专利名称：制备1-取代的1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺化合物的方法及其中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种经由它们的相应曱酰胺生产1-取代的1H-咪唑 并[4， 5-c]喹啉-4-胺化合物、特别是1-异丁基-lH-咪唑并[4，5-c]喹 啉-4-胺的方法。本发明还涉及新型曱酰胺中间体。发明背景咪查莫特(imiquimod) ， 1-异丁基-lH-咪唑并[4， 5]喹啉-4-胺， 是一种免疫反应修饰物(modifier)，可用于治疗病毒感染，例如生 殖器疣。咪喹莫特首次公开于EP 145340，具有如下的结构式已经公开了用于制备咪喹莫特和其它1-取代的-lH-咪唑并 [4， 5-c]会啉-4-胺类的 一些不同的方法。某些方法，例如US 4,988， 815、 US 5， 5 78， 727、 US 5， 602， 256、 US 4， 698， 348、 US 4， 689, 338 和US 4，929， 624中/>开的那些，采用相应的4-氯前体，而且它们向 4-氨基终产物的转化必然包含非常高能的条件，包括在密闭的反应器 内、在氢氧化铵或氨的存在下、在压力下长时间加热。这样要求的压 力是特别高的，于是不得不采用特殊的生产设备。此外，所述那些方法只能以中等的收率提供4-氨基终产物。本发明提供了一种生产式(I)的化合物或其药物酸加成盐的方法(i)其中R,选自由如下基团组成的组含1至10个碳原子的直链或支链 烷基和取代的含1至10个碳原子的直链或支链烷基，其中所述取代基 选自含3至6个碳原子的环烷基和被含1至4个碳原子的直链或支链 烷基取代的含3至6个碳原子的环烷基；含2至10个碳原子的直链或 支链烯基和取代的含2至10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述取 代基选自含3至6个碳原子的环烷基和被含1至4个碳原子的直链或 支链烷基取代的含3至6个碳原子的环烷基；1至6个碳原子的羟烷 基；烷氧基烷基，其中烷氧基结构部分含有1至4个碳原子且烷基结 构部分含有1至6个碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基结构部分是2 至4个碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，且烷基结构部分含有1至6 个碳原子；节基；(苯基)乙基；和苯基；所述千基、(苯基)乙基或苯 基取代基任选地在苯环上被一个或两个独立地选自1至4个碳原子的 烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卣素的结构部分取代，条件是，当 所述苯环-坡所述那些结构部分中的两个取代时，那么这两个结构部分 总共含有不超过6个碳原子；R2选自由下列基团组成的组氢；含1至8个碳原子的直链或 支链烷基；千基；(苯基)乙基；和苯基；所述千基、(苯基)乙基或苯
基取代基任选地在苯环上被一个或两个独立地选自下组的结构部分取代低级烷基、低级烷氧基、卣素和其中Ra和Rb独立地选自由氢、1至4个碳原子的烷基、苯基和取 代的苯基组成的组，所述取代的苯基中取代基选自由1至4个碳原子 的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卤素组成的组；且Z选自含1至4 个碳原子的烷氧基、其中烷基含有1至4个碳原子的烷基酰氨基、氨 基、其中取代基是1至4个碳原子的烷基或羟烷基的取代氨基、叠氮 基、氯、羟基、l-吗啉基、1-吡咯烷基以及1至4个碳原子的疏代烷基；R选自由低级烷氧基、卣素和低级烷基组成的组； 且n是零或l。 .本发明表现出优于现有技术的重要优点，因为不需要为了在温和 的反应温度条件下进行转变而采用高压条件，这样就使该方法得以在 常规设备中实施。与现有技术相反，反应时间短，而且可以几乎定量 地分离化合物(I)。本发明包括(i)让4-卣-lH-咪唑并[4， 5]会啉(II): 其中R、 Id、 R2和n如上文定义，且X是选自氯和溴的卤素， 与曱酰胺反应，于是得到式(III)的化合物其中R、 Id、 R2和n如上文定义，和(ii)通过热处理或者通过酸水解或碱水解将(III)转化为最终 化合物(I)。其中X是氯的通式(II)中间体可以通过已知方法获得，例如US 4， 988， 815、 US 5， 578， 727、 US 5， 602,256、 US 4， 698， 348、 US 4， 689， 338 和US 4， 929, 624中公开的那些方法。当X是溴时，通式(II)的中间体 可以例如通过与三溴氧化磷的反应从相应的N-氧化物制备。根据本发明，通式(I)的l-取代的1H-咪唑并[4，5-c]全啉-4-胺 可以如图解1中所示制备 <formula>formula see original document page 10</formula>图解l在另一个实施方案中，所述l-取代的lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-曱酰胺(^I) 中间体是这样制备的 在碱的存在下，在宽温度范围内、 优选从大约25到大约150°C、更优选从大约70到大约110°C，让4-卣 -lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉(II)与曱酰胺在溶剂化条件下或者与甲酰胺 在另 一种溶剂介质中反应。