专利名称：3,6-二氯哒嗪-1-氧化物的制造方法
技术领域：
本发明涉及作为生理活性物质的合成中间体有用的3， 6-二氯哒溱 -l-氧化物的新型、简便的制造方法，所述制造方法。
背景技术：
在非专利文献l中，记载有在醚中使3，6-二氯哒溱与单过邻苯二 甲酸反应来制造3，6-二氯哒唤-1-氧化物的方法。但是，在该方法中， 3， 6-二氯哒溱-l-氧化物的收率为9. 4%以下，作为制造方法不能满足 要求。在非专利文献2中，记载有在氯仿中使3，6-二氯哒嗪与过苯曱酸 反应来制造3，6-二氯哒唤-1-氧化物的方法。但是，在该方法中，反 应时间为2周，周期较长，另外，3，6-二氯哒嗪-1-氧化物的收率也为 50°/。以下，作为制造方法不能满足要求。在非专利文献3中，记载有在二氯甲烷中使3，6-二氯哒嗪与74 %过氧化氢、马来酸酐反应来制造3，6-二氯哒漆-1-氧化物的方法。 但是，在该方法中，反应时间为7天，周期较长，另外，3，6-二氯哒 溱-l-氧化物的收率也为50%。而且，74%过氧化氢难以得到，作为 制造方法不能满足要求。在非专利文献4中，记栽有在二氯甲烷中使3，6-二氯哒嗪与90 %过氧化氢、二氯马来酸酐反应来制造3，6-二氯哒溱-1-氧化物的方 法。在该方法中，以86%的收率地得到3,6-二氯哒嗪-l-氧化物。但 是，90%过氧化氢难以得到，并且使用困难，作为制造方法不能满足 要求。^一专矛J文献1: 4匕学和药学公净艮(Chemical & Pharmaceutical Bulletin) 、 1962年、10巻、10号、989-992页
非专利文献2:药学杂志、1962年、82巻、2号、244-248页 非专利文献3: 杂环化学杂志(Journal of Heterocyclic Chemistry) 、 9巻、1972年、351-354页非专利文献4:合成(Synthesis ) 、 1973年、495-496页发明的内容发明要解决的课题因此，本发明的课题是，鉴于作为生理活性物质的合成中间体的 3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物的重要性，提供它的简便且收率高的合成方 法。用于解决课题的办法本发明人为了完成上述课题，进行了潜心研究，结果发现，在适 当的酸酐的存在下，使3，6-二氯峻溱与浓度60%以下的过氧化氢或尿 素的过氧化氢加成化合物(Urea hydrogen peroxide addition compound, UHP )反应，由此可以高收率地得到3， 6-二氯哒漆-l-氧化 物，完成了本发明。即，本发明包括以下内容(1) 3，6-二氯哒溱-l-氧化物的制造方法，其特征在于，使酸酐 和浓度60%以下的过氧化氢或尿素的过氧化氢加成化合物与3，6-二氯歧唤反应；(2) 如(1)所述的制造方法，其特征在于，使酸酐和浓度60% 以下的过氧化氢与3， 6-二氯歧溱反应；(3) 如(1)所述的制造方法，其特征在于，使酸酐和尿素的过 氧化氢加成化合物与3,6-二氯哒唤反应。(4) 如(1) ~ (3)中任一项所述的制造方法，其特征在于，所 述酸酐是选自乙酸/甲酸酐、乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸 酐、丁酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐、二氯马来酸酐、邻苯二曱酸酐、3，6-二氯邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐及四溴邻苯二甲酸酐中的l种以 上的酸酐；(5) 如(4)所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是选自三氟 乙酸酐、马来酸酐、二氯马来酸酐、3，6-二氯邻苯二甲酸酐、四氯邻苯 二曱酸酐及四溴邻苯二甲酸酐中的1种以上的酸酐；(6) 如(5)所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是马来酸酐；(7) 如(5)所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是二氯马 来酸酐。(8) 如(5)所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是三氟乙酸酐；(9 )如(5 )所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是四氯邻苯 二甲酸酐。