使用阿拉泊韦治疗丙型肝炎病毒感染的制作方法

使用阿拉泊韦治疗丙型肝炎病毒感染的制作方法
【专利摘要】本发明涉及亲环蛋白抑制剂在治疗丙型肝炎病毒感染中的用途。
【专利说明】使用阿拉泊韦治疗丙型肝炎病毒感染
[0001]本公开内容涉及结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，其是亲环蛋白抑制剂，特别涉及其在治疗丙肝病毒感染中的制药用途。
[0002]环孢菌素包含一类结构上独特、环状、聚-N-甲基化十一氨基酸多肽，通常具有药理学(特别是免疫抑制或抗炎)活性。首先分离的环孢菌素是天然存在的真菌代谢物环孢素(Ciclosporin)或环孢霉素(Cyclosporine),也称为环孢菌素A (CsA)。
[0003]已鉴定了强烈结合亲环蛋白但非免疫抑制性的环孢菌素。PCT/EP2004/009804.W02005/021028或WO 2006/071619公开了结合亲环蛋白的非免疫抑制性环孢菌素，也发现其对丙肝病毒(HCV)有抑制效果。通过引用全文纳入本文的WO 2006/038088描述了将阿拉泊韦用于治疗HCV的方法和组合物。阿拉泊韦(DEB025或Debio-025)是亲环蛋白(Cyp)抑制剂且其作为抗HCV剂的作用模式是通过抑制宿主蛋白，特别是直接参与HCV复制的亲环蛋白A。 [0004]丙肝病毒(HCV)是属于黄病毒科(Flaviviridae)中单独的丙型肝炎病毒属(Hepacivirus)的包膜单链(+)RNA病毒。HCV引起急性和慢性肝病，包括慢性肝炎、硬化和肝细胞癌。全球超过1.7亿人受到HCV慢性感染，因此发生严重危及生命的肝病的风险增加。
[0005]HCV患者的现有标准治疗由干扰素和利巴韦林组成。治疗持续时间和利巴韦林剂量取决于治疗的基因型。在进行标准治疗后，基因型2和3的患者的持续病毒应答(SVR)达到80-90%，但基因型I的患者仅为40-50%。此外，副作用显著且包括肌痛、关节痛、头痛、发烧、严重抑郁、白细胞减少和溶血性贫血。
[0006]因此，目前存在很大比例的慢性HCV感染患者，他们的前期治疗失败且非常需要新的治疗方式以使其实现SVR并阻止其慢性肝病的进一步演化。HCV的持续性感染已经被确定为非甲型、非乙型肝炎的主要病因，其已被认为与肝病(诸如慢性肝炎、肝硬化或肝细胞癌)密切相关。此类肝病的发展是重大的公共健康问题。
[0007]尽管在使用CsA及非免疫抑制性环孢菌素治疗HCV方面获得积极指标，仍有显著的一类HCV患者是当前的标准治疗所难治的。当前的标准治疗的无应答者代表了一项重要的医学挑战。对于此类患者，没有可使用的替代性抗病毒方案，且他们中的大部分将发展为进行性疾病并伴随肝硬化及末期肝病，有时并发肝细胞癌，其导致原位肝移植。因此，尽管存在现有疗法，对治疗HCV的方法及组合物仍存在显著需求。
[0008]治疗失败也可以是复发造成的。复发被定义为在治疗结束时已经实现没有可检测的HCV RNA后，在治疗后的随访期间HCV RNA的再次出现。复发为重要的临床问题，尤其对于基因型I的慢性丙型肝炎人群。因此，需要提供可改善对复发患者及无应答患者的疗效的治疗方案。
[0009]出人意料地，已经发现亲环蛋白抑制剂(尤其是阿拉泊韦)可被有效地用于治疗HCV0尤其地，我们已发现，当使用阿拉泊韦时，可以在复发患者或对标准治疗无应答患者中获得丙型肝炎病毒基因型I感染的令人满意的治疗结果。
[0010]因此，本发明提供使用阿拉泊韦的新的抗HCV疗法，尤其是，治疗复发患者或无应答患者中的丙型肝炎病毒基因型I感染的方法，其包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次向患者施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约1000mg的量每日一次施用阿拉泊韦。
[0011]本发明还提供用于治疗或预防复发患者或无应答患者中的丙型肝炎病毒基因型I感染或HCV诱发的病症的阿拉泊韦。

【发明内容】

[0012]进一步地，描述以下内容:
[0013]1.1 一种预防或治疗复发患者或无应答患者中的丙型肝炎感染或HCV诱发的病症的方法，其包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次向患者施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦。
[0014]1.2 一种抑制复发患者或无应答者的HCV复制的方法，其包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦。
[0015]1.3 一种预防或治疗复发患者或无应答患者中的丙型肝炎感染或HCV诱发的病症的方法，其包括以约400mg的量每日两次向该患者施用阿拉泊韦。
[0016]1.4如上定义的任何方法，其中该HCV感染为丙型肝炎病毒基因型I感染。
[0017]2.阿拉泊韦在制备用于如上所定义的任何方法的药物组合物中的用途。
[0018]3.阿拉泊韦在制备用于如上所定义的任何方法的药物中的用途。
[0019]4.一种用于如上所定义的任何方法的药物组合物，其包含阿拉泊韦以及一或多种其药学上可接受的稀释剂或载体。
[0020]5.一种治疗方案，其包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日施用阿拉泊韦，且其中在整个初始阶段及第二阶段中，阿拉泊韦与标准治疗联合施用。
