专利名称：一类药用乙酰水杨酸酯衍生物的光气法合成新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类药用乙酰水杨酸(又称2-乙酰氧基苯甲酸)酯衍生物的光气法合成新工艺，属于药物合成技术领域。
目前合成乙酰水杨酸酯衍生物的方法主要是将乙酰水杨酸与氯化亚砜反应生成乙酰水杨酰氯，后者再与酚的水溶液反应生成酯。为了提高酯化反应的产率，在徐鸣夏等发表的《几种催化剂对合成醋柳酯收率的比较》[华西药学杂志/1986，1(3)188]、张明玉等发表的《水杨酸衍生物一贝诺酯的合成》[中国药学杂志/1989，9，P544-545]、唐维高等申请的专利“扑炎痛合成新工艺”[专利公开号CN1067881A，申请号91107230.6]中曾报道过采用催化剂或选择混合溶剂等方法以试图提高乙酰水杨酸酯衍生物的产率。但是他们的方法中都不可避免的存在过量的酰化剂氯化亚砜需减压蒸馏除尽，以防残余氯化亚砜与酚形成副产物，致使操作上存在不同程度的复杂性。另外，生成的酰氯直接滴加到酚钠盐水溶液时，由于酰氯未立即与酚钠反应成酯而发生部分水解，致使收率较低。
本发明的目的是提供一种以无水芳香烃为溶剂，采用光气法合成乙酰水杨酰氯，通过惰性气体赶除溶剂中多余光气后，将此酰氯溶液再与酚的芳香烃-水混合碱溶液反应生成乙酰水杨酸酯衍生物的合成新工艺。
在药物设计中，拼合型药物的设计就是将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减小各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。本发明所合成的药用乙酰水杨酸酯衍生物就是基于此目的的拼合型药物，形成酯的各自两个部分都是临床应用广泛的市场药物，在各自的临床使用中或多或少存在副作用或致组织毒性，通过形成酯化物，可减少口服刺激性。在体内经酯酶分解，又重新生成两个原来的药物，共同发挥药效作用。
本发明光气法合成乙酰水杨酸(又称2-乙酰氧基苯甲酸)酯衍生物的一般方法是将乙酰水杨酸溶于无水芳香烃溶剂中，加入催化剂混匀，取相当于乙酰水杨酸摩尔量2～5倍的液态光气，在搅拌下，10～60℃温度范围内，逐渐通入光气反应2～4小时后，通入惰性气体赶除溶剂中多余光气，制得乙酰水杨酰氯溶液。然后将此酰氯溶液直接滴加到酚的芳香烃一水混合碱溶液中在10～110℃温度范围内进行酯化反应1～3小时。分离有机层，蒸去有机溶剂，制得乙酰水杨酸酯衍生物粗品，经重结晶后得乙酰水杨酸酯衍生物精品。
本发明光气法合成乙酰水杨酸酯衍生物的一般合成路线为
本发明光气法合成乙酰水杨酸酯衍生物中采用的芳香烃是苯及其同系物，一般为苯、甲苯、乙苯、混合二甲苯等。本发明光气法合成乙酰水杨酸酯衍生物中由于采用了酚的芳香烃-水混合碱溶液作为酯化溶剂，避免了生成的酰氯迅速水解性，使成酯反应速度远远大于酰氯水解反应速度，致使酯化反应的收率明显提高。本发明光气法合成乙酰水杨酸酯衍生物的优点在于明显提高了酰氯的纯度和收率的同时，使乙酰水杨酸酯衍生物的总体收率达75～96％。
采用本工艺所获得的乙酰水杨酸酯衍生物分别为2-乙酰氧基苯甲酸-4—乙酰氨基苯酯、2-乙酰氧基衍生物苯甲酸-2-甲氧基苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸-2-乙酰基-5-甲氧基苯酯，这三种化合物属文献已报道的化合物，它们的化学结构分别为下述结构中的(I)、(II)和(III)。 以下是对采用本工艺所获得的乙酰水杨酸酯衍生物(如2-乙酰氧基苯甲酸-2-乙酰基-5-甲氧基苯酯，ASPA)进行药效学实验和毒理实验结果1.药效学方面对血液粘度的影响ASPA能显著降低中、低切变率的全血粘度，但对血浆粘度影响不大。对于扭除红细胞压积对粘度的影响后得到的还原粘度，ASPA仍表现出其降低全血粘度的作用，而乙酰水杨酸(ASA)和丹皮酚(PAE)则不能。其中全血表观粘度和全血还原粘度的降低行为呈剂量依赖形式，且剂量稍大的三个组(50mg/Kg、100mg/Kg、200mg/Kg)与空白对照具有统计学意义。各组另与阿司匹林组相比，血液粘滞性均比阿司匹林组有明显下降，且只有100mg/Kg、200mg/Kg两组有显著性差异。