(10 )如(1) ~ ( 9 )中任一项所述的制造方法，其特征在于，在 反应体系中加入酸；(11) 如(10)所述的制造方法，其特征在于，所述酸是曱酸、 乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三曱基乙酸、环己烷羧酸、1-甲基环己烷 羧酸、1-金刚烷羧酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、3,3-二曱基丙烯 酸、惕各酸、肉桂酸、三氟乙酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺 酸或对甲恭镜酸；(12) 如(11)所述的制造方法，其特征在于，所述酸是曱酸、乙 酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三甲基乙酸、环己烷羧酸、1-甲基环己烷羧 酸、1-金刚烷羧酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、3，3-二甲基丙烯酸、 惕各酸、肉桂酸、三氟乙酸或氯乙酸；(13 )如(1 ) ~ ( l2 )中任一项所述的制造方法，其特征在于， 在反应体系中加入脱水剂；(14 )如(13 )所述的制造方法，其特征在于，所述脱水剂是无水 硫酸镁；(15 )如(1) ~ ( 14 )中任一项所述的制造方法，其特征在于， 相对于3， 6-二氯钛溱，添加过氧化氢1~5当量及比存在于反应体系内的 水的摩尔数过量的摩尔数的酸酐，或者，添加尿素的过氧化氢加成化合
物1~5当量。 发明效果根据本发明方法，可以更容易地以高收率合成作为生理活性物质 的合成中间体的3， 6-二氯^溱-l-氧化物。
具体实施方式
作为本发明方法的原料的3,6-二氯哒嚷，可以使用市售的3，6-二氯歧唤，或通过如下方法制造才艮据Helvetica Chimica Acta 85 巻2195-2213页(2002年)所述的方法，用磷酰氯将由马来酸酐和肼 得到的1， 2-二氢峻溱-3， 6-二酮进行氯化。另外，也可以根据Journal of the American Chemical Society, 73巻、1873~1874页(1951年)、 美国专利第2671086号说明书等所述的方法制造。在本发明方法中使用的酸酐，只要是与过氧化氢反应且给予过氧酸 (过酸)的酸酐，就没有特别限定。使用的酸酐可例举例如低级烷基 羧酸的酐、低级卣代烷基羧酸的酐、低级烯基羧酸的酐、低级卣代烯基 羧酸的酐、低级炔基羧酸的酐、芳香族羧酸的酐、卣化芳香族羧酸的肝、 低级烷基二羧酸的酐、低级g代烷基二羧酸的酐、低级烯基二羧酸的酐、 低级卣代烯基二羧酸的酐、芳香族二羧酸的酐、卣化芳香族二羧酸的酐、 低级烷基磺酸的酐、低级卣代烷基磺酸的酐、低级烯基磺酸的酐、低级 卤代烯基磺酸的酐、低级炔基磺酸的酐、芳香族磺酸的酐、卤化芳香族 磺酸的肝、低级烷基二磺酸的酐、低级囟代烷基二磺酸的酐、低级烯基 二磺酸的酐、低级卣代烯基二磺酸的酐、芳香族二磺酸的酐、S化芳香 族二磺酸的酐及这些酸的混合酸肝，优选例如乙酸/甲酸酐、乙酸酐、 三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐、二 氯马来酸酐、邻苯二甲酸酐、3，6-二氯邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸 酐及四溴邻苯二甲酸酐等，更优选三氟乙酸酐、马来酸酐、二氯马来酸 酐、3， 6-二氯邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐及四溴邻苯二甲酸酐等。在使用浓度60%以下的过氧化氢时，本发明中使用的酸酐的量， 相对于3，6-二氯钛唤lmol，通常为l 20mol，优选为2~10mol。在使
3， 6-二氯哒溱和过氧化氢反应时，通过比存在于反应体系内的水的摩 尔数过量地使用酸酐，可以更高收率地得到3,6-二氯歧唤-1-氧化物。 另外，如后所述，通过利用脱水剂等的脱水， 一定程度上除去反应体 系内的水后，比残存于反应体系内的水的摩尔数过量地使用酸酐，由 此可以更高收率地得到3，6-二氯哒溱-l-氧化物。而且，在由对应于 马来酸酐、二氯马来酸酐、3,6-二氯邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二曱酸酐、 四溴邻苯二甲酸酐等酸酐的酸(马来酸、二氯马来酸、3，6-二氯邻苯二 甲酸、四氯邻苯二甲酸、四溴邻苯二曱酸等)通过分子内脱水反应可以 再生酸酐时，即使使用的酸酐的摩尔数少于存在于反应体系内的水的 摩尔数，也可以更高收率地得到3，6-二氯哒嗪-l-氧化物。
在使用尿素的过氧化氢加成化合物时，本发明方法中使用的酸酐 的量，相对于3， 6-二氯迷"秦lmol，通常为0. 5 5mol，优选为l~3mol。
本发明中使用的过氧化氢是浓度6 0 %以下的过氧化氢，可以使用 市售的过氧化氢。只要过氧化氢的浓度为60%以下，就没有特别限定， 但优选为20 60%，更优选为50-60 %。使用的过氧化氢的量，相对于 3， 6-二氯峻噢lmol，通常为0. 5~5mol (0. 5~5当量)，优选为l~5mol (1~5当量)，更优选为l~3mol (1~3当量)。
本发明方法中使用的尿素的过氧化氢加成化合物，可以使用市售 的尿素的过氧化氢加成化合物，或根据特开2002-60380号公报等所述 的方法来制造。
本发明中使用的尿素的过氧化氢加成化合物的量，相对于3，6-二氯钛漆lmol，通常为0. 5 5mol ( 0. 5~5当量)，优选为l~5mol (1~5 当量)，更优选为l 3mol (1~3当量)。
本发明方法可以在溶剂的存在下或不存在下进行。使用的溶剂只 要对反应没有影响，就没有特别限定，例如有己烷、庚垸、苯、甲 苯、二甲苯之类的烃类；二氯曱烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、 氯苯之类的卤化烃类；乙腈之类的腈类、及甲酸、乙酸、三氟乙酸之 类的羧酸类、以及它们的混合溶剂。使用羧酸作为溶剂时，溶剂也可 以兼任后述的酸。