在另一个实施方案中，所述溶剂介质可以选自质子惰性极性溶 剂，例如二曱基亚砜、二曱基乙酰胺、N-曱基哌啶酮、N-曱基吡咯烷 酮、二甲基曱酰胺和l, 3-二曱基-2-咪唑啉酮或其混合物，优选二曱 基亚砜。在另一个实施方案中，当使用质子惰性极性溶剂时，添加相转移催化剂是任选的。所述相转移催化剂选自溴化四丁基铵、氯化四丁基 铵和酸式硫酸四丁基铵。氯化四丁基铵和酸式硫酸四丁基铵是优选的。在另一个实施方案中，所述碱选自碱或碱土金属氢氧化物、碱或 碱土金属碳酸盐、碱或碱土金属碳酸氢盐、碱或碱土金属醇盐或者碱 或碱土金属氢化物。醇盐、更具体地叔丁醇钾是优选的。可以从反应介质中分离这些中间体甲酰胺(III)，也可能迫使它们完全转化成相应的最终化合物(i)。当分离化合物(in)时，那么可 以通过已知的有机化学方法水解它们。本发明人已经优选的是，为了 简化所述方法，不去分离所述中间体。在另一个实施方案中，没有分离中间体曱酰胺(ni)。在另一个实施方案中，本发明包括式(ni)的化合物。在一个更优选的实施方案中，本发明包括式(in)的化合物，它是1-异丁基-lH-咪唑并[4， 5-c]奮啉-4-甲酰胺。有利的是，本发明的方法不需要特殊的生产设备，因为不需要高 压而且操作温度是温和的。此外，当不分离中间体曱酰胺时，在唯一 的步骤中以几乎定量的收率获得了最终的相应产物。实施例1: 1-异丁基-1H-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-曱酰胺在惰性气氛下，将叔丁醇钾(4.32 g， 0.038 mole)、 4. 5 mL的 甲基乙酰胺和1. 53 mL (0. 038 mole)的曱酰胺加到50-mL圆底烧瓶
中，随后搅拌30分钟。添加4-氯-lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉(1 g, 3.8 mmoles)后，在120°C下加热混合物，随后搅拌1小时，然后冷却至 室温。过滤反应混合物，然后用足量的水洗涤，干燥后得到0.4 g的 l-异丁基-1H-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-胺。收率39 % 。在真空下浓缩母液，用二氯甲烷沉淀，得到0. 5 g的1-异丁基 -lH-咪唑并[4， 5-c]会啉-4-甲酰胺。收率54%。Mp 225-226。 C。IR: 3469， 3177， 3127， 2954， 1687， 1582 cm一1。 '匪R (CDCh): 9.98 (d， J=10.4Hz， 1H, CHO) ， 9.66 (d， J-10. 8 Hz， 1H， N旦)，8.13 (s， 1H， NC￡=N) ， 8.04 (m， 2H， aromatic), 7.64 (m， 1H， aromatic), 7.52 (m， 1H， aromatic), 4.36 (d， J=7.2 Hz， 2H， CH2)， 2.37 (m， 1H， (CH3)2qp， 1.05 (d， J=6. 8 Hz， 6H， 2CH3)。 "C画(CDCU: 162.8 ,， 144.27 ,N) ， 143.86 (N，)， 1 33.98 (gar) ， 129.25 (p ar) ， 128.22 (p ar) ， 127.83 (p ar) ， 124.87 (p ar) ， 120.03 ， ar) ， 116.82 (gar)， 109.97 ,ar) ， 55.19线)，28.81 ( (CH3) 2CH) ， 19.78 (CH3)。实施例2: l-异丁基-lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-胺在惰性气氛下，将叔丁醇钾(2.16 g， 0.019 mole)、 4.5 mL的 二曱基亚石风和0. 76 mL (0. 019 mole)的曱酰胺加到50-mL圆底烧并瓦中， 随后搅拌30分钟。在添加4-氯-lH-咪唑并[4， 5-c]喹啉(1 g， 3.8 mmoles)之后，在1G5。C下加热混合物，随后搅拌2小时，然后冷却至 室温。然后，依次添加10 mL的水和6N HC1,直至pH 8。过滤反应混 合物，然后用足量水洗涤，干燥后得到0.91 g的l-异丁基-lH-咪唑 并[4， 5-c]会啉-4-胺。收率98%。实施例3: 1-异丁基-1H-咪唑并[4， 5-c]喹啉-4-胺
在惰性气氛下，将叔丁醇钾(3.69 g， 0. 033 mole)、 5 mL的二 甲基乙酰胺和1. 31 mL (0. 033 mole)的甲酰胺加到50 mL圆底烧瓶中， 然后搅拌30分钟。在添加4-溴-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉(1 g， 3.3 mmoles)之后，在140°C下加热混合物，随后搅拌2小时，然后冷却至 室温。然后，添加10mL的水，过滤反应混合物，随后用足量水洗涤， 干燥后得到0.75 g的l-异丁基-lH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。收率 75. 4% 。
