具有α-2-δ蛋白亲和性的光学纯β-氨基酸的制备的制作方法

专利名称：：具有α-2-δ蛋白亲和性的光学纯β-氨基酸的制备的制作方法具有oc-2-5蛋白亲和性的光学纯p-氨基酸的制备相关申请的交叉参考本发明的另一方面提供式IO化合物其立体异构体或者式IO化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物10，其中R1、f和f是如上式1所定义的；R"和R"各自独立地选自氢原子、Cw烷基、羧基、Cw烷酰基、C2-7烯酰基、C2-7炔酰基、C3—7环烷酰基、Cw环烯酰基、卣代-Cw烷酰基、卣代-C2-7烯酰基、卣代-Cw炔酰基、C,-6烃氧基羰基、囟代-CH烃氧基羰基、Cw环烃氧基羰基、芳基-Cw烷酰基、芳基-Cw烯酰基、芳基-Ch炔酰基、芳氧基羰基和芳基-CH烃氧基羰基，或者与R"和RU所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自Cw烷基的取代基取代；W是如上式6所定义的。"环烷基"表示饱和的单环和二环烃环，一般具有指定数量的构成该环的碳原子(也就是说，Cw环烷基表示具有3、4、5、6或7个碳原子作为环成员的环烷基)。环烷基可以连接于母体基团或底物在任意环原子上，除非这类连接将违反化合价需要。同样，任意环成员可以包括一个或多个非氢取代基，除非这类取代将违反化合价要求。有用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卣代烷基、卤代烯基、卣代炔基、烃氧基、烃氧基羰基、烷酰基和g代基，和羟基、巯基、硝基和氨基。丁基、二环[l.l.l]戊基、二环[2.1.0]戊基、二环[2.l.l]己基、二环[3.1.0]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.O]庚基、二环[3.l.l]庚基、二环[4.1.O]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.l.l]辛基、二环[3.3.O]辛基、二环[4.2.O]辛基、二环[3.3.l]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.0]壬基、二环[3.3.2]癸基、二环[4.2.2]癸基、二环[4.3.1]癸基、二环[4.4.O]癸基、二环[3.3.3]十一基、二环[4.3.2]十一基、二环[4.3.3]十二基等。00241"环烯基"表示单环和二环烃环，具有一个或多个不饱和的碳-碳键，一般具有指定数量的构成该环的碳原子(也就是说。Cw环烯基表示具有3、4、5、6或7个碳原子作为环成员的环烯基)。环烯基可以连接于母体基团或底物在任意环原子上，除非这类连接将违反化合价要求。同样，任意环成员可以包括一个或多个非氢取代基，除非这类取代将违反化合价需要。有用的取代基包括如上所定义的烷基、烯基、炔基、卣代烷基、S代烯基、卣代炔基、烃氧基、烃氧基羰基、烷酰基和闺代基，和羟基、巯基、硝基和氨基。"环烷酰基"和"环烯酰基"分别表示环烷基-C(0)-和环烯基-c(o)-，其中环烷基和环烯基是如上所定义的。对于环烷酰基和环烯酰基而言一般包括指定数量的碳原子，排除羰基碳。环烷酰基的实例包括环丙酰基、环丁酰基、环戊酰基、环己酰基、环庚酰基、1-环丁烯酰基、2-环丁烯酰基、1-环戊烯酰基、2-环戊烯酰基、3-环戊烯酰基、1-环己烯酰基、2-环己烯酰基、3-环己烯酰基等。环癸烯，n=4)1，5-环辛二烯0)-1，2-双(二苯膦基)-1-环己基乙烷偶氮二羧酸二-卜丁酯1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯二环己基碳二亚胺非对映体过量偶氮二羧酸二乙酯苄基-(3W，")-3，4-双(二苯膦基)吡咯烷偶氮二羧酸二异丙酯(化5"-(-)-0-亚异丙基-2,3-二羟基-l，4-双(二苯膦基)丁烷U"-(-)-1，2-双[曱氧基苯基)(苯基)膦基]乙坑/T-二异丙基乙基胺4-(二甲氨基)吡啶二曱基甲酰胺二甲基亚砜4-(4'6-二曱氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉総氯化物示差扫描量热法-2，5-二乙基磷杂环戊烷基)苯-2,5-二乙基磷杂环戊烷基)苯-2,5-二-丙基磷杂环戊烷基)(-)-1,2-双((2j,5y)'(-)-1,2-双((2&5iV(+)-1，2-双((2R，5R)苯(-)-l,2-双((2A5幻(-)-1，2-双((2&5》l-(3-二曱氨基丙基)'对映体过量乙基三乙胺-2,5-二甲基磷杂环戊烷基)苯-2,5-二曱基磷杂环戊烷基)苯.3-乙基碳二亚胺缩写说明EtOAc乙酸乙酯Et20乙醚E簡乙醇FDPP二苯基次膦酸五氟苯基酯()，Et-FerroTANE1，1，-双((2凡")-2，4-二乙基磷杂环丁烷基)二茂铁Fmoc9-芴基甲氧羰基GC气相色语h，min，s小时，分钟，秒钟HOAc乙酸HOAt1-羟基-7-氮杂苯并三唑廳t^羟基苯并三唑HO懸t3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1,2，3-苯并三。秦ID内径(j)-JOSIPHOS2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦(》-(5)-JOSIPHOS(6)-(-)-1-[(i)-2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦JOSIPHOSW)-(-)-l-[(5)-2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦K酵S六甲基二硅氮烷钾UH氢化铝锂LDA二异丙氨基锂固DS六曱基二硅氮烷锂LICA异丙基环己氨基锂LTMP2,2,6,6-四曱基哌啶Me曱基MeCl2二氯甲烷MEK曱乙酮或丁烷-2-酮MeOH曱醇(A《-卜丁基-miniPHOS(A必-1，2-双(二-卜丁基甲基膦基)曱烷》MandyPhos(-)-2，2，-双[("-(仄爷二甲氨基)(苯基)曱基]-1，1，-双(二苯膦基)二茂铁(y)-MonoPhosW)-(-)-[4，MvV-二甲氨基]二萘并[1,3，2]二氧磷杂萆-MOP0)-(+)-2-(二苯膦基)-2，-曱氧基-1，1，-联萘MPa兆帕斯卡mp熔点Ms曱磺酰基或曱烷磺酰基缩写_MTBENBDNMPNsA)-N0RPH0SPdCl2(dppf)2(A《A5)-Me-PENNPHOSPhPh3PPh3As(j)-P證EP腦(i)-PHANEPHOS(i)-P丽PPPh2-PhOx-PhPr/-Pr，z-Pr("-PROPHOSPyBOP(7)-QUINAPRTs/c(i)-SpirOP(AA,&<S)TangPhosTd"，Tini,TinjTATU(力-eTCFPdeTCFP_^_—曱基叔丁基醚—2，5-降冰片二烯庐曱基吡咯烷酮硝苯橫酰基或硝基苯磺酰基(2/f，3/f)-(-)-2,3-双(二苯膦基)二环[2.2.l]庚-5-烯二氯[i,i，-双(二苯膦基)二茂铁]钯(n)二氯甲烷加合物(lv，25"，化55)-2,5-二甲基-7-磷杂二环[2.2.1]庚烷苯基三苯膦三苯胂⑨-(-)-4，12-双(二苯膦基)-[2.2]-二聚对二甲苯邻甲酸(》-(-)-4,12-双(二苯膦基)-[2.2]-二聚对二甲苯邻甲酸《双[W)-(+)_cc-甲基爷基]-yV，^-双(二苯膦基)乙二胺-(-)-2-[2-(二苯膦基)苯基]-4-苯基-2-鳴唑啉丙基异丙基，正丙基W)-(+)-1，2-双(二苯膦基)丙烷笨并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷子基-辚六氟磷酸盐0)-(+)-1-(2-二苯膦基-l-萘基)异喹啉保留因子室温(大约2(TC至25°C)底物-催化剂摩尔比(l凡5凡6/)-螺[4.4]壬烷-1，6-二基-二苯基亚膦酸酯，一种螺环次膦酸酯配体W，/，&5)1,l，-二-卜丁基-[2，2，]联磷杂环戊烷检测器、内部和进样器温度^"(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1，3，3-四甲基脲総四氟硼酸盐W)-2-{[(二-卜丁基-磷烷基)-乙基]-曱基-磷烷基}-2-甲基-丙烷(》-2-{[(二-卜丁基-磷烷基)-乙基]-曱基-磷烷基}-2-曱基-丙烷<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>其他有用的手性配体包括0)-(_)-1-[GS)-2-(二(3，5-双三氟曱基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基-膦；U)-(-)-l-[(5)-2-(二(3，5-双-三氟曱基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦；(-)-l-[(5)-2-(二-卜丁基膦基)二茂铁基]乙基二(3，5-二甲基苯基)膦；0)-(-)-1-[GS)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-卜丁基膦；(A)-(-2-(二环己膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦；0)-(-)-1-[(5)-2-(二环己膦基)二茂铁基]乙基二苯膦；0)-(-)-1-[(i)-2-(二(3，5-二曱基-4-曱氧基苯基)膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦；W)-(_)-1-[(i)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-卜丁基膦；W)[2-0v，T^二甲氨基)乙基]甲基-l-[(5)-1，，2-双(二苯膦基)二茂铁基]乙基胺；(》-(+)-2-[2-(二苯膦基)苯基]-4-(l-曱基乙基)-4，5-二氢"恶唑;{1-[(0，《-2-节基-磷杂环戊烷基)-苯-2-基]-0*，/*)-磷杂环戊烷-2-基)-苯基-甲烷；和(l-[(0，"-2-节基-磷杂环戊烷基)-乙基]-(^，舴)-磷杂环戊烷-2-基}-苯基-甲烷。0075]有用的配体也可以包括前段所述手性配体的立体异构体(对映体和非对映体)，它们可以通过反转给定配体的全部或有些立体中心或者通过反转阻转异构体配体的立体轴而得到。因而例如，有用的手性配体也可以包括(i)-Cl-MeO-BIPHEP;(5)-PHANEPHOS;(51，i)-Me-DUP鹏；dEt-證HOS;(5)-BIMP;(5)-Tol-BINAP;W)-(y)-JOSIPHOS;(5)-JOSIPHOS;(5)-eTCFP;(5)-mTCFP等等。T组成的催化剂前体可以通过在MeOH中氢化二烯(COD)转化为手性催化剂，得到[(双膦配体)Rh(MeOH)2]T。MeOH随后被烯胺(式6)或烯酰胺(式8)置换，它经历对映体选择性氢化，得到所需的手性化合物(式9)。手性催化剂或催化剂前体的实例包括(+)-TMBTP-钌(II)氯化物丙酮配合物;(5)-Cl-MeO-BIPHEP-钌(II)氯化物EtsN配合物；(5)-BINAP-钌(II)Br2配合物；(i)-to卜BINAP-钉(II)Br,配合物;[((3凡")-3，4-双(二苯膦基)-1-甲基吡咯烷)-铑-COD]-四氟硼酸盐配合物；[(W，凡5;5)-TANGPhos)-铑(I)-双(C0D)]-三氟甲磺酸盐配合物；-四氟硼酸盐配合物；[(6)-eTCFP-C0D-铑(I)]-四氟硼酸盐配合物；和[(5)-mTCFP-COD-铑(I)]-四氟硼酸盐配合物。式9化合物也包括p-酰氨基酸，其中f是氢原子，R2是CH烷基(例如甲基)，R3是氢原子或者CH烷基(例如曱基或乙基)，或者其中R)和f都是d-6烷基(例如甲基)，113是氢原子或者Cw烷基(例如甲基或乙基)。式9化合物因而包括(3&5i)-3-乙酰氨基-5-曱基-庚酸、(3《5i)-3-乙酰氨基-5-曱基-辛酸、(35"，5A)-3-乙酰氨基-5-甲基-壬酸、U，)，^-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-庚酸、(AA"-3-乙酰氨基-4，5-二曱基-辛酸、(A&/)-3-乙酰氨基-4，5-二曱基-壬酸、它们的相对的对映体和它们的非对映体。-吡咯烷，二-p"甲苯曱酰-L-酒石酸盐(1:l)的制备-吡咯烷，二-r甲苯甲酰-L-酒石酸盐(24.45g，56%回收率，98.0%ee，根据GC);GC&=19.65min,柱子BetaCD120，30mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，Supelco，炉温70。C15min，上升至220。C，速度20°C/min，保持5min/220。C，Tinj=230。C，Tdet=250°C，样品制备lOmg/mLinMTBE(0.5mL)和1MNaOH(0.5mL)，进样上部相；NMR(400MHz,1:1DMSO-&:MeOH-《)52.01(d，/=7Hz，3H)，2.40(dd，/-2，7Hz，3H)，2.63(m，4H)，3.12(s，6H)，4.85(p，/=7Hz，1H)，5.15(s，6H)，6.14(t，/=10Hz，1H)，6.47(m，3H)，8.05(d，/=8Hz，4H)，8.70(d，/=8Hz，4H);13C賺(薦O-力MeOH-A)515.08，19.99，23.31，25.40,53.58，59.49,76.09，128.28,129.80，131.70，132.33，133.49,146.72，168.20，172.06;MS(ESI+)C9H17N/々140(M+H，100);MS(ESI-)C2。H1808/z/z385(M-H，6),135(48)，113(100);[a]22D(-93.99，C=1.0，1:1DMSO:MeOH);分析计算值C9H17N.C2。H18Os:C66.27;H6.71;N2.66.实-验值C66.27;H6.69;N2.64。实施例5.1-[(1&22)-1-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷的制备-吡咯烷，二-纩曱苯曱酰-L-酒石酸盐(l:l)(25.55g，48.6讓ol)中。用NaOHaq(50%,9.14g，114腿o1，2.35eq)调节pH至12.6，分离所得水相和有机相。水性部分用MeCh(70g)洗涤。合并有机萃取液，经MgS(K干燥，浓缩成无色的油。加入戊烷，浓缩溶液，得到l-[(lA2乃-l-甲基-丁-2-烯-l-基]-吡咯烷，为无色的油状物(6.94g，102%)。力NMR(400MHz,CDC13)51.16(d，/=8Hz,3H)，1.64(d，/=6Hz，3H)，1.78(m，4H)，2.51(m，4H),3.10(m，1H)，5.44(m，2H);13CNMR(CDC13)513.18，20.64，23.32,52.01，56.33，123.53，134.33;MS(ESI+)C9H17N/々140(M+H，100);[a]22D(20.51，C=1.0，CH2C12);分析计算值C9H17N:C77.63;H12.31;N10.06.