本发明根据需要使用酸而进行。对酸的量而言，在使用浓度60 %以下的过氧化氢时，相对于3，6-二氯哒溱lmol，通常为 0. 01 100mol，优选为0. l~2mol。在使用尿素的过氧化氬加成化合物时， 酸的量相对于3，6-二氯哒溱lmol，通常为0. Olmol以上，优选为 0. l 20mol。通过加入酸，可以更高收率地得到3， 6-二氯钛溱-l-氧化 物。
使用的酸例如可以列举甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三 甲基乙酸、环己烷羧酸、1-甲基环己烷羧酸、1-金刚烷羧酸、丙烯酸、 甲基丙烯酸、丁烯酸、3，3-二甲基丙烯酸、惕各酸、肉桂酸、三氟乙酸、 氯乙酸、笨甲酸之类的羧酸；甲磺酸、三氟甲磺酸或对甲M酸之类的 磺酸，优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三曱基乙酸、环己烷 羧酸、1-甲基环己烷羧酸、1-金刚烷羧酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯 酸、3，3-二甲基丙烯酸、惕各酸、肉桂酸、三氟乙酸或氯乙酸。
本发明方法根据需要使用脱水剂而进行。使用的脱水剂只要对反 应没有影响，就没有特别限定，例如可以列举分子筛(3 )、分子 筛(4 )、无水硫酸镁、无水硫酸钠等，优选为无水硫酸镁。
在本发明中，从收率出发，特别优选相对于3，6-二氯哒嗪，添加 过氧化氢1~5当量、比存在于反应体系内的水的摩尔数过量的摩尔数 的酸酐。另外，在本发明中，从收率出发，特别优选相对于3，6-二氯 峻溱，添加尿素的过氧化氢加成化合物1 5当量。
在本发明中，反应温度通常为-78~i5ox:、优选在-10t: sox:的
范围内进行。
在本发明中，在使用浓度60。/。以下的过氧化氢时，反应时间一般 为30分钟 5天，优选为1小时 3天。在本发明中，在使用尿素的过氧 化氢加成化合物时，反应时间一般为30分钟~4天，优选为1小时~3 天。
反应结束后，所希望的3，6-二氯哒嗪-1-氧化物可以根据常规方 法从反应混合物中取出。例如，将反应混合物加入水中，用与水不相 混溶的溶剂进行萃取，将萃取液干燥后，蒸馏除去溶剂，由此得到3， 6-
二氯哒嗪-l-氧化物。如果需要，3，6-二氯哒唤-1-氧化物可以通过重 结晶或色镨柱等常规方法进行纯化。
实施例
下面，通过实施例、参考例及试验例更具体地说明本发明，但本 发明并不限定于此。 实施例1
在3， 6-二氯钛噢1. OOg ( 6. 71mmo1 )和1， 2-二氯乙烷(9. 7mL ) 的混合物中，在室温下加入60%过氧化氬0. 61ml ( 13. 5mmo1 )及三氟 乙酸0.26ml (3. 4mmo1)。 一边将该混合物进行冰水冷却，搅拌，一 边加入二氯马来酸酐1.02g (6. llmmol)。 一边将反应混合物进行冰 水冷却，搅拌， 一边在30分钟后、60分钟后、90分钟后、12G分钟 后分别加入二氯马来酸酐1. OOg ( 5. 99mmo1 ) 、 1. OOg ( 5. 99mmo1 )、 1. 03g (6.17mmo1) 、 1. 02g ( 6. ll腿ol)。(反应体系中的水的量为 0. 30g ( 16. 7mmo1 )。)然后，在室温下搅拌19小时后，将反应液进 行冰水冷却，加入10%亚硫酸钠水溶液(10mL)，在O"C下搅拌1小 时后，用二氯甲烷萃取。用4。/。氢氧化钠水溶液洗涤有;f几层，用二氯 甲烷再萃取洗涤液。将其与先前的有机层合并，依次用饱和氯化铵水 溶液、食盐水洗涤，用无水硫酸镁使其干燥，在减压下浓缩，得到3， 6-二氯哒漆-l-氧化物816mg (纯度96. 4 % ，收率71 % )。
实施例2
在1， 2-二氯乙烷(1 OmL )中、水水冷却下加入60 %过氧化氢0. 61ml (13.5mmo1)及无水硫酸镁441mg ( 3. 66mmo1)。(反应体系中的水 的量为0. 30g (16. 7mmo1)，利用脱水剂(无水硫酸镁)几乎完全脱 水。) 一边将该混合物进行水水冷却， 一边搅拌30分钟，加入二氯马 来酸酐2. 25g ( 13. 5mmo1 )及3， 6-二氯歧溱1. Olg ( 6. 79mmo1 )。在 室温下搅拌19小时后，将反应混合物进行冰水冷却，加入10%亚硫 酸钠水溶液(10mL)，在0X:下搅拌1小时后，用二氯甲烷萃取。用4 %氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用二氯甲烷再萃取洗涤液。将其与先
前的有机层合并，依次用饱和氯化铵水溶液、食盐水洗涤，用无水石克
酸镁使其干燥，在减压下浓缩，得到3，6-二氯哒溱-1-氧化物0. 890g (纯度89%，收率70.8% )。 实施例3