对纤维蛋白原的影响ASPA能显著降低血浆中纤维蛋白原的含量，而ASA和PAE则未能表现出此方面的作用。
对红细胞聚焦性的影响在代表红细胞聚焦程度的指标中如红细胞积压、血沉率、红细胞聚焦指数等，ASPA的AI值显示出有降低红细胞聚焦性的特征(与空白对照组相比)，但其它指标未能显示出有统计学意义的差别。值得提出的是ASPA与ASA组相比则有显著的降低作用(P＜0.05)，此结果提示ASPA降低了ASA的引起ASA的致红细胞聚焦的作用，说明新化合物ASPA优于ASA。
对血小板功能的影响ASPA明显降低血小板粘附率，同时还可以抑制ADP胶原诱导的血小板聚焦反映。同时ASPA可以提高血管PGI的活性而使血浆中6-keto-PGF的水平升高；cAMP水平也在ASPA的作用下显著提高(P＜0.05)，这些现象提示ASPA抑制血小板功能，抗血栓形成的作用途径之一是通过提高PGI活性，提高血小板cAMP的水平而达到其抗血栓的作用的。
对红细胞功能的影响ASPA能显著提高初始表观变形指数ADI和最大表观变形指数ADI的值，同时显著降低最大变形时间T的值(P＜0.05)。表明ASPA具有显著提高红细胞变形能力的作用。
对内皮细胞功能的影响本项实验采用了国际先进得的平行平板流动装置研究ASPA对内皮细胞功能的影响。实验结果表明ASPA个剂量组在持续剪切流场的作用下，对内皮细胞后内皮细胞分泌的内皮素ET-1的累积分泌量无显著影响，同时对内皮细胞分泌速率也无明显影响。此结果说明ASPA对血管内皮细胞分泌ET-1的功能无激活作用，这显然有利于心脑血管疾病的治疗。
2.毒理实验小鼠急性毒性实验华西医科大学药学院教研室对ASPA做小鼠的急性毒性实验，小鼠20只灌肠1.8g/kg，七天后无一死亡，实验结果表明ASPA用此剂量无明显毒性反应，是安全的。
稳定性考察A、血浆中药物的分析取ASPA(0.1g)制成混悬液，大白鼠灌肠后分别外于15、30、45分钟，1、1.5、2、3、5小时尾部取血，HPLC测定，结果在试验时间内，均未检出ASA和ASPA，仅检出水杨酸和PAE，在45-60分钟内水杨酸含量最高。
B、胃、肠液中药物稳定性试验将ASPA分别加入PH-1(胃液)和PH-7.2(肠液)缓冲液中，37C下放置2、4。5小时，HPLC测定。结果表明，ASPA在胃液及肠液中含量均较高，(85％)；检出ASA甚微(在胃肠中易分解)。
由上述实验可知，本发明所合成的三种化合物中，除具有乙酰水杨酸类药物的解热镇痛、抗炎、抑制血小扳聚集等作用外，还具有明显降低全血表观黏度、尤其对低切、中切率下血液黏度有显著的改善作用，同时还降低血浆纤维蛋白原的含量，增强红细胞的变形能力，使其具有预防和治疗心管疾病的潜力。由于合成的化合物在体内水解后具有药理活性，故口服给药较乙酰水杨酸类药物对胃肠刺激性小，病人易予接受。
下面结合实施例详细说明本发明实施例1将18g乙酰水杨酸溶于45ml无水甲苯溶剂中，加入0.01％催化剂DMF混匀，取相当于乙酰水杨酸摩尔量3倍的液态光气，在搅拌下，10～15℃温度范围内，逐渐通入光气反应4小时后，待光气通尽后，通入惰性氮气赶除溶剂中多余光气，制得乙酰水杨酸酰氯的甲苯溶液。
另取15g对乙酰氨基苯酚溶于30ml15％的氢氧化钠溶液中，再加入20ml甲苯，在40～50℃范围内，将上述酰氯甲苯溶液直接滴加到对乙酰氨基苯酚的甲苯-水混合溶液中，搅拌酯化反应3小时，反应后分离出甲苯层，蒸去有机溶剂，制得2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯粗品。经95％乙醇重结晶后得精品，收率97％，m.p.175-176℃，文献值174-178℃。IR(cm-1)3110，3024(VAr-H)、1771(VRCOO)、1750(VArCOO)、1655(VRCON)，HNMR(ppm)δ7.16-8.23(8H，m，ArH)、5.2(1H，S，NH)、2.33(3H，S，NCOCH3)、2.27(3H，S，OCOCH3)。