实-验值C77.48;H12.48;N9.93。实施例6.(5)-曱烷磺酸l-曱基-丁-2-炔基酯的制备-吡咯烷(60面积％，根据GC，"=19.57min)以及原料0)-l-(l-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷(38面积％，才艮据GC,"=20.68min)。GC条件BetaCD120柱(Supelco)，30mx0.25mmIDx0.25Jim薄膜厚度，炉温70。Cfor15min，上升至220°C，流速20°C/min,保持5min/220。C，Tinj=230oC，Tdet=250oC。实施例11.(2A，5《6^)-5-曱基-3-吡咯烷-1-基-辛_2，6_二烯酸乙基酯的制备-吡咯烷(2.254g,16.19mmol)、乙腈(7.64g)、溴化锂(1.72g，19.78mmol，1.22eq)、2-丁炔酸乙酯(2.349g，20.97mmol，1.30eq)与Et3N(2.468g，24.39mmo1，1.51eq)的混合物在42'C下搅拌43h。加入甲苯(33.47g)，浓缩浆液(19.90g)。加入无水硅胶(2.48g)，通过MgSO^真空过滤除去固体。固体用EtOAc的ISOPARC溶液(15。/a，60mL)洗涤。浓缩滤液(7g),加入ISOPARC(30g)。通过MgSO,真空过滤除去沉淀，用ISOPARC和曱苯(10mL)洗涤。浓缩滤液(4.86g)，加入ISOPARC(35g)，通过MgS04使溶液澄清，用IS0PARC冲洗。浓缩滤液，得到(2忍5&6^)-5-甲基-3-吡咯烷-l-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(3.762g，92%)。力NMR(400MHz,CDC13)S1.06(d，/=7Hz，3H)，1.25(t，/=7Hz，3H)，1.62(d，/=4Hz,3H),1.99(bs，4H)，2.49(p，/=6Hz，1H)，2.62(bs,1H)，3.26(m，4H),4.08(m，2H)，4.46(s，1H)，5.40(m，2H)(4.46和3.26ppm讯号间强烈N0E);13CNMR(CDCU514.73，17.85，19.93,25.19，36.72，36.79，48.13，58.01，83.64，123.10，136.21，162.38，168.49;MS(ESI+)迈々C15H25N02252(M+H，100);GC"-16.48min，柱子DB-1，15mx0.25mmIDx0.25pm薄膜厚度，烘箱Tini=90。C，上升至310。C，速度7。C/min，Tinj=230。C，Tdet=250°C，样品制备lOmg/mL的MeOH溶液。实施例12.(2Z，5&6i)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备+BF4—(44mg，0.042mmol，0.Oleq)的MeOH(15mL)溶液在30psig氢和30。C下氢化26h。浓缩所得溶液至干。加入MeOH(5mL)和Pd/C(5%，50°/。水分，0.5g)，使混合物在3Qpsig氢和3(TC下氢化18h。真空过滤除去催化剂，用MeOH洗涤，浓缩滤液至干，得到(3&5A)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯，为黄色的油状物(0.576g，56.6%)。GC"=12.15min，柱子DB-1，15mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，炉温Tini-90。C，上升至310。C，速度7°C/min，Tinj=230°C,Tdet-250。C，样品制备10mg/mL的MeOH溶液；力NMR(400MHz,CDC13)S0.87(d，/-7Hz，3H)，0.90(t，/-6Hz，3H)，1.14(m，1H)，1.27(t，/-7Hz，3H)，1.98(s，3H)，2.48(dd，/=2,16Hz，1H)，2.55(dd，/-2,16Hz，1H)，4.15(d，/=5Hz,2H)，4.35(m,1H)，6.09(m，1H);1JC靈(CDC13)S14.15，14.27,19.28，19.93，23.41，29.42，39.21，39.49，41.45,43.90，60.51，169.54，171.98;MS(ESI+)C13H25N03辺/>266(M+Na+，15)，244(M+H+，36)，198(M-CH3CH20+，100);[a]22D(—30.6,C=0.874，乙酸乙酯)。实施例15.(3&5"-3-氨基-5-曱基-辛酸盐酸盐的制备22D(-6.31，C=3.30，DMS0)。实施例16.CS)-甲磺酸l-乙基-丁-2-炔基酯的制备[O阔在-16。C下,将甲磺酰氯(1.5mL，19.38歸o1，1.27eq)加入到(i)-己-4-炔-3-醇(1.4933g，15.21隱1,来自BASF)在MeCl2与E"N中的溶液(3.0mL，21.52匪o1，1.42eq)中。在MsCl的加入期间，维持混合物的温度低于12。C。将所得浆料在(TC下搅拌lh，加入HCl(1M，5g)与水(6g)的混合物。分离所得各相，水性级分用MeCl2(lOmL)洗涤。合并有机级分，经MgS(h干燥，澄清，固体用MeCl2(10mL)洗涤。滤液含有GS)-甲磺酸1-乙基-丁-2-炔基酯，无需纯化即可用于下一步，但是可以在真空中浓缩，得到净的定量收率的甲磺酸酯，为油状物。'H腿(楊MHz，CDCU51.05(t，/=7Hz，3H)，1.89(m，5H),3.11(s，3H)，5.10(m，1H);13CNMR(CDC13)53.61，9.22，29.42，39.09，73.82，74.91，85.53。实施例17.0)-1-(1-乙基-丁-2-炔基)-吡咯烷的制备将吡咯烷(3.80mL，45.52mmo1，2.99eq)加入到步骤A的滤液中，将混合物在RT下搅拌6天。加入水U0mL)和ISOPARCU0mL),用盐酸调节混合物的pH至7.5。分离各相，有机级分用水(15mL)洗涤。将水层用MTBE(15mL)连续反萃取，合并有机级分，在真空中浓缩至干。加入氢氧化钠水溶液(1M，lOmL)和MTBE(10mL),分离各相。将有机级分用水(10mL)洗涤，水性级分用MTBE(lOmL)连续反萃取。合并有机级分，经MgS04干燥，浓缩至干，得到0)-l-(l-乙基-丁-2-炔基)-吡咯烷。力NMR(400MHz，CDC13)S1.01(t，/-8Hz，3H)，I.64(in，2H)，1.77(bs，4H),1.84(d，/-2Hz，3H)，2.57(m，2H)，2.67(m，2H)，3.27(m，1H);13CNMR(CDC13)S3.33，II.12，23.29，28.26，49.74，52.70，56.45，73.67，80.15;GC"-4.16min，柱子DB-1,15mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，炉温Ti。i-90。C，上升至310。C，速度7。C/min,Tin]=230°C，Tdet=250。C样品制备10mg/mL的MeOH溶液。实施例18.l-[(li，2^)-l-乙基-丁-2-烯-l-基]-吡咯烷的制备-吡咯烷赘为油状物o实施例19.(3&5A)-3-氨基-5-甲基-壬酸的制备-吡咯烷为(3&5W)-3-氨基-5-曱基-辛酸所述相似的方式，转化l-[(lA2^)-1-乙基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷为(3《5A)-3-氨基-5-甲基-壬酸。