将3， 6-二氯哒噪10. 0g( 67. lmmol )、马来酸酐59. 3g( 605mmo1 )、 丁烯酸0. 58g ( 6. 7mmo1 )及1， 2-二氯乙烷(100ml )进行混合，搅拌 40分钟。在该混合物中一边搅拌， 一边加入50%过氧化氯11.52ml (201mmo1)，在室温下搅拌40小时30分钟后，加入l，2-二氯乙烷 (100ml )进行冰水冷却。(反应体系中的水的量为6. 85g( 381mmo1 )。) 在该混合物中一边将氢氧化钠水溶液[由氢氧化钠48. 3g (1. 21mol ) 及水200ml配制]进行冰水冷却， 一边经1小时30分钟加入。加入亚 硫酸钠2. 6g ( 20. 6mmo1 )， 一边进行冰水冷却， 一边搅拌1小时。加 入50ml水，过滤混合物。将滤液进行分液，得到有机层A和水层A。 用1，2-二氯乙烷(3x50ml)萃取水层A，得到有机层B和水层B。将 有机层A和有机层B合并，用水(100ml )洗涤，得到有机层C和水层 C。用1， 2-二氯乙烷(2 x 50ml )萃取水层C,得到有机层D和水层D。 将有机层C和有机层D合并，用无水硫酸钠进行千燥，在减压下浓缩， 得到3， 6-二氯哒溱-l-氧化物9. 39g (纯度97. 9% ，收率83. 0% )。 实施例4
在3， 6-二氯哒唤1. 00g( 6. 71mmo1 )、马来酸酐4. 63g( 47. 2mmo1 )、 1， 2-二氯乙烷(8. 5mL)的混合物中，在室温下加入三甲基乙酸1. 60ml (13, 9mmo1)及60 %过氧化氢0. 92ml ( 20. 2mmo1)，在室温下搅拌5 天。(反应体系中的水的量为0. 46g (25.6mmo1)。)将反应混合物 进行冰水冷却，加入10%亚硫酸钠水溶液(19mL)，在QX:下搅拌1 小时后进行过滤，用二氯甲烷洗涤得到的固体。将该洗涤液与先前的 滤液合并，用二氯甲烷萃取。用5%氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用 二氯甲烷再萃取洗涤液。将其与先前的有机层合并，依次用饱和氯化 铵水溶液、食盐水洗涤，用无水硫酸镁使其干燥，在减压下浓缩，得 到3， 6-二氯哒溱-l-氧化物0. 886g (纯度98. 2 % ，收率78. 5 % )。
实施例5在无水硫酸镁13. 6&( 111 4mmol )和1， 2-二氯乙烷的混合物中、 一边在冰浴中冷却， 一边加入50%过氧化氩11. 52ml ( 201mmol )，搅 拌30分钟。除去水浴，加入3， 6-二氯哒溱10. 0g ( 67. lmmol )、马来 酸酐32. 94g ( 335. 9mmo1 )及丙烯酸4. 60ml ( 67. lmmol )，在室温下 搅拌27小时。(反应体系中的水的量为6. 85g ( 381mmo1 ),利用脱 水剂(无水疏酸镁)几乎完全脱水。)在该混合物中一边将氢氧化钠 水溶液[由氢氧化钠26. 8g( 671mmo1 )及水150ml配制]进行水水冷却， 一边经1小时加入。然后，在反应混合物中加入1，2-二氯乙烷(100ml ) 及亚石充酸钠17. 13g ( 135. 9mmo1), —边进行水水冷却， 一边搅拌30 分钟。将该混合物过滤，用1，2-二氯乙烷洗涤固体。将滤液和洗液合 并，加入水50ml，并进行分液。用1，2-二氯乙烷(2x50ml)萃取水 层，将有机层合并，用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下浓缩，得到 3，6-二氯哒溱-1-氧化物10.00g (纯度98.5%，收率89. 0% )。实施例6在3， 6-二氯哒溱10. 0g( 67. l咖ol )、马来酸酐59. 3g( 605咖o1 )、 丁烯酸O. 58g (6. 7mmo1)及1，2-二氯乙烷(100ml )的混合物中，一 边搅拌， 一边经IO分钟加入50%过氧化氢11. 52ml (201mmo1)。将 该混合物在室温下搅拌24小时后，加入1， 2-二氯乙烷(100ml )进行 水水冷却。(反应体系中的水的量为6.85g (381mmo1)在该混合物中 一边将氢氧化钠水溶液[由氢氧化钠48. 3g ( 1. 21mol)及水200ml配 制]进行水水冷却， 一边经1小时30分钟加入。加入亚石克酸钠2.6g (20. 6mmo1)， 一边进行水水冷却， 一边搅拌30分钟。加入水50ml， 过滤混合物。将滤液进行分液，得到有机层A和水层A。用1，2-二氯 乙烷(3 x 50ml)萃取水层A，得到有机层B和水层B。将有机层A和 有机层B合并，用水(100ml)洗涤，得到有机层C和水层C。用1，2_ 二氯乙烷(2x50ml)萃取水层C，得到有机层D和水层D。将有机层 C和有机层D合并，用无水硫酸镁千燥，在减压下浓缩，得到3，6-二 氯哒溱-l-氧化物9. 73g (纯度93. 2% ，收率81. 9% )。实施例7在3， 6-二氯哒瘵1. Og( 6. 71mmol )、马来酸酐3. 31g( 33. 8mmo1 )、 丁烯酸O. 0625g (0. 73mmol)及l，2-二氯乙烷(10ml)的混合物中， 一边搅拌， 一边加入50%过氧化氢1. 15ml ( 20. lmmol)。将该混合物 在室温下搅拌24小时后，加入1，2-二氯乙烷(10ffll),进行冰水冷 却。(反应体系中的水的量为0. 685g (38.1mmo1)在该混合物中一边 将氢氧化钠水溶液[由氢氧化钠2. 72g (68mmo1 )及水12ml配制]进行 冰水冷却， 一边经20分钟加入。加入亚石克酸钠0. 253g ( 2. Olmmol )， 一边进行冰水冷却， 一边搅拌10分钟。过滤混合物，将滤液进行分液， 得到有机层A和水层A。用1， 2-二氯乙烷(3 x 5ml )萃取水层A，得 到有机层B和水层B。