专利名称：环状化合物的生产方法
本申请是基于申请号96195656.9的专利申请的分案申请。
相应地，本发明的一个目的是提供一种廉价的、步骤少的、具有工业优势的、生产具有螺环结构的含氮的杂环化合物，特别是一种旋光性的氮杂螺[2，4]环庚烷衍生物的生产方法。
本发明的公开考虑到上述情况，本发明的发明人进行了充分的研究，发现式(I)化合物 可以很容易地以高产率从式(IV)已知化合物得到 而且这样得到的式(I)化合物可以容易地转变为下式(II)化合物 本发明就是在这样的发现的基础上完成的。本发明人也找到了一种容易地从式(III-1)化合物 得到式(VI)目的化合物 的方法，而式(III-1)化合物可通过还原式(II)化合物得到。
还有，本发明人还发现，当使化合物(IV)与氰化氢在一种旋光性单一胺或其盐存在下反应时，这样生成的两个非对映体之一以优势的比例得到。
本发明人还发现，上面得到的两个非对映体之一，当在质子性溶剂中处理时，容易发生差向异构化，因此可以得到两个非对映体的混合物。
相应地，本发明涉及式(I)所代表的一种化合物及其盐 其中n为2-5的整数R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基；和R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是其中n为2，R1为氢原子，和R2为乙基的化合物被排除掉。
本发明还涉及式(II)所代表的化合物及其盐 其中n为2-5的整数；和R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，合有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基。
本发明还涉及式(III)所代表的化合物及其盐 其中n为2-5的整数；和R11代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc互不相同。
本发明还涉及一种生产式(I)所代表化合物的方法 其中n为2-5的整数；R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子；和R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，包括使式(IV)所代表的化合物 其中n为2-5的整数，R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，与氰化氢在下式(V)所代表的化合物或其盐存在下反应NH2R1(V)其中R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子。
本发明还涉及一种生产式(II)所代表化合物的方法 其中n为2-5的整数；R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，包括把式(I)所代表的化合物的氰基还原 其中n为2-5的整数；R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，和R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，然后使所得的氨基化合物进行环化。
本发明还涉及一种生产式(III-1)所代表化合物的方法 其中n为2-5的整数；和R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，包括把刚才所说的式(II)化合物还原。
本发明还涉及一种制备式(VI)所代表化合物的方法 其中n为2-5的整数，包括除去式(III-2)化合物的取代基R12 其中n为2-5的整数；和R12代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，本发明还涉及一种以非对映体有择性方式生产下式(I)所代表化合物的方法 其中n为2-5的整数；R1代表H原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子；和R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，所述非对映体有择性方式。即一种生产方法，其中它的两个非对映体中的一个以占优势的比例获得，包括使式(IV)所代表的化合物 其中n为2-5的整数，R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，与氰化氢在一种下式(V)所代表的旋光性单一形式化合物或其盐存在下反应NH2R1(V)其中R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子。
本发明还涉及一种生产下式(I-1)所代表的化合物的非对映体混合物的方法 其中n为2-5的整数；Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子；R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，包括在质子性溶剂中处理式(I-1)化合物的旋光性单一化合物，使其发生异构化。
下面将对本发明作详细的描述。
这里所用的“旋光性单一的化合物”这个词意思是当存在旋光异构体时，多种旋光异构体中的任何一种，它不仅包括完全不合有其它的旋光异构体的化合物，也包括具有化学纯度的化合物，换句话说，它也可能含有其它的旋光异构体，只要它们不影响该化合物的物理常数和生理活性。
首先，描述式(I)所代表的本发明的化合物