实施例20.(2f，4i,5i,6"-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备-吡咯烷(2.254g，16.19mmo1)、乙腈(7.65g)、溴化锂(1.71g，19.64mmol，1.21eq)、2-戊炔酸乙酯(2.688g，21.31mmol，1.32eq)与Et3N(2.448g，24.20iwnol，1.49eq)的混合物在65°C下搅拌20h，然后在7(TC下搅拌23h。加入曱苯(32.5g),在真空中浓缩混合物(22.3g)。加入无水硅胶(2.6g)。将所得混合物用MgS04澄清，用EtOAc的ISOPARC溶液(15%，60mL)沖洗。浓缩滤液至干(7.0g),加入ISOPARC(35.lg)。将所得混合物用MgS(x澄清，用ISOPARC沖洗。在真空中浓缩滤液(5.Mg)。加入ISOPARC(38g)、MTBE(42g)和戊烷(34.5g)，在每次加入后浓缩混合物成油，得到(2尽4)，5凡6j5)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯,为黄色的油状物(4.35g，101W。'HNMR(400MHz，CDC13)S0.90(d,/-7Hz,3H)，1.12(d，/=7Hz，3H)，1.25(t，/=7Hz，3H)，1.66(d，/=6Hz，3H)，1.88(bs,4H)，2.27(m，2H)，2.36(m，1H)，3.32(m，2H)，3.37(m，2H)，4.07(m，2H)，4.45(s，1H)，4.61(m，1H)，5,35(m,1H),5，42(m，1H);13CNMR(CDC13)514.71，16.47，17.84，19.30，25.14，36.55，40.60，49.29，58.15,85.54，124.50，136.79，165.85，169.02;MS(ESI+)迈々。2萬266(M+H，100);GC"-17.07min，柱子DB-1，15mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，炉温Tini=90°C，上升至310。C，速度7。C/min，Tin,=230。C，Tdet=250。C，样品制备lOmg/mL的MeOH溶液。实施例21.(2《4i，5i，6i)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备01121将无水仰3的MeOH'溶液(2.OM，120mL，240mmol，15.9eq)加入到(2《4i,5i，6i)-4，5-二甲基-3-吡咯烷-l-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(4.OOg，15.07mmol)中。将所得溶液在40°C下搅拌24h。浓缩溶液成油，加入ISOPARC。将溶液用MgS04澄清，用ISOPARC冲洗。浓缩滤液，得到(2Z，4凡5A，6^)-3-氨基-4，5-二曱基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(3.27g，103%)。'HNMR(楊MHz，CDCh)50.97(d，/-7Hz，3H)，1.08(d，/-7Hz，1H)，1.27(t，/-7Hz，3H),1.67(d，/=7Hz，3H)，1.85(p，/=9Hz，1H)，2.09(q，/-7Hz，1H)，4.11(q，/=7Hz，2H)，4.53(s，1H)，5.23(dd,/=9，15Hz，1H)，5.45(dq，/=6，15Hz，1H);13C腿(CDC13)514.54，17.57，17.90，19.31，41.71，46.68，58.50，82.77，125.56，134.50，167.66，170.57;MS(ESI+)/z//zC12H21N02212(M+H,24)，166(100);GCA=10.89min，；f主子DB-1,15mx0.25mmIDx0.25nm薄膜厚度，炉温Tini=90。C，上升至310。C，速度7。C/min，Tinj-230。C，Tdet-250。C，样品制备10mg/mL的MeOH溶液。实施例22.(2Z,4i，5i,6历-3-乙酰氨基-4，5-二曱基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备在-60。C下，将乙酰氯(1.35mL，18.99mmol，1.34eq)加入到(2Z，4i，6i5)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(3.00g，14.20mmol)在MeCl2(22mL)与吡咬(1.60mL，19.78mmol，1.39eq)中的溶液中。将所得浆液在0。C下搅拌1.5h,加入HC1(1M，7.OmL，7mmo1,0.49eq)。分离各相，水性级分用MeCl2(5mL)洗涤。合并有机级分，用饱和aq碳酸氢钠(7mL)洗涤，用MeCh(5mL)反萃取。合并有机级分，经MgS04干燥，浓缩成油。经过柱色傳处理，用EtOAc(0至64%)的己烷溶液洗脱，得到(2《"，M，6^)-3-乙酰氨基-4,5-二曱基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为无色的油状物(2.38g，66.2%)。硅胶TLCA-0.58(17%EtOAc/IS0PARC，UV);^NMR(400MHz,CDC13)51.00(d，/=7Hz，3H)，1.04(d，/=7Hz，3H)，1.30(t，/=7Hz,3H)，1.65(d，/=6Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.31(六重峰，/=7Hz，1H)，3.80(p，/=7Hz，1H)，4.17(m，2H)，4.99(s，1H)，5.25(dd，/=8，15Hz，1H)，5.39(dq，/=6，15Hz，1H)，11.20(s，1H);13C建(CDC13)514.21，15.27，17.92，19.05，25.72，38.93，40.89，59.88，94.44，125.37，132.91，163.91，168.71，169.92;MS(ESI+)/s々C"H23N03208(M-EtO，86)，166(100);GC&=12.87min，柱子DB-l,15mx0.25mmIDx0.25pm薄膜厚度，炉温Tini=90。C，上升至310。C，速度7。C/min，Tinj=230。C，Tdet=250。C，样品制备lOmg/mL的MeOH溶液;[a]22D(16.08，C-l.O，EtOAc);分析计算值C14H23N03:C66.37;H9.15;N5.53.实验值C66.39;H9.14;N5.36。实施例23.(3i，4A，5劢-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛酸乙基酯的制备01141使(2Z，4W，6^)-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛-2,6-二烯酸乙基酯(1.53g,6.04mmo1)、MeOH(12mL)与披钯碳酸锶(5%Pd，0.614g，0.288mmo1，0.048eq)的混合物在50psig下氢化93h。真空过滤除去催化剂，用MeOH洗涤。浓缩滤液至干，得到(3A4W，5《-3-乙酰氨基-4，5-二甲基-辛酸乙基酯，为油状物(1.431g，92%)。