将有机层A和有机层B合并，用水(10ml )洗 涤，得到有机层C和水层C。用1, 2-二氯乙烷(2 x 5ml )萃取水层C， 得到有机层D和水层D。将有机层C和有机层D合并，用无水硫酸镁 进行千燥，在减压下浓缩，得到3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物0. 9573g (纯 度74.7%，收率64.6% )。实施例8在3, 6-二氯哒唤165. 7mg ( 1. llmmol )、马来酸肝499. 8mg (5. lOmmol) 、 丁烯酸19. 8mg ( 0, 223mmo1)及庚烷(2ml )的混合物 中， 一边搅拌， 一边加入50%过氧化氢0. 129ml (2.22mmo1)。将该 混合物在30"C下搅拌22小时后，放置冷却，加入二氯甲烷(10ml) 及10w/v。/。氢氧化钠水溶液(5ml)且进行搅拌。将其进行分液，浓缩 有机层，得到3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物140. 5mg (纯度97. 8 % ，收率 75. 0% )。实施例9在3, 6-二氯峻噪165. 3mg ( 1. llmmol )、马来酸酐302. 3mg (3. 08mmo1 ) 、 丁烯酸20. 5mg ( 0. 238mmo1 )及庚烷(2ml )的混合物 中， 一边搅拌， 一边加入50%过氧化氢0. 129ml (2.22mmo1)。将该 混合物在65C下搅拌22小时后，放置冷却，加入二氯甲烷(10ml) 及1Qw/v。/。氢氧化钠水溶液(3ml)且进行搅拌。将其进行分液，浓缩 有机层，得到3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物118. Omg (纯度98. 2 % ，收率 63. 3% )。实施例10在3,6-二氯喊溱165. 7mg ( 1. llmmol )、马来酸酐300，8mg (3. 07mmo1 ) 、 丁烯酸19. lmg ( 0. 222mmo1)及庚烷(2ml)的混合物 中， 一边搅拌， 一边加入50%过氧化氢0. 097ml ( 1. 66mmo1)。将该 混合物在651C下搅拌22小时30分钟后，进行放冷，加入二氯甲烷 (10ml )及10w/v%氯氧化钠水溶液(3ml )且进行搅拌。将其进行分 液，浓缩有机层，得到3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物118. Omg (纯度92.4 %，收率59. 5% )。 实施例11在3，6-二氯峻噪165. lmg (1. llmmol)、马来酸肝499. 3mg (5. 09mmo1 ) 、 丁烯酸19. lmg ( 0. 222mmo1 )及环己烷(2ml)的混合 物中， 一边搅拌， 一边加入50。/。过氧化氢0. 129ml (2.22mmo1)。将 该混合物在35C下搅拌22小时后，进行放冷，加入二氯甲烷(10ml) 及10w/v。/。氢氧化钠水溶液(5ml )且进行搅拌。将其进行分液，浓缩 有机层，得到3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物138. lmg (纯度97. 8 % ，收率73. 7% )。实施例12在3，6-二氯哒漆165. 3mg ( 1. llmmol )、马来酸酐499. 5mg (5. 09mmo1) 、 丁烯酸19. 3mg ( 0. 224mmo1 )及甲基环己烷(2ml )的 混合物中， 一边搅拌， 一边加入50。/。过氧化氢0.129ml (2. 22mmo1)。 将该混合物在35C下搅拌22小时后，进行放冷，加入二氯曱烷(10ml) 及10w/v%氬氧化钠水溶液(5ml)且进行搅拌。将其进行分液，浓缩 有机层，得到3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物138. 6mg (纯度98. 2% ，收率74. 3% )。实施例13在3， 6-二氯哒溱166. 4mg ( 1. 12mmo1 )、马来酸酐500. lmg ( 5. 10 mmol)、 丁烯酸21. 0迈g ( 0. 244薩o1)及氯苯(2ml )的混合物中，一
边搅拌， 一边加入50。/。过氧化氢0.244 ml ( 4. 19mmo1 )。将该混合物 在室温下搅拌22小时后，加入二氯甲烷(10ml)及10w/v。/。氩氧化钠 水溶液(5ml)且进行搅拌。将其进行分液，浓缩有机层，得到3，6-二氯哒唤-1-氧化物143. 4mg (纯度82. 2 % ，收率63. 8 % )。 实施例14在3， 6-二氯咬奉165. 4mg ( 1. llmmol)、马来酸酐500. lmg ( 5. 10 mmol ) 、 丁烯酸21. Omg ( 0, 244mmo1 )及2-氯甲苯(2ml )的混合物中， 一边搅拌， 一边加入50。/。过氧化氢0.244 ml (4. 19mmo1)。将该混合 物在室温下搅拌22小时后，加入二氯甲烷(10ml)及10w/v。/。氢氧化 钠水溶液(5ml)且进行搅拌。将其进行分液，浓缩有机层，得到3,6-二氯哒溱-1-氧化物138. 5mg (纯度87. 7% ，收率66. 3% )。实施例15在3， 6-二氯哒溱165. 