在这个通式中，n为2-5的整数，取代基R1为氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，当取代基R1为下式所代表的取代基时 它可以是在将式(I)化合物的氰基转变为氨甲基的反应中不会被改变的任何基团，但优选其中Ra，Rb和Rc互不相同的基团。举例说明这样的情况包括(R)-和(S)-1-苯乙基，(R)-和(S)-1-苯基丙基，(R)-和(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙基等。
这些基团当中，优选(R)-和(S)-1-苯乙基，考虑到它简单和容易制备，它的苯基还可以含有另外的取代基，例如它可以含有至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基。有代表性的这样的例子包括(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基等。
取代基R1可以是一个氨基保护基，在这种情况下，R1可以是一个在将式(I)化合物的氰基转变为氨甲基的反应中不会被改变的保护基。有代表的这样的氨基保护基的例子包括烷氧基羰基如叔丁氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基等；芳烷氧基羰基如苯甲氧基羰基，对甲氧基苯甲氧基羰基，对硝基苯甲氧基羰基等；脂酰基或芳酰基如乙酰基，甲氧基乙酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基，三甲基乙酰基，甲酰基，苯甲酰基等；以及芳烷基如苄基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，三苯基甲基等。
在这些保护基团中，优选芳烷基，考虑到它简单和容易制备，在芳烷基中，优选苄基，苄基中的苯基可以含有其它的取代基，例如可以含有至少一个选自合有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基的取代基，。有代表性的除苄基以外这样的取代基的例子包括4-甲氧基苄基，4-氯苄基，4-硝基苄基，2，4-二氯苄基，2，4-二硝基苄基，3，5-二氯苄基，3，5-二硝基苄基等。
取代基R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，但该“烷基”可以是直链或支链的烷基，如果它作为消去基团的话，取代基R2并不总是限于这样的烷基。
其次，描述式(II)所代表的本发明的化合物 在这个式子中，n为2-5的整数，取代基R1为氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自合有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，就下式的取代基来说， 可以使用有关式(I)的化合物所述同样的取代基，而且取代基R1可以是与式(I)的化合物中相同的氨基保护基团。
再其次，描述式(III)所代表的本发明的化合物 在这个式子中，n为2-5的整数，取代基R11为下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc互不相同。
有代表的下式所代表的取代基的例子 包括(R)-和(S)-1-苯乙基，(R)-和(S)-1-苯基丙基，(R)-和(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙基等。
这些基团当中，优选(R)-和(S)-1-苯乙基，考虑到它简单和容易制备，它的苯基还可以含有另外的取代基，例如它可以含有至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基，有代表的这样的例子包括(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙基，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙基等。
再其次，描述生产本发明的化合物的方法，首先是式(I)所代表的化合物的生产方法 按照本发明，将下式(IV-2)所代表的化合物用于式(I)的一种化合物(其中n为2)的合成，而这种原料化合物可以用已知的方法合成，例如可以用Meyers等人的方法(J.Org.Chem，1973，38，36)，按照下面的反应图从1-氰基-环丙烷甲酸酯得到它。 从式(IV)化合物生产式(I)化合物，可以通过使式(IV)化合物与氰化氢在下式(V)所代表的化合物或其盐的存在下反应而有效地进行NH2R1(V)其中R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子。
这种情况下的盐的例子包括酸加成盐如氢氯化物、氢溴化物、硝酸盐等无机酸盐。
Ra，Rb和Rc各自为苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，优选Ra，Rb和Rc互不相同，也就是说优选含有不对称碳原子的式(V)化合物，更优选两个旋光异构体之一，即旋光性单一化合物的情况。