^NMR(400MHz，CDCh)S0.84(d,/=7Hz,3H)，0.90(d，/-7Hz，3H)，0,91(d，/=6Hz,3H)，1.06(m，4H)，1.27(t,/=7Hz，3H)，1.53(m，2H)，1.98(s，3H)，2.51(dd，/=5,16Hz，1H)，2.57(dd，/=5，16Hz，1H)，4.16(m，2H)，4.29(m，1H)，5.95(d，/=8Hz，1H);13CNMR(CDC13)S10.97，14.16,14.35,18.11，20.59，23.51，33.07，33.88，37.32,41.26，48.23，60.54，169.31，172.07;MS(ESI+)范/zC"H27N03258(M+H,41),212(89)，170(100);GC"=14.06min，柱子DB-1，15mx0.25mmIDx0.25pm薄膜厚度，烘箱Tini=90。C，上升至310°C，流速7°C/min，Tinj=230。C，Tdet=250。C，样品制备lOmg/mL的MeOH溶液。实施例24.(3/，4A5i<)-3-氨基-4，5-二甲基-辛酸盐酸盐的制备22D(30.73，C=1.0，MeOH);分析计算值C。H"N0"HC1:C53.68;H9.91;N6.26.实验值C53.30;H9.69;N6.23。实施例25.U)-1-氯-丁-2-烯的制备-2-曱基-吡咯烷的制备-2-曱基-吡咯烷，为油(O.6523g,86.4°/。)。gcfR=6.66min，4主子DB—1，15mx0.25mmIDx0.25iam薄膜厚度，炉温Tini=40。C，上升至310°C，速度7°C/min，Tinj=230。C，Tdet=250。C，样品制备10mg/mLMeCl2溶液;)HNMR(400MHz,CDCh)S1.12(d，/=6Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.66(d，/=5Hz，3H)，1.66(m，1H),1.75(m，1H)，1.9(m，1H)，2.08(d，/=9Hz，1H)，2.13(d，/=9Hz，1H)，2.29(m，1H)，2.80(dd，/=6，13Hz，1H)，3.12(td，/=2，10Hz，1H)，3.41(dd，/=4，13Hz,1H)，5.58(m，2H);13CNMR(CDC13)513.01，18.97，21.43，32.70，49.78，54.02，59.61，125.86，127.78;MS(ESI+)C9H17N/々140(M+H)+;[a〗22D(+12.5，C=2,82，MeOH)。实施例27.(2《4&5;)-4，5-二甲基-3-[(25)-2-曱基-吡咯烷-l-基]-庚-2，6-二烯酸乙基酯的制备将(5)-1-[(》-丁-2-烯基]-2-甲基-吡咯烷(0.554g，3.975mmo1)、乙腈(1.94g)、溴化锂(O.4467g，5.14mmol，1.29eq)、Et3N(0.636g，6.29mmol，1.58eq)与戊-2-炔酸乙酯(1.028g，8.15mmol，2.05eq)的混合物在70。C下搅拌22h。加入甲苯(13.6g)，浓缩混合物(14.5g)。向所得浆液加入无水硅胶(O.92g)，将混合物用MgS04(3g)澄清，用ISOPARC(20mL)沖洗，继之以15。/。EtOAc的ISOPARC溶液(15mL)沖洗。浓缩混合物(2.5g)，加入ISOPARC(25mL)。将浆液用MgS04(3g)澄清，用ISOPARC(25mL)冲洗，浓缩成油(L462g)。加入戊烷(41.6g)，浓缩溶液，得到(2《4W，5i)-4，5-二甲基-3-[(25)-2-曱基-吡咯烷-l-基]-庚-2，6-二烯酸乙基酯，为油状物(1.20g，114%)。GC&=15.Omin,柱子DB-1，15mx0.25mmIDx0.25nm薄膜厚度，炉温Tini=90°C，上升至310。C，速度7。C/min，Tinj=230。C，Tdet=250。C，'样品制备:10mg/mLMeCh溶液;MS(ESI+)C16H27N02/z々266(M+H)+。实施例28.(2Z，4W，5劢-3-氨基-4，5-二甲基-庚-2，6-二烯酸乙基酯的制备在密封的容器中，将(2f，47，5"-4，5-二曱基-3-[(25)-2-甲基-吡咯烷-l-基]-庚-2，6-二烯酸乙基酯(41.15g，4.335mmol)与跳的MeOH溶液(2.0M，34mL,68mmo1,15.7eq)的混合物在40°C下搅拌19.5h,在45。C下搅拌22.5h。将混合物冷却至23°C，加入曱苯(25g)。浓缩混合物(2g)，加入ISOPARC(50g)。再次浓缩混合物(1.4g)，加入ISOPARC(20g)，使混合物澄清，以除去不溶物，浓缩溶液(1.5g)。加入戊烷(20g),浓缩溶液，得到(2Z，4A57)-3-氨基-4,5-二曱基-庚-2，6-二烯酸乙基酯，为油状物(1.01g，118%)%)。GC"=8.52min，柱子DB-1，15mx0.25mmidx0.25pm薄膜厚度，炉温Tini=90。C，上升至310。C，速度7°C/min，Tinj=230。C，Tdet=250°C，样品制备lOmg/mLMeCl2溶液；NMR(400MHz，CDC13)S0.95(d,/=6Hz，3H)，1.04(d，/=8Hz，3H)，1.20(t，/=8Hz，3H)，1.84(五重峰，/=8Hz，1H)，2.11(五重峰，/=8Hz，1H)，4.04(q，/=8Hz，2H)，4.47(s,1H)，4.95(d，/=8Hz，1H)，4.98(d，/=12Hz，1H)，5.57(ddd，/=4，8,12Hz，1H);13CNMR(CDC13)514.45，17.41，18.70，42.72，46.16，58.36，82.50，114.85，141.76，167.33，170.46;MS(ESI+)CnH19N02边々198(M+H)+.);[a〗22D(-1.5，C=1.55，乙酸乙酯)。实施例29.(2《4i，5"-3-乙酰氨基-4，5-二曱基-庚-2，6-二烯酸乙基酯的制备22D(-6.06，C=0.53，EtOAc)。实施例31.(3A"，57)-3-氨基-4，5-二曱基-庚酸；盐酸盐的制备22D(14.35，C=0.64，MeOH);MS(ESI+)C9H19N02/z/々174(M+H)+。实施例32.I-[(IA，2^)-1-曱基-丁-2-烯-l-基]-吡咯烷，二-;"甲苯曱酰-L-酒石酸盐的制备10123向二甘醇二曱醚(11.8g)与LAH(2.4MTHF溶液，9.20mL，3.Oeq，22.lmmol)的混合物加入0)-1-(1-甲基-丁-2-炔基)-吡咯烷(l.Olg，7.36mmo1),继之以二甘醇二甲醚(2.15mL)。使混合物升温至117°C，弃去所得蒸馏液，将混合物在117。C下搅拌18h。将混合物冷却至RT,加入水(15g)，同时维持混合物的温度低于26°C。加入THF(20mL)，真空过滤所得浆液。将滤饼用THF(20g)洗涤，用HC1(37%，1.20g)调节滤液的pH从10.27至1.3。向滤液加入甲苯(20mL),分离所得各相，水性级分用己烷(10mL)洗涤。将有机级分用水(7mL)连续反萃取，合并水性级分，用aqNaOH(50%，2.2g)调节pH从1.5至10.8。将混合物用MeCl2萃取(2x15mL),经MgS04干燥。加入二-p"曱苯曱酰-L-酒石酸(2.48g，6.41mmo1，0.87eq)，在真空中浓缩所得溶液成浓稠的浆液(ll.8g)。加入曱苯(20g),真空过滤收集沉淀，用ISOPARC洗涤，在氮气流中干燥，得到l-[(lA2i)-l-甲基-丁-2-烯-l-基]-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐，为白色固体(l:l，2.96g,76.5%)。'