[0021]6.一种包装，其包括如上所定义的包含阿拉泊韦的药物组合物及说明书，该说明书指示在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用该组合物；接着在第二阶段期间，以约600至约800mg的量每日施用阿拉泊韦。
[0022]7.一种用于治疗慢性丙型肝炎感染的试剂盒。
[0023]本发明中也涵盖一种减少复发患者或无应答患者的HCV RNA的方法，其包括向患者施用阿拉泊韦、干扰素及利巴韦林，其中在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600或约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦。
[0024]本发明的其他实施方案涉及治疗对HCV治疗的标准治疗产生耐药性的患者的丙型肝炎基因型I感染的方法，其包括向该患者联合施用阿拉泊韦与标准治疗，其中在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约800mg的量每日一次施用阿拉泊韦。
[0025]本发明还涵盖一种药物组合，所述组合包括包含阿拉泊韦的第一药学上可接受制剂，包含干扰素的第二药学上可接受制剂和包含利巴韦林的第三药学上可接受制剂，其中所述第一、第二和第三制剂包装在用于治疗慢性丙肝感染的试剂盒中。
[0026]本发明的详细说明[0027] 图1显示在长达12周的治疗中，所有治疗组就诊时的HCV RNA(loglOIU/mL)。
[0028]在上述实施方案及整篇本说明书中，标准治疗是被用于治疗丙型肝炎感染的疗法。当前所用的标准治疗包括联合施用干扰素(尤其是聚乙二醇化干扰素)与利巴韦林。
[0029]在上述实施方案及整篇本说明书中，初始阶段为3、4、5、6或7天的时间段。优选地，初始阶段为至少3天、优选7天的时间段。
[0030]在上述实施方案及整篇本说明书中，第二阶段为23、47或71周的时间段。优选地，第二阶段为47周的时间段。
[0031]在本申请中，术语“复发患者”意在表示对于HCV的标准治疗发生复发的患者或个体。更具体地，标准治疗的复发患者是在治疗结束时具有不可检测的HCV RNA〈10IU/mL的水平，其在治疗后随访期间，在治疗结束后的任何时间点(尤其是在此前治疗结束时具有不可检测的HCV RNA而后随访的24周内)再次变成可检测到的患者。
[0032]在本申请中，术语“无应答者”用于指对HCV标准治疗无应答的患者或对象。更具体地，标准治疗的无应答者是在12周的治疗期间对给予的标准治疗无应答的患者。标准治疗的无应答者包括下列患者亚组-零应答者和部分应答者。
[0033]通常，具有“零应答”的患者可以例如定义为在标准治疗12周后观察到HCV-RNA下降小于约21og 10IU/mL的患者。
[0034]具有“部分”应答的患者或部分应答者是在标准治疗12周后观察到HCV-RNA下降大于约21og 10IU/mL但在治疗结束时仍可被检测到HCV-RNA的患者。
[0035]在本发明中，干扰素可经聚乙二醇化或未经聚乙二醇化，且可包括诸如以下的干扰素:Intron-A ?，干扰素 a-2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)；
PEG-1ntron ?，聚乙二醇化干扰素 a _2b (Schering Corporation, Kenilworth, NJ)；Roferon ?，重组干扰素 a-2a (Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ；Pegasys ?，聚乙二醇化干扰素 a-2a(Hoffmann-La Roche, Nutley, NJ) ；Berefor '? ,可获得的干扰素 a 2 (Boehringer lngelheim Pharmaceutical, Inc., Ridgefield, CT)；Sumiferon ?，天然a干扰素的纯化惨合物(Sumitomo,日本)；Wellferon.?，淋巴母细胞样干扰素 a-nl (GlaxoSmithKline) ; Infergen ?，复合 a 干扰素(InterMunePharmaceuticals, Inc., Brisbane, CA 及 Amgen, Inc., Newbury Park, CA) ；Alferon ?，天然a 干扰素的混合物(Interferon Sciences,及 Purdue Frederick C0., CT) ；Viraferon ?;及此类干扰素的组合。
[0036]可使用的缀合干扰素包括例如可与人类白蛋白缀合的Albuferon (Human GenomeScience)。干扰素可与水溶性聚合物或聚环氧烷均聚物(诸如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇)、聚氧乙烯多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物缀合。基于聚环氧烷的聚合物的替代物可使用有效的非抗原性材料例如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。干扰素-聚合物缀合物描述于US 4766106、US 4917888、EPA 0 236987、EPA 0 510 356和WO 95/13090。由于聚合修饰足以减少抗原应答，外源干扰素不需要完全自体。用于制备聚合物缀合物的干扰素可制备自哺乳动物提取物(如人、反刍动物或牛干扰素)，或重组生成。其他干扰素形式包括干扰素P、Y、T及《，诸如Seixmo的Rebif (干扰素 3 la)、Viragen 的 Omniferon (天然干扰素)或 Boehringer Ingelheim 的?干扰素。口服干扰素，诸如Amarillo Biosciences的口服干扰素a。