代表性的式(V)化合物的例子包括(R)-和(S)-1-苯乙胺，(R)-和(S)-1-苯基丙胺，(R)-和(S)-1-苯基-2-(对甲苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(1-萘基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-甲氧基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(4-硝基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(2，4-二氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(2，4-二硝基苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(3，5-二氯苯基)乙胺，(R)-和(S)-1-(3，5-二硝基苯基)乙胺等。
本反应中所用的氰化氢可以在反应体系外产生再引入反应体系或者直接在反应体系中产生。在反应体系中产生氰化氢可以通过使氰化钾，氰化钠，氰化锂等碱金属氰化物与各种酸性物质，一般是盐酸，在水中发生盐交换反应而有效地进行，或者也可以通过把亚硫酸氢钠等还原剂加到刚才所说的碱金属氰化物中来产生氰化氢。在本反应体系中，可以用三甲基氰化硅等有机氰化物或二乙基氰化铝等有机金属氰化物来代替氰化氢。
任何相对于本反应来说是惰性的溶剂都可用于本反应中，优选水或能与水混溶的溶剂。能与水混溶的溶剂的例子包括醇类如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等；醚类如四氢呋喃，二氧杂环己烷等；酮类如丙酮等；以及含氮的溶剂如乙腈等。遇需要时，这些溶剂可以用作含水溶剂。
本反应在大约-20-100℃，优选50℃至所用溶剂沸点的温度下进行。
当用旋光性单一胺进行该反应时，产物变成两种非对映体的混合物，但其中一种非对映体的形成比另一种占有优势，换句话说，该反应具有非对映体选择性反应的特征。例如，当(S)-1-苯乙胺作为胺使用时，产物变成1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷和它的非对映体1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷的混合物，其生成比例为73∶27；在本反应体系中，当使用(R)-1-苯乙胺时，产物变成1-[(S)-1-氰基-[(R)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷和它的非对映体1-[(R)-1-氰基-[(R)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷的混合物，其生成比例将变为3∶7。
这样得到的两种非对映体可以用通常所用的手段，如硅胶柱色谱，薄层色谱，高效液相色谱等分离。
这样分离出的旋光异构体中有不一定需要的异构体，可以在一种质子性溶剂中处理，容易使其发生差向异构化，从而将其转变为一种含有需要的异构体的非对映体混合物，即转变与氰基键合的碳原子的构型。然后从混合物中分离出具有所要构型的化合物。
这样的处理可以通过加热而实现。
任何相对于该化合物来说是惰性的质子性溶剂都可用于本反应中，优选的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等，也可以使用这些质子性溶剂与其它溶剂的混合物，所述其它溶剂的例子包括醚类如四氢呋喃等，酮类如丙酮等，含氮的溶剂如乙腈等，芳烃溶剂如甲苯等以及脂族烃溶剂如环己烷等。也就是说，当在乙醇中加热回流30分钟前面得到的1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷时，它变成一种73∶27的1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷和1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷的混合物，这样就有可能很容易地将其变为其中一种旋光活性体。
在该体系中，式(I)化合物中的一种，其中取代基R1为烷氧基羰基，芳烷氧基羰基或脂酰基或芳酰基，可以通过用常用的取代反应，很容易从一种式(I)化合物(其中R1为氢原子)转化而成。
其次是描述从式(I)化合物生产式(II)化合物的方法。
式(II)化合物可以通过还原式(I)化合物的氰基，然后使这样形成的氨基化合物发生环化而生成，还原和环化可以通过在氢气气氛中，在催化剂存在下，还原原料化合物，然后在加热下继续进行缩合环化而实现。另外，通过还原反应得到的下式氨基化合物 可以一次分离出来，然后加热进行环化。任何对于该酯和R1来说是惰性的并且能把氰基还原为氨甲基的反应都可用于本反应中，这样的反应的例子包括用Pd-C，阮内镍等催化剂的催化氢化反应，其中特别优选用阮内镍的反应。
任何相对于本反应来说是惰性的溶剂都可用于本反应中，优选溶剂的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等醇类和1，4-二氧杂环己烷等醚类，也可以通过把氨溶解于这些溶剂中的方式使用这些溶剂，遇必要时，这些溶剂可以与水混合使用。含氨的溶剂可以通过把氨气溶于一种溶剂中或者把溶剂与氨水混合而制成。
催化氢化反应在大约0-40℃，优选5℃-室温的温度下进行。环化反应在大约0-200℃，优选室温-180℃的温度下进行。催化氢化时的氢气压力可以在1-100大气压的范围，优选20-70大气压的范围。当催化氢化反应在大约室温下进行时，有时需要在50-180℃下继续加热反应体系而进行环化反应。
再其次是描述从式(II)化合物生产式(III-1)化合物的方法。