HNMR(400MHz，CDC13)51.36(d，J=7Hz，3H)，1.68(d，J=6Hz,3H)，1.8237(m，2H)，1.99(m，2H)，2.36(s，6H)，2.73(m，2H)，3.61(m，3H)，5.44(dd,J=9，15Hz，1H),5.76d(dq，J=7，15Hz,1H)，5.84(s，2H)，7.15(d，J=8Hz，4H)，7.95(d，J=8Hz，4H);13C腿(CDC13)S17.78，17.83，21.62，23.25，49.42，51.24，62.41，71.95,125.40，126.93，128.86，130.02，134.26，143.56，165.60，170.41;MS(ESI+)C9H17Nm/z140(M+H，100);[a]22D(-89.56，C=0.46，MeOH)。实施例33.l-[(lR,2E)-l-甲基-丁-2-烯-1-基]-吡咯烷的制备-吡咯烷，二-p-甲苯甲酰-L-酒石酸盐(1:1，298mg，0.567mmo1)中加入MeCl2(1.64g)和水(2.16g)，继之以aqNaOH(50%，0.321g,4.Olmmol，7.07eq)。<吏混合物升温至回流，分离各相。水性级分用MeCl2(1.80g)洗涤，合并有机级分，经MgS04(150mg)干燥。将混合物用MeCh洗涤澄清，浓缩滤液成油(72.1mg，92.5%)。GCtR(1-[(1R,2E)-1-曱基-丁-2-烯-1-基]—比咯烷)=18.87min，〉98%;"(相对的对映体)=18.96min，<1%;^((&力非对映体)=19.58min，0.41%,柱子BetaCD120(Supelco)，30mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，炉温70。C保持15min，上升至220°C，速度20°C/min，保持5min/220°C，Tinj=230°C，Tdet=250°C，样品制备lOmg/mLMTBE溶液；GCtR=2.09min,柱子DB-l，15mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，炉温Tini=90°C，上升至310°C，速度7°C/min，Tinj=230°C，Tdet=250°C，样品制备10mg/mL的MeOH溶液；HNMR(400MHz,CDC13)S1.19(d，J-6Hz，3H)，1.68(d，J=6Hz，3H)，1.78(m，4H)，2.54(m，4H)，2.73(五重峰，J=7Hz，1H)，5.48(dd，J=8，21Hz，1H)，5.55(dq，J=6，21Hz,1H);13C(CDC13)517.63，20.81，23.30,51.91，62.67，125.44,134.71;MS(ESI+)C9H17Nm/z140(M+H，100)。60实施例34.(2《5/，6i)-5-曱基-3-吡咯烷-l-基-辛-2,6-二烯酸乙基酯的制备将l-[(l/，2i)-l-曱基-丁-2-烯-l-基]-吡咯烷(游离碱，来自2.03g二-/7"曱苯曱酰-L-酒石酸盐，3.86mmo1)、溴化锂(0.428g，4.93mmol，1.28eq)、乙腈(1.84g)、Et3N(0.633g，6.26mmol,1.62eq)与丁-2-炔酸乙酯(O.636g,5.68mmol，1.47eq)的混合物在40°C下搅拌24h。加入甲苯(12mL)，浓缩混合物(10g)。加入无水硅胶(0.53g)，使混合物澄清，用EtOAc(3.75mL)与己烷(21.3mL)的混合物沖洗。浓缩混合物(5mL)，加入ISOPARC(25mL)。将混合物用MgS04澄清，用ISOPARC沖洗，浓缩成油。加入MTBE(35g)和戊烷(32g)，在每次加入后浓缩溶液成油，得到油(0.8597g，88.6%)。GC"(2A，5&-5-甲基-3-吡咯烷-l-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯)=15.22min;"((2A，5i，6力非对映体)=14.97min(5.8%):柱子DB-1,15mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，炉温Tini=90°C，上升至310。C，速度7。C/min，Tinj=230。C，Tdet=250°C，样品制备10mg/mL的MeOH溶液；NMR(400MHz,CDCh)51.04(d，/=7Hz，3H)，1.23(t，/=7Hz，3H)，1.60(d，/=4Hz，3H)，1.97(bs，4H)，2.47(p，/=6Hz，1H)，2.60(bs，1H)，3.24(m，4H),4.06(m，2H)，4.44(s，1H)，5.39(m，2H);13C固R(CDCh)514.69，17.80，19.89，25.11，36.68，36.76，48.10，58.00,83.64，123.04，136.18，162.31，168.45;MS(ESI+)C15H25N02252(M+H，100)。实施例35.(2Z，5W，6^)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备[0126将无水冊3的EtOH溶液(2.41M，16mL,38mmol，16eq)加入到(2《5i，6^)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-辛-2，6-二烯酸乙基酯(0.603g，2.40mmol)中。将所得溶液在55。C下搅拌19h。浓缩溶液，得到(2Z,5W，6A-3-氨基-5-曱基-辛-2，6-二烯酸乙基酯，为黄色的油状物(0.531g，112%)。GC"((2Z，5W，6J)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸乙基酯)=8.74min;"((2Z，551，6力非对映体)=8.46min(5.67%):柱DB-1，15mx0.25mmIDx0.25jim薄膜厚度，炉温Tini=90。C，上升至310°C，速度7。C/min，Tinj-230°C，Tdet=250°C，样品制备lOmg/mL的MeOH溶液。实施例36.QZ，5A6i)-3-乙酰氨基-5-曱基-辛-2，6-二烯酸乙基酯的制备+BF4—(2mg，0.00357mmol,0.0055eq)的MeOH(5mL)溶液在30psig氢和30。C下氩化120h。浓缩所得溶液至干，得到黄色的油状物(0.114g，73.8%)。GC^((3A5i)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯)-9.48min，柱子DB-1，15mx0.25mmIDx0.25薄膜厚度，炉温Tini=90。C，上升至310。C,速度7。C/min，Tinj=230。C，Tdet=250。C，样品制备lOmg/mL的MeOH溶液；GCA((3A55)-3-乙酰氨基-5-曱基-辛酸乙基酯)=32.4min，GCA(5"和(3&55)非对映体)=32.Omin(总计=8.86%),柱子GammaDex225，30rax0.25mmIDx0.25pra薄膜厚度，炉温Tini=150。C，保持25min，上升至210。C，速度5°C/min，Tinj-230。C，Tdet=250。