[0037]可使用的干扰素的其他实例包括聚乙二醇化干扰素a，例如聚乙二醇化干扰素a -2a、聚乙二醇化干扰素a _2b、聚乙二醇化复合干扰素或聚乙二醇化纯化干扰素-a产物。聚乙二醇化干扰素a _2a描述于欧洲专利593，868(其全文以引用的方式并入本文)中及可例如在商品名PEGASYS i? (Hoffmann-La Roche)下购得。聚乙二醇化干扰素-a -2b是描述于例如欧洲专利975，369 (其全文以引用的方式并入本文)中及可在例如商品名称PEG-1NTRON A? (Schering Plough)下购得。聚乙二醇化复合干扰素描述于WO96/11953(其全文以引用的方式并入本文)中。
[0038]在优选实施方案中，本发明的方法中所用的干扰素为聚乙二醇化干扰素。在其他实施方案中，干扰素选自:干扰素a-2a、干扰素a _2b、复合干扰素、纯化干扰素a产物或聚乙二醇化干扰素a _2a、聚乙二醇化干扰素a _2b及聚乙二醇化复合干扰素、天然a干扰素的混合物及其组合。 [0039]优选地，使用干扰素的方法使用聚乙二醇化干扰素a _2b，且聚乙二醇化干扰素a -2b的用量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次基础上为0.5至2.0微克/
千克/周。
[0040]本文所用的“微克/千克”指基于每千克待治疗哺乳动物(包括人)体重的微克药物。
[0041]本文所用的术语“治疗”或“处理”指预防性或防止性治疗以及治愈性或疾病改善性治疗，包括治疗有患病风险或疑似患病的患者以及生病或已诊断为患某一疾病或医学病况的患者，且包括抑制临床复发。可向具有医学病症病症或最终可能形成病症的对象施用所述治疗以预防、治愈病症或复发的病症、延迟其发作、降低其严重性、或改善其的一种或多种症状，或者用于使对象存活延长超过没有所述治疗时预期的存活。
[0042]“治疗方案”指治疗疾病的模式，例如HCV疗法中使用的剂量模式。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。
[0043]短语“诱导方案”或“诱导期间”指用于疾病的初始治疗的治疗方案(或治疗方案的一部分)。诱导方案的总体目标是在治疗方案初始阶段提供高水平药物给患者。诱导方案可采用(部分或全部)“加载(loading)方案”，所述方案可包括施用比医师在维持方案中会采用的更高剂量的药物，比医师在维持方案中施用该药物更频繁地施用药物，或两者兼有。
[0044]短语“维持方案”或“维持期间”指疾病治疗中用于维持患者的治疗方案(或治疗方案部分)，例如使患者长时间(数月或数年)处于缓解期。维持方案可采用连续治疗(如以常规间隔施用药物，例如每周、每月、每年等)或间歇治疗(如中断性治疗、间断性治疗、复发时治疗、或达到具体预定标准后的治疗[例如疼痛、疾病表征等])。
[0045]除非上下文另有说明，本文所用的术语“约”用于指+或-10%的范围。
[0046]在其他实施方案中，干扰素a为聚乙二醇化干扰素a _2a且所施用的聚乙二醇化干扰素a -2a的量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次的基础上为20至250微克/千克/周。优选而言，以180微克的量每周一次施用干扰素peg_IFNa2a。
[0047]在具体实施方案中，在本文中的方法中使用的示例性干扰素为选自以下的干扰素:Intron-A.?、PEG-1ntron i?、Roferon l? Pegasys ?、Berefor ?、Sumiferon ?、Wellferon ?、丄nfergen l?、Alferon ?、Viraferon l?、Albuferon ? (Human GenomeScience)、Rebif、Omniferon、Omega 及其组合。
[0048]在一些实施方案中，可向患者施用利巴韦林或利巴韦林衍生物(例如利巴韦林类似物或前药，诸如利巴米唆(ribamidine)、他巴韦林(taribavirin)(韦拉米唳(viramidine))，ICN 17261，W0/2008/052722 (其全文以引用的方式并入本文)中公开的分
子等) 。
[0049]在一些实施方案中，以每日约800mg至约1200mg,例如每日800mg、900mg、lOOOmg、IIOOmg> 1200mg施用利巴韦林。在一些实施方案中，根据患者体重施用利巴韦林。