3mg( 1. llmmol )、马来酸酐1000. 2mg( 10. 2 mmol) 、 丁烯酸19.2mg ( 0. 223mmo1)及l，2-二氯乙烷(2ml )的混合 物中， 一边搅拌， 一边加入30°/。过氧化氢0. 345 ml ( 3. 32mmo1 )。将 该混合物在30E下搅拌22小时后，进行放冷，加入二氟甲烷(10ml) 及1Qw/v。/。氢氧化钠水溶液(10mL)且进行搅拌。将其进行分液，浓 缩有机层，得到3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物l44. 8mg (纯度83. 4 % ,收 率65. 9% )。实施例16在3，6-二氯哒脊165, 5mg ( 1. llmmol )、马来酸酐1001. Omg (10. 2mmo1) 、 丁烯酸19. 2mg ( 0. 223mmo1)及庚烷(2ml)的混合物 中， 一边搅拌， 一边加入30%过氧化氢0. 345 ml (3.32mmo1)。将该 混合物在34r下搅拌22小时后，进行放冷，加入二氯甲烷(10ml) 及10w/v。/。氢氧化钠水溶液(10mL)且进行搅拌。将其进行分液，浓 缩有机层，得到3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物132, 4mg (纯度98.7%，收 率71. 3% )。 实施例17使尿素的过氧化氢加成化合物1. 32g (14. Ommol)混悬于二氯曱
烷10mL中，水水冷却下加入三氟乙酸酐1. 69mL ( 12. Ommol )。在室 温下搅拌30分钟后，再次进行水水冷却，加入3,6-二氯哒秦1.43g(9.60mmol),在室温下搅拌12小时。在反应溶液中加入10 %亚硫 酸钠水溶液，使过量的尿素的过氧化氢加成化合物分解，用乙酸乙酯 萃取。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、食盐水洗涤有机层，用无水 硫酸镁使其干燥，在减压下浓缩，得到3， 6-二氯哒漆-1-氧化物1. 47g(收率93% )。力-NMR ( 500MHz，CDCl3) 5 ( ppm) : 7. 79 ( 1H， d， J=8. 2Hz ) ， 7.13 (lH，d， J- 8. 2Hz) 实施例18使3，6-二氯哒嗪l.Olg (6. 78mmo1)和二氯马来酸酐2. 26g (13. 5mmo1)混悬于1,2-二氯乙烷10mL中，加入三氟乙酸0. 26mL (3. 4mmo1 )，继续加入尿素的过氧化氢加成化合物1. 27g( 13. 5mmo1 )， 在室温下搅拌18小时。在反应溶液中加入10%亚硫酸钠水溶液 U0mL),在Ot;下搅拌1小时后，用二氯甲烷萃取。用4%氢氧化钠 水溶液洗涤有机层，用二氯甲烷再萃取洗涤液。将其与先前的有机层 合并，依次用饱和氯化铵水溶液、食盐水洗涤，用无水硫酸镁使其干 燥，在减压下浓缩，得到3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物980.紐g(纯度99.6 % )。因此，净重的3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物的收获量为9 6mg (收率 87% )。实施例19使3，6-二氯哒,l.Olg (6. 78mmo1)和二氯马来酸酐2. 25g (13. 5mmo1 )混悬于1， 2-二氯乙烷8mL中，加入乙酸0. 24mL( 42mmo1 )， 继续加入尿素的过氧化氢加成化合物1.26g (13.4mmo1)，在室温下 搅拌26小时。将反应溶液浓缩，在残渣中加入二氯甲烷和10%亚硫 酸钠水溶液(10mL)，在OX:下搅拌1小时后，用二氯曱烷萃取。用4 %氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用二氯甲烷再萃取洗涤液。将其与先 前的有机层合并，依次用饱和氯化铵水溶液、食盐水洗涤，用无水硫 酸镁使其干燥，在减压下浓缩，得到3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物935. 2mg
(纯度99.0%)。因此，净重的3，6-二氯哒溱-1-氧化物的收获量为 926mg (收率83% )。 实施例20<吏3，6-二氯峻溱10, 0g (67. lmmol)和二氯马来酸酐22. 3g (134mmo1)混悬于1，2-二氯乙烷100mL中，在水浴中搅拌，将尿素 的过氧化物加成化合物12. 6g (134fflino1 )分4次经1. 5小时加入。搅 拌17小时后，在反应溶液中加入10%亚硫酸钠水溶液(100mL)，在 0*€下搅拌2.5小时后，用二氯曱烷萃取。用4%氢氧化钠水溶液洗涤 有机层，用二氯甲烷再萃取洗涤液。将其与先前的有机层合并，依次 用饱和氯化铵水溶液、食盐水洗涤，用无水硫酸镁使其干燥，在减压 下浓缩，得到3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物9. 80g (纯度96. 2 % )。因此， 净重的3， 6-二氯哒溱-l-氧化物的收获量为9. 43g (收率85 % )。实施例21寸吏四氯邻苯二曱酸酐578mg (2. 02mmo1)、尿素的过氧化物加成 化合物191mg ( 2. 