C，样品制备1Omg/mL的MeOH溶液;HNMR(400MHz，CDC13)50.87(d，/=7Hz，3H)，0.90(t，/-6Hz，3H)，1.14(m，1H)，1.27(t，/=7Hz，3H),1.98(s,3H)，2.48(dd，/=2,16Hz,IH)，2.55(dd，/=2，16Hz，1H)，4.15(d，/=5Hz，2H)，4.35(m，1H)，6.09(m，1H);13CNMR(CDC13)514.15，14.27，19.28，19.93，23.41，29.42，39.21，39.49,41.45，43.90，60.51，169.54，171.98;MS(ESI+)C13H25N03/z々266(M+Na+,30)，244(M+H+，15)，198(M—CH3CH20+，100)。实施例38.55)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐的制备[0129在密封的小瓶中，将(3/，55)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛酸乙基酯(O.1061g，0.436mmol)、HC1(12M，6.5mL，78mmol，179eq)与水(5.9mL)的混合物在ll(TC下搅拌22h。浓缩所得溶液至干，加入乙腈(10g)。浓缩浆液至干，加入戊烷(10g)，浓缩浆液至干，得到米色固体(96.8mg,92.8°/。)。Marfey测定0.60%(35"，5W)对映体；1.77%(3《5i)非对映体;8.39%(3W，5y)非对映体;和89.2%(3W，55)-3-氨基-5_甲基-辛酸盐酸盐(Marfey测定过程将20mg(3&5/)-3-氨基-5-甲基-辛酸盐酸盐溶于lOmL水。取样250juL，加入250|aLMarfey试剂(4mg/mL丙酮溶液)和50pLNaHC03(1M)。加热混合物至40。C保护lh。取样250pL混合物，加入30pLHC1(1M)。用移动相稀释至500juL供进样；移动相=620mL50mM三乙胺水溶液，用磷酸调节至pH3.0，和380mL乙腈；柱4.6x100mmBDSHypersi卜keystoneC18/30。C，检测340nm，流速2mL/min;tR((3&5》对映体)=6.44min，tR((5&3i)非对映体)=5.75min;tR((5/，3/)非对映体)=10.9min;"((3i，55)-3-氨基-5-甲基-辛酸)=12.13min)。'H腿(400MHz,DMS0-《)50.83(d,/=6Hz,3H)，0.84(t，/-8Hz，3H)，1.06(m,1H)，1.26(m，4H)，1.60(m，2H)，2.53(dd，/-7，17Hz，1H),2.66(dd，/-6,17Hz，1H)，8.10(s，3H);13C匿鹏0-cQ514.18，19.12，19.22，27.69，37.48，38.78，39.78，45.60,171.63;MS(ESI+)C9H19N02/z/z174(M+H+，100)。正如本说明书和权利要求书所使用的，单独冠词、例如"一种(a)"、"一种(an)"和"该"可以表示一个客体或大量客体，上下文另有明确指示除外。因而例如，对于含有"一种化合物"的组合物的指定可以包括单一的化合物或者两种或多种化合物。此外，上述说明是说明性的，不是限制性的。在阅读上述说明后，很多实施方式将为本领域技术人员所显而易见。因此，本发明的范围应当取决于权利要求书。全部文章和参考文献、包括专利申请、已授权专利和出版物的公开内容完整地和出于全部目的地引入在此作为参考。权利要求1.制备式1化合物其立体异构体或者式1化合物或其立体异构体的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基和芳基氨基，其中每个烷基部分可选地被一至五个氟原子取代，每个芳基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代:氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C1-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C1-3烃氧基，其条件是R1和R2不都是氢原子；该方法包含:使式6化合物或式8化合物式6或式8化合物的立体异构体或者式6、式8或它们立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，在催化剂的存在下与H2反应，得到式9化合物，其立体异构体或者式9化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式6、式8和式9中的R1、R2和R3是如式1所定义的；式6、式8和式9中的R6是氢原子、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C3-7环烯基、卤代-C1-7烷基、卤代-C2-7烯基、卤代-C2-7炔基、芳基-C1-6烷基、芳基-C2-6烯基或芳基-C2-6炔基；以及式8中的R7和式9中的R8各自独立地选自氢原子、羧基、C1-7烷酰基、C2-7烯酰基、C2-7炔酰基、C3-7环烷酰基、C3-7环烯酰基、卤代-C1-7烷酰基、卤代-C2-7烯酰基、卤代-C2-7炔酰基、C1-6烃氧基羰基、卤代-C1-6烃氧基羰基、C3-7环烃氧基羰基、芳基-C1-7烷酰基、芳基-C2-7烯酰基、芳基-C2-7炔酰基、芳氧基羰基和芳基-C1-6烃氧基羰基，其条件是R7不是氢原子；可选地转化式9化合物、其立体异构体或者式9化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物为式1化合物、其立体异构体或者式1化合物或其立体异构体的药学上可接受的配合物、盐、溶剂化物或水合物。2.权利要求l的方法，其中该催化剂包含通过一个或多个磷原子与过渡金属键合的手性膦配体。3.权利要求l的方法，进一步包含使式6化合物、其立体异构体或者式6化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物与式7化合物反应，R7—x17得到式8化合物、其立体异构体或者式8化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式7中的IT是如式8所定义的，式7中的Xi是幾基或离去基团。4.权利要求3的方法，其中X'是卤代基、芳氧基、杂芳氧基或-OC(O)R9，其中R9是Cw烷基、Ch彿基、Ch快基、Cw环烷基、卣代-d—6烷基、面代-Ch歸基、卣代-CH炔基、芳基、芳基-CH烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基-d-6烷基。5.权利要求3的方法，进一步包含使式5化合物其立体异构体或者式5化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物与氨反应，得到式6化合物、其立体异构体或者式6化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式5中的R1、112和f是如式1所定义的，116是如式6所定义的，114和115各自独立地选自CH烷基或者与它们所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自CH烷基的取代基取代。6.权利要求5的方法，进一步包含使式2化合物其立体异构体或者式2化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物与式3化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或者其配合物、盐、溶剂化物或水合物在路易斯酸和碱的存在下反应，得到式5化合物、其立体异构体或者其配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中式2和3中的R1、112和f是如式1所定义的，W和R5是如式5所定义的，f是如式6所定义的。