[0050]在另一实施方案中，阿拉泊韦可与提闻治疗处理的抗病毒功效的其他标准治疗试剂一起施用。所述标准治疗可包括提高治疗处理的抗病毒功效的其他试剂，如HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的基于底物的蛋白酶抑制剂、非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂；菲醌、噻唑烷和苯酰替苯胺、核苷类似物、针对HCV基因组或任何病毒复制所需细胞组份的反义分子、基于疫苗或抗体的HCV治疗方法。直接作用的抗病毒剂在本文中用于指干扰丙肝病毒(HCV)复制周期中特定步骤的试剂。所述试剂可以是例如利巴韦林衍生物、蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂(如核苷和非核苷抑制剂)、和亲环蛋白抑制剂。示例性抗病毒剂包括:雅培公司(Abbott)的博赛泼维、特拉泼维、ABT-072、ABT-450、ABT-333,阿克琉斯公司(Achillion)的 ACH1625, Anadys 制药公司(Anadys Pharmaceuticals)的 ANA598,阿斯利康(AstraZeneca)的 AZD-7295,勃林格殷格翰制药公司(Boehringer lngelheim Pharma)的 BI201335、BI207127，百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb)的 BMS650032、BMS790052、BMS791325、BMS824383，艾格生物制药(Eiger BioPharmacetucials)的克立咪唑，辉瑞(Pfizer)的非利布韦，吉利德(Gilead)的GS9190 (Tegobuvir)、GS9256，艾德尼克斯公司(Idenix)的 IDX375, Inhibitex 的 INX-189,法玛塞特公司(Pharmasset)的 PS1-7851、PS1-938,法玛塞特 /Genethec (Pharmasset/Genethec)的 PS1-7977、RG7128,普雷西迪奥(Presidio)的 PP1-461，ITMN/基因泰克(InterMune/Genentech)的 RG7227 (丹诺普韦)，默克公司(Merck)的 SCH9OO5I8 (Narlaprevir)、Vaniprevir,Medivi;r/Tibotec 的 TMC435,威泰克斯公司(Vertex)的 VX-222、VX-759、VX-500、VX-916。
[0051 ] 在一些实施方案中，可每日一次(每日I次)、每日两次、每日三次、每隔一日一次、每隔三日一次、每周一次(每周I次)、每隔一周一次、每隔三周一次、每月一次等施用阿拉泊韦。
[0052]在一个实施方案中，本发明进一步提供与标准治疗联合用于治疗丙型肝炎病毒感染患者的阿拉泊韦，阿拉泊韦以约400至约600mg(例如约350mg、约400mg、约450mg、约500mg、约550mg、约600mg、约650mg)的量每日施用两次。
[0053]本文所用的“每日二次”指约24小时期间内的任何期间中二次。
[0054]本文所用的“每周一次”用于指约7天的任何期间中一次。
[0055]另一方面，施用阿拉泊韦长达24、48或72周。本文所用的“长达24、48或72周”用于指以连续的方式(如每天二次，每周一次等)施用阿拉泊韦约24周、约48周、或约72周。应理解，治疗不需在24、48或72周时间期间精确结束。例如，治疗可在所述24周期间之前一天或几天结束，且仍是在本公开的范围和精神内的等同方案。[0056]在一个实施方案中，本发明进一步提供与标准治疗联合用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦，在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦。在另一方面，初始阶段为7天的时间段；第二阶段为23、47或71周的时间段。
[0057]在一个实施方案中，本发明进一步提供与干扰素(例如聚乙二醇化干扰素a 2a或聚乙二醇化干扰素a 2b)及利巴韦林联合用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦，在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦达7天；接着在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周。
[0058]在一个实施方案中，本发明进一步提供与干扰素及利巴韦林联合用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦，在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦达7天；接着在第二阶段期间，以约600mg的量每日一次施用阿拉泊韦长达71周，优选地长达23周，最优选地长达47周。
[0059]在一个实施方案中，本发明进一步提供与干扰素及利巴韦林联合用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦，在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦达7天；接着在第二阶段期间，以约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦长达47周。