权利要求
1. 一种生产式(I)的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺的方法:其中 (1)R,选自由如下基团组成的组含1至10个碳原子的直链或支链 烷基和取代的含1至10个碳原子的直链或支链烷基，其中所述取代基 选自含3至6个碳原子的环烷基和被含1至4个碳原子的直链或支链 烷基取代的含3至6个碳原子的环烷基；含2至约10个碳原子的直链 或支链烯基和取代的含2至10个碳原子的直链或支链烯基，其中所述 取代基选自含3至6个碳原子的环烷基和被含1至4个碳原子的直链 或支链烷基取代的含3至6个碳原子的环烷基；l至6个碳原子的羟 烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基结构部分含有1至4个碳原子且烷基 结构部分含有1至6个碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基结构部分是 2至4个碳原子的烷酰氧基或苯曱酰氧基，且烷基结构部分含有1至6 个碳原子；千基；(苯基)乙基；和苯基；所述千基、(苯基)乙基或苯 基取代基任选地在苯环上被一个或两个独立地选自1至4个碳原子的 烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卣素的结构部分取代，条件是，当 所述苯环被所述那些结构部分中的两个取代时，那么这两个结构部分 总共含有不超过6个碳原子；R2选自由下列基团组成的组氢；含1至8个碳原子的直链或 支链烷基；节基；(苯基)乙基；和苯基；所述节基、(苯基)乙基或苯 基取代基任选地在苯环上被一个或两个独立地选自下组的结构部分取 代低级烷基、低级烷氧基、卣素和 其中Ra和Rb独立地选自由氢、1至4个碳原子的烷基、苯基和取 代的苯基组成的组，所述取代的苯基中取代基选自由1至4个碳原子 的烷基、1至4个碳原子的烷氧基和卣素组成的组；且Z选自含1至4 个碳原子的烷氧基、其中烷基含有1至4个碳原子的烷基酰氨基、氨 基、其中取代基是1至4个碳原子的烷基或羟烷基的取代氨基、叠氮 基、氯、羟基、1-吗啉基、1-吡咯烷基以及1至4个碳原子的硫代烷 基；R选自由低级烷氧基、卣素和低级烷基组成的组；且n是零或1 ，所述方法包才舌i.使式(II)的4-面-1H-咪唑并[4，5]喹啉<formula>formula see original document page 3</formula>其中R、 l、 R2和n如上文定义；且X是选自氯和溴的卤素， 与曱酰胺反应，从而获得式(III)的1H-咪唑并[4， 5]喹啉-4-甲酰胺其中R、 Rh R2和n如上文定义；和 ii.脱除化合物(III)的曱酰基。
2.权利要求1的方法，其中在碱的存在下，所述曱酰胺处于溶 剂化条件下或与另 一种溶剂形成混合物。
3. 权利要求2的方法，其中所述溶剂是质子惰性极性溶剂。
4. 权利要求3的方法，其中所述质子惰性极性溶剂选自二曱基 亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基哌啶酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰 胺和1， 3-二甲基-2-咪唑啉酮或其混合物。
5. 权利要求4的方法，其中所述溶剂是二曱基亚砜。
6. 权利要求2的方法，其中所述碱选自碱或碱土金属氢氧化物、 碱或碱土金属碳酸盐、碱或碱土金属碳酸氢盐、碱或碱土金属醇盐和 碱或碱土金属氢4匕物。
7. 权利要求6的方法，其中所述碱是碱金属醇盐或碱土金属醇盐。
8. 权利要求7的方法，其中所述碱是碱金属醇盐。
9. 权利要求8的方法，其中所述碱金属醇盐是叔丁醇钾。
10. 权利要求2的方法，它包括当采用另一种溶剂时相转移催化 剂的4壬选应用。
11. 权利要求10的方法，其中所述相转移催化剂选自溴化四丁基 铵，氯化四丁基铵和酸式-克酸四丁基铵。
12. 权利要求11的方法，其中所述相转移催化剂是氯化四丁基 铵或酸式石克酸四丁基铵。
13. 权利要求1的方法，其中脱除所述甲酰基是通过选自下组的 方法进行的a)热处理；b)酸水解；和c)碱水解。
14. 权利要求l的方法，其中不分离所述中间体曱酰胺(III)。
15. 权利要求1的方法，其中所述温度在从大约25到大约150°C 的范围内。
16. 权利要求15的方法，其中所述温度在从大约70到大约110°C 的范围内。
17. 根据权利要求i的式(in)的化合物。
18. 权利要求17的式(in)化合物，它是l-异丁基-1H-咪唑并 [4， 5-c]查啉-4-甲酰胺。
全文摘要
本发明涉及一种经由它们的相应甲酰胺生产1-取代的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺化合物的方法。本发明还涉及新型甲酰胺中间体。
文档编号C07D471/14GK101146810SQ200680009287
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月20日 优先权日2005年3月21日
发明者F-X·坎普斯, I·佩切, J·萨拉里斯 申请人:菲尔若国际公司