式(III-1)化合物可以还原式(II)化合物来生产。一般来说，使一种氢化试剂与酰氨基的羰基反应而把酰氨基的羰基还原，用于该反应的氢化试剂包括铝的氢化物如氢化铝锂，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠等，和各种硼的化合物(例如二硼烷等)，硼的化合物用于硼氢化钠与甲磺酸，三氟化硼等的复合体系中。其中特别优选氢化铝锂和双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠。
本反应一般在一种不特别限定的但相对于本反应来说是惰性的溶剂中进行，这样的溶剂的例子包括乙醚，四氢呋喃等醚类和甲苯等烃类溶剂，其中优选四氢呋喃。
本反应可在0℃至所用溶剂的沸点，优选室温至100℃的温度下进行。
再其次是描述从式(III-2)化合物生产式(VI)化合物的方法。
式(VI)化合物可以通过式(III-2)化合物的催化氢化或酸水解，从中去掉R12来生产。
例如，用催化氢化法时，Pd-C，氢氧化钯，阮内镍等可用作催化剂，其中特别优选Pd-C和氢氧化钯。任何相对于本反应来说是惰性的溶剂都可用于本反应中，优选的这样的溶剂的例子包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇等醇类和四氢呋喃等醚类。这些溶剂可以加水使用。遇需要时，这些溶剂可以加乙酸或盐酸等来使用。
本反应在0-100℃，优选5℃-50℃的温度下进行。本反应的氢气压力可以在1-100大气压的范围，优选1-50大气压的范围。
上述方法可以概括如下(例如其中R2为乙基的情况) 式(VI)所代表的化合物的旋光体(对映体) 可以以下列方式生产(例如其中R2为乙基，Ra为甲基，Rb为苯基，Rc为氢原子的情况)差向异构化 即式(I)化合物是通过使式(IV)化合物与氰化氢在式(V)化合物的旋光性单一化合物或其盐的存在下反应来生产的。“式(V)的化合物的旋光性单一的化合物”这个词指当式(V)的化合物中存在旋光异构体时，两个旋光异构体中的任何一个，式(V)中Ra，Rb和Rc互不相同。
当用上面所示的旋光性单一的胺进行反应时，式(I)化合物作为两种非对映体的混合物方式生成，但是当非对映体选择性反应发生后，其中一种非对映体以优于另一种的比例生成，这样得到的两种非对映体可以用常用的方法分离，从而只得到所需要的旋光异构体。在本反应体系中，这样得到的旋光异构体中，有一种不一定需要的异构体，可以使其在一种质子性溶剂中发生差向异构化，即转变与氰基键合的碳原子的构型，将其转变为需要的异构体，以便可能只得到含有其中一种构型的旋光物质。
其次，式(II)的化合物是通过还原这样得到的式(I)的旋光性单一化合物，然后使这样的得到氨基化合物发生环化，以一种旋光性单一化合物的形式得到。
其次，式(III-1)化合物是通过还原这样得到的式(II)旋光性单一化合物，以一种旋光性单一化合物的形式得到的。
最后，式(VI)化合物是通过使式(III-2)的旋光性单一化合物发生催化氢化或酸水解以脱保护，以一种旋光性单一化合物的形式得到。
另外，用一种旋光活性的酸如酒石酸，形成式(VI)代表的化合物外消旋体的非对映体盐，然后进行旋光体拆分，可以生产式(VI)化合物的旋光性体(对映体)。由于式(VI)化合物是一个二碱基化合物，得到了两种非对映体盐[化合物(VI)∶酒石酸＝1∶1和化合物(VI)∶酒石酸＝1∶2]，这两种非对映体盐可以被选择性地生产。例如，使式(VI)化合物与D-酒石酸形成1∶1的盐，然后用重结晶方法分离该盐来实现光学拆分，可以生产(S)-构型的式(VI)化合物。优选用于本实验的溶剂的例子包括甲醇，乙醇等醇类溶剂，这些醇类溶剂可以单独使用，也可以以与水的混合溶剂的方式使用。这样得到的式(VI)化合物，可以按照JP-A-2-231475和JP-A-3-95176中公开的方法，制成一种优良的抗菌剂。
这样得到的(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的光学纯度按下列方式测量。分别把一份18mg这样得到的各结晶化合物及其外消旋体溶解于1ml四氢呋喃中，并与50mg 3，5-二硝基苯甲酰氯混合，向混合物中滴加0.006ml三乙胺同时在冰浴中冷却，然后在室温下搅拌30分钟，该溶液与饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿混合以进行相分离，所得到的氯仿层用高效液相色谱(HPLC)分析。(HPLC的条件)色谱柱SUMICHIRAL OA-4600(4.6mmφ×250mm)；流动相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5；流速1.0ml/分钟；检测器紫外线吸收检测器(254nm)；保留时间(S)-构型6.8分钟，(R)-构型10.0分钟.晶体的分析结果6.8分钟(97％，(S)-构型)10.0分钟(3％，(R)-构型)发明实施例101-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷(方法1)向茄子型烧瓶中加入134mg氰化钾，606mg(S)-1-苯乙胺和1ml水，然后在室温下滴加142mg 1-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯溶于2mL乙醇的溶液，再将所得混合物与0.2mL浓盐酸混合并在同样的温度下搅拌3个小时，然后在50℃下搅拌2.5小时。在证实反应已进行完全后，将反应液与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶性物质，然后减压蒸去溶剂，之后，把所得残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，得到245mg(87％)无色油状非对映体混合物。