[0060]在一个实施方案中，本发明进一步提供与标准治疗(优选地与聚乙二醇化干扰素a _2a及利巴韦林)联合用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦，以约400mg的量施用阿拉泊韦长达24、48或72周。 [0061]在一个实施方案中，本发明进一步提供与标准治疗(优选地与聚乙二醇化干扰素a -2a及利巴韦林)联合用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦，在初始阶段期间是以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600mg至约800mg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23或47或71周。在另一方面，以180微克的量每周一次施用聚乙二醇化干扰素a -2a。
[0062]在一个实施方案中，本发明进一步提供与聚乙二醇化干扰素a-2a及利巴韦林联合用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦，在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600mg至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周。在另一方面，利巴韦林以每日1000mg至1200mg施用及聚乙二醇化干扰素a -2a以180微克的量每周施用一次。
[0063]在一个方面，本发明进一步提供一种联合使用阿拉泊韦和标准治疗(优选地，干扰素及利巴韦林)治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的方法，该方法包括在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600mg至约800mg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周。在其他方面，初始阶段为至少3天、优选5天、最优选7天的时间段。
[0064]在一个方面，本发明进一步提供阿拉泊韦在制备用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的药物中的用途，其中在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600mg至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周，且其中阿拉泊韦在整个初始阶段及第二阶段期间与干扰素及利巴韦林组合施用。在其他方面，初始阶段为至少3天、优选5天、最优选7天的时间段。
[0065]在一个方面，本发明进一步提供阿拉泊韦在制备用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的药物组合物中的用途，其特征在于:在初始阶段期间是以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦；接着在第二阶段期间，以约600mg至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周，且其中阿拉泊韦在整个初始阶段及第二阶段期间与干扰素及利巴韦林联合施用。在另一方面，初始阶段为至少3天、优选5天、最优选7天的时间段。
[0066]在一个方面，本发明进一步提供用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦与标准治疗(优选地与干扰素及利巴韦林)的组合，其中在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦达7天；接着在第二阶段期间，以约600mg至约800mg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周。
[0067]在一个方面，本发明进一步提供一种治疗方案，其包括在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦达一周；接着在第二阶段期间，以约600mg至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周，且其中阿拉泊韦在整个初始阶段及第二阶段中与干扰素及利巴韦林联合施用。
[0068]在一个方面，本发明进一步提供用于如上定义的用途的包含阿拉泊韦的药物组合物。在其他方面，本发明提供一种包装，其包括用于如上定义的用途的包括阿拉泊韦的药物组合物及施用该组合物的说明书。
[0069]在示例性实施方案中，以约600mg至约1000mg的剂量每日两次施用阿拉泊韦达7天，接着以约600mg至约1000mg的剂量每日一次施用阿拉泊韦长达23、47或71周。
[0070]在示例性实施方案中，本发明的疗法包括施用为聚乙二醇化干扰素a -2a的干扰素a，且施用的聚乙二醇化干扰素a -2a的量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次基础上为20至250微克/周。当前的批准剂量为180微克/周。在其他示例性实施方案中，干扰素a为聚乙二醇化干扰素a _2b，且聚乙二醇化干扰素a _2b的量在每周I次、每周3次、每隔I日I次或每日I次基础上为0.5至2.0微克/千克/周。该类疗法的示例性说明描述于美国专利第7，115，578号，其全文以引用的方式并入本文。