实施例2将18g乙酰水杨酸溶于45ml无水苯溶剂中，加入0.01％催化剂DMF混匀，取相当于乙酰水杨酸摩尔量3倍的液态光气，在搅拌下，10～15℃温度范围内，逐渐通入光气反应4小时后，待光气通尽后，通入惰性氮气赶除溶剂中多余光气，制得乙酰水杨酸酰氯的甲苯溶液。
另取13g2-甲氧基苯酚溶于30ml15％的氢氧化钠溶液中，再加入20ml苯，在50～60℃范围内，将上述酰氯苯溶液直接滴加到2-甲氧基苯酚的苯-水混合溶液中，搅拌酯化反应3小时，反应后分离出苯层，蒸去有机溶剂，制得2-乙酰氧基苯甲酸-2-甲氧基苯酯粗品。经石油醚-乙酸乙酯重结晶后得精品，收率90％，m.p.72-73℃，文献值71-74℃。IR(cm-1)3120，3035(VAr-H)、1775(VRCOO)、1745(VArCOO)，HNMR(ppm)δ7.10-8.30(8H，m，ArH)、3.91(3H，S，OCH3)、2.30(3H，S，OCOCH3)。
实施例3将18g乙酰水杨酸溶于45ml无水甲苯溶剂中，加入0.01％催化剂DMF混匀，取相当于乙酰水杨酸摩尔量3倍的液态光气，在搅拌下，10～15℃温度范围内，逐渐通入光气反应4小时后，待光气通尽后，通入惰性氮气赶除溶剂中多余光气，制得乙酰水杨酸酰氯的甲苯溶液。
另取17g 2-乙酰基-5-甲氧基苯酚溶于30ml15％的氢氧化钾溶液中，再加入20ml甲苯，在50～60℃范围内，将上述酰氯甲苯溶液直接滴加到2-乙酰基-5-甲氧基苯酚的甲苯-水混合溶液中，搅拌酯化反应3小时，反应后分离出甲苯层，蒸去有机溶剂，制得2-乙酰氧基苯甲酸-2-乙酰基-5-甲氧基苯酯粗品。经95％乙醇重结晶后得精品，收率75％，m.p.91-93℃，文献值91-92℃。IR(cm-1)3110，3015(VAr-H)、1770(VRCOO)、1757(VArCOO)、1692(VArCOR)，HNMR(ppm)δ7.21-8.34(7H，m，ArH)、3.90(3H，S，OCH3)、2.51(3H，S，COCH3)、2.27(3H，S，OCOCH3)。
权利要求
1.一类药用乙酰水杨酸酯衍生物的光气法合成新工艺，其特征在于将乙酰水杨酸溶于无水芳香烃溶剂中，通入光气，反应生成乙酰水杨酰氯后，通入惰性气体除尽溶剂中多余光气，上述酰氯溶液再与酚的芳香烃-水混合碱溶液进行酯化反应，分离有机层，除去有机溶剂，制得乙酰水杨酸酯衍生物。
2.如权利要求1所述的光气法合成新工艺，其特征在于光气法是在芳香烃为苯及其衍生物的无水溶剂中进行酰卤化。
3.如权利要求1所述的光气法合成新工艺，其特征在于光气通入量为乙酰水杨酸摩尔量的2～5倍，通气时间为2～4小时。
4.如权利要求1所述的光气法合成新工艺，其特征在于酰卤化反应温度为10～60℃。
5.如权利要求1所述的光气法合成新工艺，其特征在于惰性气体为氮气。
6.如权利要求1所述的光气法合成新工艺，其特征在于酚是采用芳香烃-水混合溶液作为酯化溶剂，酯化温度为10～110℃，酯化时间为1～3小时。
7.权利要求1所述的光气法合成新工艺，其特征在于合成的药用乙酰水杨酸酯衍生物分别为2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯、2-乙酰氧基衍生物苯甲酸-2-甲氧基苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸-2-乙酰基-5-甲氧基苯酯。
全文摘要
本发明涉及一类药用乙酰水杨酸酯衍生物的光气法合成新工艺,该工艺是将乙酰水杨酸溶于无水芳香烃溶剂中,通入光气,反应生成乙酰水杨酰氯后,通入惰性气体除尽溶剂中多余光气,上述酰氯溶液再与酚的芳香烃-水混合碱溶液进行酯化反应,分离有机层,除去有机溶剂,制得乙酰水杨酸酯衍生物。本工艺的优点在于明显提高了酰氯纯度和收率的同时,使乙酰水杨酸酯衍生物的总体收率达75～96%。
文档编号C07C67/00GK1337391SQ0110875
公开日2002年2月27日 申请日期2001年8月17日 优先权日2001年8月17日
发明者王远亮, 王建华 申请人:重庆大学