03mmo1 ) 、 3， 6-二氯哒噢151mg ( 1. Olmmol )混悬 于乙酸2mL中，在室温下搅拌2天。当取样部分反应溶液测定'H-NMR 时，没有观测到3， 6-二氯哒嗪和3， 6-二氯哒嗪-1-氧化物以外的峰值。 另外，它们的生成比以摩尔比计为1: 4 。这意味着反应的转换率为 80%。实施例22使3， 6-二氯歧溱1. Olg( 6. 78mmo1 )和马来酸酐1. 33g( 13. 6mmo1 ) 溶解于二氯甲烷5mL-乙酸5mL的混合溶剂中，在室温下加入尿素的过 氧化物加成化合物1.27g (13.5咖o1)。搅拌3天、且将反应溶液浓 缩后，加入二氯甲烷和10%亚硫酸钠水溶液(lOmL)，在0n下搅拌 0.5小时，用二氯曱烷萃取。用4%氢氧化钠水溶液洗涤有机层，用二 氯曱烷再萃取洗涤液。将其与先前的有机层合并，依次用饱和氯化铵 水溶液、食盐水洗涤，用无水硫酸镁使其干燥，在减压下浓缩，得到 3，6-二氯哒溱-1-氧化物774. 6mg(纯度88. 6°/。)。因此，净重的3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物的收获量为686mg (收率61% )。
参考例 参考例16-氯-3- (2，6-二曱基苯氧基)-4-哒溱醇(1) 6-氯-3- ( 2， 6-二甲基苯氧基)哒溱-l-氧化物将2，6-二曱基苯酚268mg (2. 20毫摩尔)、1. 4-二噁烷(3mL ) 及二甲亚砜(3mL)进行混合，在该混合物中水水冷却下加入叔丁醇钾 270 mg ( 2. 41毫摩尔)，搅拌10分钟。再加入由上述实施例3或19 的方法制造的3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物370 mg ( 2. 24毫摩尔)，在室 温下搅拌10小时后，放置2天。将反应混合物注入冰水中，用乙酸乙 酯萃取。将有机层合并，依次用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠 进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色镨法(己烷乙酸乙酯、梯度) 纯化残留物，得到6-氯-3-(2，6-二甲基苯氧基)哒嗪-l-氧化物350mg (1. 39毫摩尔、收率63. 1% )。(2) 4， 6-二氯-3- ( 2， 6-二曱基苯氧基)哒嗪将由(1)得到的6-氯-3- ( 2， 6-二甲基苯氧基)哒唤-l-氧化物 330mg ( 1. 31毫摩尔)与二氯甲烷(0. 6mL)及磷酰氯0. 60mL ( 6. 5毫 摩尔)进行混合，将该混合物搅拌1小时，再放置5天。将反应混合 物注入水水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，依次用水及饱和食 盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷乙酸乙酯、梯度)纯化残留物，得到4， 6-二氯-3- ( 2， 6-二 甲基苯氧基)哒唤322mg (1.20毫摩尔、收率91.6% )。 (3 ) 6-氯-3- ( 2， 6-二曱基苯氧基)-4-钛溱醇 将由(2)得到的4,6-二氯-3- (2，6-二甲基苯氧基)歧漆300mg(1.12毫摩尔)溶解于二甲亚砜(8mL)中，在该溶液中加入10w/v %氢氧化钠水溶液0. 80mL ( 2. 0毫摩尔)，在室温下搅拌1晚上。再 追加10% (W/V)氩氧化钠水溶液0.80niL (2.0毫摩尔)，在原料消 失后，将反应混合物注入水水中。用盐酸使之呈酸性后，用乙酸乙酯 萃取。将有机层合并，依次用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进 行干燥。蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(己烷乙酸乙酯、梯度)
及制备薄层色谱法(默克公司制、1.05744、以二氯甲烷甲醇=9: 1 展开)纯化残留物，得到6-氯-3-(2，6-二甲基苯氧基)-4-哒漆醇128 mg ( 0. 510毫摩尔、收率45. 5% )。力-NMR ( 200MHz，DMSO-d6) 5 ( ppm) : 7. 18-7. 05 (3H，m)，6. 83 (1H， s ) ， 2. 05 ( 6H， s )。熔点(X: ) : 214-215。在参考例1中合成的化合物具有除草作用，可以作为除草剂使用。 例如，在水田中，通过在杂草发芽前或发芽后进行灌水土壤处理，对水 田的优势杂草(dominant weeds)显示除草活性，并且，不显示对稻有 药害问题，水田的优势杂草包括母草属(Lindernia spp.)、节节菜 (Rotala indica)之类的一年生阔叶杂草；萤蔺(Scirpus joncoides)、 水莎草(Cyperus serotinus )之类的多年生莎草科杂草；或稻稗 (Echinochloa oryzicola)之类的禾木科(Graminaceous)杂草。参考例2 (水和剂)将由参考例1得到的化合物(10质量份)、Carplex MOD (盐野 义制药株式会社制、10质量份)、Gohsenol GL05 (日本合成化学林式 会社制、2质量份)、Newcol291PG (丁二酸二辛酯磺酸钠、日本乳化 剂林式会社制、0.5质量份)、NeogenPowder (第一工业制药林式会社 制、5质量份)、Radiolite #200 (昭和化学工业林式会社制、IO质量 份)及H微分(启和炉材株式会社制、62.5质量份)充分混合，用 EcksampleKII-I型(Fuji Paudal公司制造)进行粉碎，得到水和剂。试验例下面，列举生物试验例，具体地显示其效果。 试验例1水田杂草发芽前处理在l/10， 000a罐中填充水田土壤，将解除了休眠的稻稗、萤蔺及一 年生阔叶杂草(母草、节节菜)的种子混合于表层lcm。另外，种植可 催芽的水莎草的块茎，再移植2. 2叶期的水稻苗，使之为积水状态，在