[0071]用于本文中描述的治疗方案中的示例性Peg-1FNa 2a为为IFN a 2a的聚乙二醇化形式(peg-1FN a 2a)，且其利用40kDa分枝型PEG (聚乙二醇)维持一整周(168小时)的血清浓度。PEGASYS?可商业购得，其作为供单次使用的皮下(S.C.)注射用的包含180 u g/0.5mL peg-1FN a 2a的预填充注射器。标准包装包含I只180 u g/0.5mL注射器。
[0072]在一些实施方案中，可能希望调整Peg-1FNa 2a的剂量。若由于中度至严重的不良反应(临床及/或实验室)而需要调整剂量，初始剂量从180减少到135 u g 一般是足够的(调整到预填充注射器的对应刻度线)。然而，一些情况中，可能需要剂量减少到90 yg。改善后，可考虑再提闻剂量。
[0073]在上述治疗中，有效剂量的标准治疗试剂以组合物形式施用，即它们可被一起施用(即同时)，但也可分开或顺序施用。一般地，联合治疗通常一起施用，其基本原理是这种同时施用引起对病毒的多重同时压力。给予的特定剂量将取决于药物的吸收、失活和排泄率以及其他因素。应注意剂量值还随着待缓解病症的严重性而变化。[0074]本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”或“与…联合施用”等意在涵盖将所选治疗剂施用于单一患者，且意在包括其中试剂不必须通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。固定组合也在本发明的范围内。相较于仅使用其中的一种制药活性成分的单一疗法或相较于现有标准治疗，施用本发明的药物组合产生有益效果，例如协同或累加治疗效果。用于本文所述方法的治疗可通过任何常规途径施用。一种或多种组分可非肠道施用，如以注射溶液或悬液的形式，或以可注射沉降制剂形式。阿拉泊韦优选以用于饮用的溶液或悬液、片剂或胶囊的形式口服施用。含有阿拉泊韦的口服施用药物组合物通常还包括一种或多种药学上可接受的载体物质。一般地，这些组合物是浓缩的并需要在施用前与合适的稀释剂(如水)组合。非胃肠施用的药物组合物通常还包括一种或多种赋形剂。任选的赋形剂包括等渗剂、缓冲剂或其它PH控制剂、和防腐剂。可添加这些赋形剂用于维持组合物和达到优选的pH(约6.5-7.5)及渗透压(约300mosm/L)范围。[0075]治疗方案的功效可用标准操作监控。治疗后可测定血清中的HCV并测量血清ALT水平。例如，可评价患者血浆中HCV RNA的存在。可在治疗期间以常规间隔测量HCV RNA(IU/mL)，如在第I天(给药前以及给药后4、8和12小时)及在第2天、第3天、第8天、第15天、第29天及第12周、第24周、第36周、第48周、第72周(适用时)给药前，以及后续测量。另外，可对患者中的HCV株测序并评估以鉴定耐药性所选择的突变。
[0076]治疗终点是病毒学应答,即治疗进程结束时、治疗开始后数月、或治疗完成后数月没有HCV。血清中的HCV可通过诸如定量RT-PCR或northern印迹等方法在RNA水平测量或者通过酶免疫测定或病毒蛋白的增敏化学发光免疫分析在蛋白水平测量。终点还可包括确定血清ALT水平在正常范围内。
[0077]实施例中提供示例性治疗方案。在一个示例性方案中，对需要该治疗的个体每周一次皮下(S.C.)提供ISOyg剂量的聚乙二醇化干扰素a2a达48周，并联合以1000/1200mg (基于体重)的口服剂量每日施用利巴韦林达48周，及每日两次口服600mg阿拉泊韦达7天，接着每日一次口服600至800mg阿拉泊韦达47周。
[0078]在另一示例性方案中，对需要该治疗的个体每周一次皮下(S.C.)提供180 ii g剂量的聚乙二醇化干扰素0 2&达48周，并联合以1000/1200!^(基于重量)的口服剂量每日施用利巴韦林达48周，及每日两次口服600mg阿拉泊韦达7天，接着每日一次口服800mg阿拉泊韦达47周。
[0079]在4周治疗期后，根据患者应答，阿拉泊韦的施用可以每日口服600或SOOmg持续自治疗开始计的长达48或72周，或优选地，阿拉泊韦的剂量减至更少量的每日剂量(例如400或600mg),或更优选地,可中断阿拉泊韦的施用。使用聚乙二醇化干扰素a 2a及利巴韦林的治疗优选地从治疗开始持续长达48或72周。例如，在5至48或72周之间，每周一次向患者S.C.施用180li g聚乙二醇化干扰素a 2a及以1000/1200mg(基于体重)的每日口服剂量施用利巴韦林。
[0080]下列实施例阐释前文所述的本发明。
实施例
[0081]1.化合物
[0082]Peg-1FNa 2a为干扰素a 2a的聚乙二醇化形式，且利用40kDa分枝型PEG(聚乙二醇)以在整周(168小时)内提供持续的血清浓度。PEGASYS 可从Roche商业购得。
[0083]利巴韦林为合成的核苷类似物，且也可例如以COPE⑶S ?,从Roche商业购得。
[0084]2.临床研究及结果
[0085]此为一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、4组平行组的II期研究，其将在对此前SOC治疗无应答的或在SOC治疗后复发的慢性HCV GTl患者中对使用三种剂量的DEB025 (600mg QD、800mg QD 及 400mg BID)加 SOC (每周一次 peg-1FN a 2a，加 RBV BID)的疗法与使用匹配DEB025的安慰剂加SOC的三联疗法进行比较。