7.制备式5化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其立体异构体或者式5化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物的方法，R1、112和R3各自独立地选自氢原子、Cw烷基、d环烷基、Ch坏烷基-CH烷基、芳基、芳基-Cw烷基和芳基氨基，其中每个烷基部分可选地^皮一至五个氟原子取代，每个芳基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、Cw烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的Ch烷基和可选被一至三个氟原子取代的CH烃氧基，其条件是R)和112不都是氢原子；R4和R5各自独立地选自Ch坑基或者与R4和R5所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步^皮零个、一个或两个选自Cw烷基的取代基取代；以及R6是氢原子、Cw烷基、Ch婦基、Ch快基、Cw环烷基、Cw环烯基、卣代-C,—7烷基、卣代-Cw烯基、卣代-C2—7炔基、芳基-d—6烷基、芳基-Cw烯基或芳基-Ch炔基；该方法包含^f吏式2化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其立体异构体或者式2化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物与式3化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或者其配合物、盐、溶剂化物或水合物在路易斯酸和碱的存在下反应，其中式2和3中的R1、R2、R3、R4、R5和R6是如式5所定义的。8.权利要求1至7任意一项的方法，其中R1和R2各自独立地选自氢原子和C2-6烷基，R3选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-3烷基、苯基、苯基-C1-3烷基、吡啶基和吡啶基-C1-3烷基，其中每个烷基可选地被一至五个氟原子取代，每个苯基和吡咬基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的d-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C1-3烃氧基。9.权利要求1至7任意一项的方法，其中R1是氢原子或甲基，R2是甲基，R3是氢原子、曱基或乙基。10.权利要求1至9任意一项的方法，其中R10和R11各自独立地选自氢原子、C1-6烷基和C1-7烷酰基，或者与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、哌啶或吗啉环，它们可选地被零个、一个或两个选自C1-6烷基的取代基取代。11.式10化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其立体异构体或者式10化合物或其立体异构体的配合物、盐、溶剂化物或水合物，其中R1、R2和R3各自独立地选自氢原子、C1-5烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基和芳基氨基，其中每个烷基部分可选地被一至五个氟原子取代，每个芳基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、C1-3烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C1-3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C1-3烃氧基，其条件是R1和R2不都是氢原子；R"和R"各自独立地选自氩原子、d—6烷基、羧基、C1-7烷酰基、C2-7烯酰基、Cw炔酰基、Cw环烷酰基、Cw环烯酰基、卣代-Cw烷酰基、卤代-C2—7烯酰基、卣代-C2-7炔酰基、CH烃氧基羰基、囟代-Cw烃氧基羰基、Cw环烃氧基羰基、芳基-Cw烷酰基、芳基-Cw烯酰基、芳基-C2-7炔酰基、芳氧基羰基和芳基-Cw烃氧基羰基，或者与IT和R"所连接的氮原子一起构成5-或6-元杂环，它可以进一步被零个、一个或两个选自CH烷基的取代基取代；以及R6是氢原子、Cw烷基、Ch辨基、Ch快基、Cw环烷基、Cw环烯基、卣代-d-7烷基、卣代-Cw烯基、卣代-C2-7炔基、芳基-Cw烷基、芳基-Ch彿基或芳基-Ch炔基。12.权利要求11的化合物，其中R'和R2各自独立地选自氢原子和d-6烷基，113选自C卜6烷基、Cw环烷基、CH环烷基-C卜3烷基、苯基、苯基-d—3烷基、吡啶基和吡啶基-d—3烷基，其中每个烷基可选地被一至五个氟原子取代，每个苯基和吡啶基部分可选地被一至三个独立选自如下的取代基取代氯、氟、氨基、硝基、氰基、Cw烷基氨基、可选被一至三个氟原子取代的C卜3烷基和可选被一至三个氟原子取代的C卜3烃氧基。13.权利要求ll的化合物，其中W是氢原子或曱基，R2是曱基，W是氢原子、曱基或乙基。14.权利要求11至13任意一项的化合物，其中R"和R"各自独立地选自氢原子、d-6烷基和Cw烷酰基，或者与它们所连接的氮原子一起构成吡咯烷、哌啶或吗啉环，它们可选地被零个、一个或两个选自Cw烷基的取代基取代。15.权利要求11的化合物，选自下列化合物和它们的配合物、盐、溶剂化物、水合物和Cw烷基酯(2&55)-5-曱基-3-(2-曱基-吡咯烷-1-基)-庚-2，6-二烯酸；(i)-5-甲基-3-吡咯烷-l-基-辛-2，6-二烯酸；(5)-5-甲基-3-吡咯烷-1-基-壬-2，6-二烯酸；(5)_3-氨基-5-甲基-庚-2，6-二烯酸；05)-3-氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸；(5)-3-氨基-5-曱基-壬-2，6-二烯酸；(5)-3-乙酰氨基-5-曱基-庚-2，6-二烯酸；(i)-3-乙酰氨基-5-甲基-辛-2，6-二烯酸；(i)-3-乙酰氨基-5-曱基-壬-2，6-二烯酸；(2&4i，5"-4，5-二甲基-3-(2-曱基-吡咯烷-l-基)-庚-2，6-二烯酸；W，i)-4,5-二曱基-3-吡咯烷-l-基-辛-2，6-二烯酸；O，A)-4，5-二曱基-3-吡咯烷-l-基-壬-2，6-二烯酸；0，》-3-氨基-4，5-二曱基-庚-2，6-二烯酸；(AW)-3-氨基-4，5-二甲基-辛-2，6-二烯酸；O，力-3-氨基-4，5-二曱基-壬-2，6-二烯酸；0，7)-3-乙酰氨基-4，5-二曱基-庚-2，6-二烯酸；(/，W)-3-乙酰氨基-4，5-二曱基-辛-2，6-二烯酸；(凡W)-3-乙酰氨基-4，5-二曱基-壬-2，6-二烯酸；上述化合物的相对的对映体和非对映体。全文摘要公开了用于制备光学活性β-氨基酸的材料和方法，它们与钙通道的α-2-δ亚单位结合，可用于治疗疼痛、纤维肌痛和多种精神与睡眠疾患。该方法包括使手性烯丙基胺与2-炔酸酯在路易斯酸和碱的存在下反应，得到手性叔烯胺，在与氨反应后氢化，得到光学活性β-氨基酸。文档编号C07C227/20GK101389616SQ200680009449公开日2009年3月18日申请日期2006年3月13日优先权日2005年3月24日发明者P·M·赫林顿,T·S·弗朗科奇克二世,W·R·佩洛特申请人:法玛西雅厄普约翰有限责任公司