(方法2)向茄子型烧瓶中加入10g 1-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯，再在0℃下依次加入12.8g(S)-1-苯乙胺溶于100mL乙醇的溶液，6.9g氰化钾溶于40mL水的溶液和22g亚硫酸氢钠，反应体系在50℃下搅拌2小时。在证实反应已进行完全后，将反应液与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有机层用水和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶性物质，然后减压蒸去溶剂，之后，把所得的残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)分离，得到15.7g(82％)的无色油状的非对映体混合物。在下列的分析条件下计算两种非对映体的生成比例，而且这些非对映体能够用薄层色谱(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)分离。(HPLC的条件)色谱柱CHIRALCEL 0J(4.6mmφ×250mm)；流动相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇∶甲醇＝500∶10∶1∶1；流速1.0ml/分钟；检测器紫外线吸收检测器(254nm)；保留时间非对映体A((S)-(S)构型)17分钟(73％)非对映体B((R)-(S)构型)23分钟(27％).非对映体A1H-NMR(CDCl3)δ0.80-0.89(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.2-1.4(2H，m)，1.40(3H，d，J＝6.6Hz)，2.66(1H，s)，4.06(1H，q，J＝6.6Hz)，4.2(2H，q，J＝7.3Hz)，7.23-7.37(5H，m).IR(KBr)cm-12980，1722，1182，702.MS(m/z)273，246，142，105.非对映体B1H-NMR(CDCl3)δ0.92-1.06(2H，m)，1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38-1.42(2H，m)，3.41(1H，s)，4.03(1H，q，J＝6.6Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，7.24-7.38(5H，m).IR(KBr)cm-12980，1724，1182，702.MS(m/z)273，246，142，105.发明实施例111-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-(1-萘基)乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷向茄子型烧瓶中加入426mg 1-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯，再在0℃下依次加入771mg(S)-1-(1-萘基)乙胺溶于5mL乙醇的溶液，293mg氰化钾溶于2mL水的溶液和937mg亚硫酸氢钠，反应体系在50℃下搅拌3.5小时。在证实反应已进行完全后，将反应液与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得有机层用水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶性物质，然后减压蒸去溶剂，之后，把所得残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)分离，得到698mg(72％)无色油状非对映体混合物。在下列分析条件下计算两种非对映体的生成比例。(HPLC的条件)色谱柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流动相已烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝500∶10∶2；流速1.0ml/分钟；检测器紫外线吸收检测器(254nm)；保留时间非对映体A31分钟(72％)非对映体B40分钟(28％).1H-NMR(CDCl3)δ0.73-0.93(2H，m)，1.23(3H×1/4，t，J＝7.3Hz)，1.29(3H×3/4，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.51(3H×1/4，d，J＝6.3Hz)，1.56(3H×3/4，d，J＝6.6Hz)，2.75(1H×3/4，s)，3.5 3(1H×1/4，s)，4.08-4.28(2H，m)，4.87-4.92(1H，brq)，7.42-8.38(7H，m).发明实施例121-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯丙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷向茄子型烧瓶中加入136mg氰化钾，501mg(S)-1-苯基丙氨和1mL水，然后在室温下滴加152mg 1-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯溶于2mL乙醇的溶液，所得的混合物再与0.2mL浓盐酸混合并在同样的温度下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌2小时。