[0086]将大约344名患者以1:1:1:1的比例随机分入4个治疗组(A、B、C(C1/C2)及D)的一组中。在C组内，以1:1的比例随机分配Cl及C2患者。
[0087]该随机化将根据筛选时对先前治疗的应答状态(无应答者/复发患者)、BMI ?25kg/m2 或≥ 25kg/m2)及 IL28B 多态性(CC 或 CT/TT)分级。
[0088]无应答者及复发者的比例应保持在研究群体的50%(172名患者)。提供一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、4组平行组的II期研究，其在对此前SOC治疗无应答的或在SOC治疗后复发的258名慢性HCV GTl患者中对使用三种剂量的DEB025 (600mg QD、800mg QD及400mg BID) +标准治疗(SOC)的三联疗法与使用匹配DEB025的安慰剂+SOC的二联疗法进行比较。
[0089]将患者以1:1:1:1的比例随机分入如下所述的4个处理组的一组中。该随机化将根据筛选时对先前治疗的应答状态(无应答者/复发患者)、BMI (<25kg/m2或> 25kg/m2)及IL28B多态性(CC或CT/TT)分级。无应答者及复发者的比例应保持在研究群体的50%(172名患者)。
[0090]
疗法A阿拉泊韦/安慰剂口服3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韦胶囊，2x/天(B1D)，持续I周(加
载剂量)；此后3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韦胶囊，每日一次(QD)
及I粒安慰剂胶囊QD，持续47周。仅在第17周(虚拟加载)时，患者
在早晨服用3粒200 mg(600 mg)阿拉泊韦胶囊并在晚上服用3粒安慰
剂胶囊。
Peg-1FNa2a 每周一次皮下(sx.)施用180 (ig，达48周
利巴韦林分作两剂口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天泛75 kg),达48周
疗法B
阿拉泊韦/安慰剂口服3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韦胶囊，2x/天，持续I周(加载剂
[0091]量)；此后4粒阿拉泊韦胶囊(800 mg), QD,持续47周。仅在第17
周(虚拟加载)，患者在早晨服用3粒200 mg(600 mg)阿拉泊韦胶囊并
在晚上服用1粒200 mg阿拉泊韦胶囊加2粒安慰剂胶囊。
Peg-1FNa2a 每周一次皮下(s.c.)施用180 jag，达48周
利巴韦林分作两剂口服1OOOmg/天(<75 kg)或1200 mg天≥75 kg),达48,
疗法CI (若cEVR未实现则将改变成积极治疗，=组ClA)
安慰剂口服3粒安慰剂胶囊BID达1周(加载剂量)；此后4粒安慰剂胶囊，
QD,达47周。仅在第17周(虚拟加载)，患者在早上服用3粒安慰剂
胶囊并在晚上服用3粒安慰剂胶囊。
Pcg-1FN0.2a 每周一次s.c?施用 180μg，达48周
利巴韦林分作两剂口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天≥75 kg),达48周
治疗Cia
安慰剂阿拉泊韦口服3粒安慰剂胶囊，BID,达1周(加载剂量)；此后4粒安慰剂胶
囊，QD，达16周。在16周后，转换成:
口服3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韦胶囊，2x/天，持续1周(加载剂
量)；此后3粒200 mg(600 mg)的阿拉泊韦胶囊(QD)加1粒安慰剂胶
囊(QD)，持续47周。
Peg-1FNa2a 每周-次皮下(s.c.)施用180 (ig，持续16周加48周利巴韦林分作两剂口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天(≥275 kg)，持续16周
加48周
疗法D
安慰剂阿拉泊韦口服I粒安慰剂胶囊QD(在早晨)，持续48周
口服2粒200 mg(400 mg)阿拉泊韦胶囊，2x/天，持续48周Peg-1FNa2a 每周-次s.c.施用180吨，达48周
利巴韦林分作两剂口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天≥75 kg),达48周
治疗C2 (若cEVR未实现则将改变成积极治疗，=组C2a)
[0092]DEB025安慰剂晨服3粒安慰剂胶囊且晚服2粒安慰剂胶囊，持续48周Peg-TFNa2a 每周一次s.c.施用 180 jig，达48周
利巴韦林分作两齐Ij 口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天泛75 kg),达48周
治疗C2a
安慰剂晨服3粒安慰剂胶囊目.晚服2粒安慰剂胶囊，持续16周。在16周后
转换成:
阿拉泊韦口服2粒200 mg(400 mg)阿拉泊韦胶囊(BID)加上晨服I粒安慰剂胶
囊，持续48周 Peg-1FNa2a 每周一次皮下(s.c.)施用180 (ig，持续】6周加48周利巴韦林分作两剂口服1000 mg/天(<75 kg)或1200 mg/天(275 kg)，持续16周
加48周