室温内使之生长发育。移植3天后，用水稀释根据参考例2配制的水和 剂的指定剂量，将其M液进行灌水土壤处理，在处理25天后，按照 下示的判定标准测定除草效果及对移植水稻的药害。 判定标准0:生育抑制率0~10% 1:生育抑制率11 30% 2:生育抑制率31~50% 3:生育抑制率51 70% 4:生育抑制率71 90% 5:生育抑制率91~100%其结果，在参考例1中合成的化合物，以10g/a的药量对阔叶杂草、 萤蔺、水莎草显示为5的活性，对稗显示为2的活性。另一方面，在水 稻中显示为0的活性(无药害)。工业实用性根据本发明，可以简便且高收率地提供3， 6-二氯哒嗪-l-氧化物， 因此，可以将其用作合成中间体而有利地合成各种生理活性物质。
权利要求
1. 3，6-二氯哒嚷-1-氧化物的制造方法，其特征在于，使酸酐和浓 度60%以下的过氧化氢或尿素的过氧化氢加成化合物与3，6-二氯哒 唤反应。
2. 如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，使酸酐和浓度60 %以下的过氧化氢与3， 6-二氯歧溱反应。
3. 如权利要求1所述的制造方法，其特征在于，使酸酐和尿素的 过氧化氢加成化合物与3，6-二氯钛嚷反应。
4. 如权利要求1 3中任一项所述的制造方法，其特征在于，所述 酸酐是选自乙酸/曱酸酐、乙酸酐、三氯乙酸酐、三氟乙酸酐、丙酸酐、 丁酸酐、琥珀酸酐、马来酸酐、二氯马来酸酐、邻苯二甲酸酐、3，6-二 氯邻苯二甲酸酐、四氯邻苯二甲酸酐及四溴邻苯二曱酸酐中的l种以上 的酸酐。
5. 如权利要求4所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是选自 三氟乙酸酐、马来酸酐、二氯马来酸酐、3，6-二氯邻苯二甲酸酐、四氯 邻苯二甲酸酐及四溴邻苯二甲酸酐中的1种以上的酸酐。
6. 如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是马来 酸酐。
7. 如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是二氯 马来酸酐。
8. 如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是三氟 乙酸酐。
9. 如权利要求5所述的制造方法，其特征在于，所述酸酐是四氯 邻苯二甲酸酐。
10. 如权利要求1~9中任一项所述的制造方法，其特征在于，在反 应体系中加入酸。
11. 如权利要求10所述的制造方法，其特征在于，所述酸是甲酸、 乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三甲基乙酸、环己烷羧酸、1-甲基环己烷 羧酸、1-金刚烷羧酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、3，3-二甲基丙烯 酸、惕各酸、肉桂酸、三氟乙酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸、三氟甲磺 酸或对甲苯磺酸。
12. 如权利要求ll所述的制造方法，其特征在于，所述酸是甲酸、 乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三甲基乙酸、环己烷羧酸、1-甲基环己烷 羧酸、1-金刚烷羧酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸、3，3-二甲基丙烯 酸、惕各酸、肉桂酸、三氟乙酸或氯乙酸。
13. 如权利要求1 12中任一项所述的制造方法，其特征在于，在 反应体系中加入脱水剂。
14. 如权利要求13所述的制造方法，其特征在于，脱水剂是无水 疏酸镁。
15. 如权利要求1~14中任一项所述的制造方法，其特征在于，相 对于3， 6-二氯哒唤，添加过氧化氢1~5当量及比存在于反应体系内的水 的摩尔数过量的摩尔数的酸酐，或者添加尿素的过氧化氢加成化合物1 5当量。
全文摘要
本发明提供一种3，6-二氯哒嗪-1-氧化物的制造方法，其特征在于，使酸酐和浓度60％以下的过氧化氢或尿素的过氧化氢加成化合物与3，6-二氯哒嗪反应。
文档编号C07D237/00GK101146778SQ20068000936
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月20日 优先权日2005年3月22日
发明者中川春美, 塚本芳久, 工藤法明, 金子俊雄, 驹井浩之 申请人:三共农业株式会社