在证实反应已进行完全后，将反应液与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有机层用水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶性物质，然后减压蒸去溶剂，之后，把所得的残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，得到181mg(59％)无色油状非对映体混合物。在下列分析条件下计算两种非对映体的生成比例。(HPLC的条件)色谱柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流动相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝500∶10∶2；流速1.0ml/分钟；检测器紫外线吸收检测器(254nm)；保留时间非对映体A12分钟(72％)非对映体B16分钟(28％).非对映体A1H-NMR(CDCl3)δ0.74-0.83(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.34-1.41(2H，m)，1.70(2H，m)，2.63(1H，s)，3.77(1H，t，J＝6.9Hz)，4.21(2H，q，J＝7.3Hz)，7.2 3-7.36(5H，m).发明实施例131-[(RS)-1-氰基-[(S)-1-苯基-2-时甲苯乙氨基]甲基]-1-乙氢基羰基环丙烷向茄子型烧瓶中加入133mg氰化钾，1.0g(S)-1-苯基-2-对甲苯基乙胺和1ml水，然后在室温下滴加146mg 1-甲酰基环丙烷-1-羧酸乙酯溶于2.5mL乙醇的溶液，再将所得的混合物与0.2mL浓盐酸混合并在同样的温度下搅拌1个小时，然后在50℃下搅拌2小时。在证实反应已进行完全后，将反应液与冰水混合，用乙酸乙酯萃取，然后把所得的有机层用水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤除去不溶性物质，然后减压蒸去溶剂，之后，把所得的残留物用硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)分离，得到251mg(67％)无色油状非对映体混合物。依据NMR的积分比测出两种非对映体的生成比例为4∶1.1H-NMR(CDCl3)δ0.62-0.88(2H，m)，1.04(3H×4/5，t，J＝7.3Hz)，1.11(3H×1/5，t，J＝7.3Hz)，1.25-1.45(2H，m)，2.30(3H×1/5，s)，2.32(3H×4/5，s)，2.64(1H×4/5，s)，2.73-3.03(2H，m)，3.06(1H×1/5，s)，3.78-4.23(3H，m)，7.03-7.40(9H，m).发明实施例141-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷的差向异构化把发明实施例10中得到的1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷与1ml乙醇混合，并加热回流30分钟，反应完成后，将反应液减压浓缩，得到1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷和1-[(R)-1-氰基-[(S)-1-苯乙氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷的非对映体混合物(生成比例72∶28)。(HPLC的条件)色谱柱CHIRALCEL OJ(4.6mmφ×250mm)；流动相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇∶甲醇＝500∶10∶1∶1；流速1.0ml/分钟；检测器紫外线吸收检测器(254nm)；保留时间非对映体A((S)-(S)构型)17分钟(反应前0％，反应后73％)非对映体B((R)-(S)构型)23分钟(反应前100％，反应后27％).发明实施例15(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷向高压釜中加入1.0g 1-[(S)-1-氰基-[(S)-1-苯乙基氨基]甲基]-1-乙氧基羰基环丙烷，1.7ml阮内镍和17ml氨饱和乙醇，在室温和35kg/cm2氢气气氛下搅拌内容物1.5小时。反应进行完全后，过滤除去催化剂，将所得滤液减压浓缩，得到的残留物溶于20ml乙醇并放入高压釜中，在180℃下加热8.5小时。反应完成后，减压蒸去溶剂，所得残留物与异丙醇混合并搅拌，得到621mg(74％)微黄色结晶形态标题化合物。这样得到的化合物用乙醇和异丙醇重结晶，用作分析样品。熔点126.5-127.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.58-0.66(1H，m)，0.89-1.01(1H，m)，1.05-1.11(2H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，3.14(1H，dd，J＝4.6和6.9Hz)，3.24(1H，dd，J＝4.6和9.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.9和9.2Hz)，3.84(1H，q，J＝6.6Hz)，5.45(1H，brs)，7.21-7.34(5H，m).