[0093]主要疗效终点:相对于使用匹配DEB025的安慰剂加SOC的三重疗法，在使用DEB025600mg QD加SOC的三重疗法治疗12周后，达成cEVR(完全早期病毒学应答)的患者的比例。
[0094]将461名患者以1:1:1:1的比例随机分入4个治疗组(A、B、C(C1/C2)及D)的一组中。在C组内，以1:1的比例随机分配Cl及C2患者。
[0095]A组对应于以上疗法A (DEB 600 QD)；
[0096]B组对应于以上疗法B (DEB 800 QD)；
[0097]C组对应于以上疗法C，是使用peg_IFNa2a/RBV加安慰剂的对照组(安慰剂+PR)；
[0098]D组对应于以上疗法D (DEB 400 BID)。
[0099]该随机化根据筛选时对先前治疗的应答状态(无应答者/复发患者)、BMI ?25kg/m2或≥25kg/m2)及IL28B多态性(CC或CT/TT)分级。
[0100]在整个随机化研究人群中，57%的患者为无应答患者，43%为复发患者。
[0101]在该研究中随机化的全部461名患者中，我们报告前337名随机患者的长达12周的治疗数据的结果。
[0102]在随机化的所有337名患者中，38.9%为复发患者而55.2%为无应答患者。
[0103]在第4周，所有DEB025治疗组具有>20%的患者实现RVR而5.3%的安慰剂患者实现RVR。在第12周，所有DEB025治疗组具有≥79%的患者实现EVR而62.7%的安慰剂患者实现1^1?。在4个治疗组中，0￡8400810组具有实现1^1?(37.2%)、cEVR(70.5%)及 EVR(80.8%)的最高比例，而安慰剂组具有是西安RVR、cEVR及EVR的最低比例。
[0104]表1由定量限值(LOQ)衡量的实现病毒学应答的患者
[0105]
【权利要求】
1.与标准治疗联合用于治疗感染丙型肝炎病毒基因型I的患者的阿拉泊韦，其特征在于: (i)该患者为复发患者或无应答患者，及 (ii)在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次向施用阿拉泊韦；随后在第二阶段期间，以约600至约1000mg的量每日一次施用阿拉泊韦。
2.如权利要求1的用途的阿拉泊韦，其特征在于，在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦，达7天；随后在第二阶段期间，以约600或约1000mg或约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦，长达23、47或71周。
3.如权利要求2的用途的阿拉泊韦，其特征在于，在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦，达7天；随后在第二阶段期间，以约600mg的量每日一次施用阿拉泊韦，长达47周。
4.如权利要求1的用途的阿拉泊韦，其中该标准治疗是干扰素与利巴韦林的组合。
5.如权利要求4的用途的阿拉泊韦，其中所述干扰素是聚乙二醇化干扰素a_2a，且以180微克的量每周施用一次。
6.如权利要求4的用途的阿拉泊韦，其中每日施用1000mg至1200mg的所述利巴韦林。
7.一种联合使用阿拉泊韦与标准治疗治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的方法，该方法包括在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦，达7天；随后在第二阶段期间，以约600至约1000mg的量每日一次施用阿拉泊韦，长达23、47 或 71 周。
8.阿拉泊韦在制备用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的患者的药物中的用途，其特征在于: (i)该患者为复发患者或无应答患者，及 (ii)在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦，达7天；随后在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦，长达23、47或71周， 且其中在整个所述初始阶段及第二阶段期间，阿拉泊韦与标准治疗联合施用。
9.一种用于治疗受丙型肝炎病毒基因型I感染的复发患者或无应答患者的阿拉泊韦与标准治疗的组合，其特征在于，在初始阶段期间，以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦，达7天；随后在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦，长达23、47 或 71 周。
10.一种治疗方案，其包括在初始阶段期间以约600mg的量每日两次施用阿拉泊韦，达7天；随后在第二阶段期间，以约600至约SOOmg的量每日一次施用阿拉泊韦，长达23、47或71周，且其中在整个所述初始阶段及第二阶段期间，阿拉泊韦与标准治疗联合施用。
11.一种药物组合物，其包含如权利要求1的用途的阿拉泊韦。
12.一种包装，其包含如权利要求11的药物组合物及施用该组合物的说明书。
【文档编号】A61K38/13GK103648516SQ201280018470
【公开日】2014年3月19日 申请日期:2012年4月11日 优先权日:2011年4月13日
【发明者】C·阿维拉, R·克拉布 申请人:诺华股份有限公司, 德彪国际公司