用发明实施例10中得到的非对映体混合物进行同样的反应，以下是这样生成的产物的分析数据。熔点107-110.5℃.1H-NMR(CDCl3)δ0.58-1.25(4H，m)，1.315(1H×27/100，d，J＝6.6Hz)，1.322(1H×73/100，d，J＝6.6Hz)，2.91(1H×27/100，dd，J＝5.3和9.2Hz)，3.14(1H×73/100，dd，J＝4.6Hz和6.9Hz)，3.24(1H×73/100，dd，J＝4.6和9.2Hz)，3.36(1H×27/100，dd，J＝7.3和9.2Hz)，3.44(1H×27/100，dd，J＝5.3Hz和7.3Hz)，3.63(1H，dd，J＝6.9和9.2Hz)，3.75(1H×27/100，q，J＝6.6Hz)，3.84(1H×73/100，q，J＝6.6Hz)，7.21-7.34(5H，m).发明实施例16(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷向烧瓶中加入200mg(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-4-氧代-5-氮杂螺[2.4]庚烷，用氮气置换烧瓶中的空气，然后加入5ml四氢呋喃以溶解烧瓶中的化合物，在0℃下向所得的溶液滴加5.0ml氢化铝锂(1M的四氢呋喃溶液)，然后把混合物回流加热1小时。在证实反应已进行完全后，加入饱和氯化胺溶液来终止反应，然后过滤除去不溶性物质，将所得滤液减压浓缩，然后在乙酸乙酯和饱和盐水之间进行相分配，将所得有机层用无水硫酸钠干燥，之后，过滤除去不溶性物质，将所得滤液减压浓缩，得到181mg(96％)无色油状物质。1H-NMR(CDCl3)δ0.41-0.50(3H，m)，0.68-0.80(1H，m)，1.32(3H，d，J＝6.6Hz)，2.47(1H，dd，J＝3.3和5.0Hz)，2.68(1H，d，J＝10.9Hz)，2.93(1H，dd，J＝3.3Hz和11.2Hz)，3.07(1H，d，J＝10.9Hz)，3.10(1H，d，＝5.0和11.2Hz)，3.74(1H，q，J＝6.6Hz)，7.19-7.35(5H，m).发明实施例17(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷二盐酸盐向高压釜中加入79mg(S)-7-[(S)-1-苯乙基]氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷，37mg 20％氢氧化钯，2ml乙醇，1ml水和0.5ml浓盐酸，在室温和氢气气氛(40kg/cm2)下，搅拌内容物过夜。反应进行完全后，过滤除去催化剂，将所得滤液减压浓缩，得到72mg(82％)无色结晶标题化合物。这样得到的结晶化合物用乙醇和乙醚重结晶，用作分析样品。熔点240-248℃.(分解)1H-NMR(D2O，H2O＝4.65ppm)δ0.86-1.16(4H，m)，3.16(1H，d，J＝12.2Hz)，3.59(1H，dd，J＝3.3和13.9Hz)，3.63(1H，d，J＝12.2Hz)，3.73(1H，dd，J＝3.3和7.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝7.6和13.9Hz).
这样得到的(S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷的光学纯度按下列方式测量。
分别把一份18mg这样得到的各结晶化合物及其外消旋体溶解于1ml四氢呋喃中并与50mg 3，5-二硝基苯甲酰氯混合，向混合物中滴加0.06ml三乙胺同时在冰浴中冷却，然后在室温下搅拌30分钟，该溶液与饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿混合进行相分离，所得到的氯仿层用高效液相色谱(HPLC)分析。(HPLC的条件)色谱柱SUMICHIRAL OA-4600(4.6mmφ×250mm)；流动相己烷∶1，2-二氯乙烷∶乙醇＝60∶40∶5；流速1.0ml/分钟；检测器紫外线吸收检测器(254nm)；保留时间(S)-构型6.8分钟，(R)-构型10.0分钟.晶体分析结果6.8分钟(＞99％，(S)-构型)10.0分钟(＜1％，(R)-构型).
工业适用性本发明是为了提供一种新的用于生产喹诺酮衍生物(该衍生物预期是一种优良的抗菌剂)的原料化合物及其新的合成方法，也为了提供一种廉价的、步骤少的、具有工业生产优势的含氮杂环化合物，该化合物从式(I)所代表的化合物得到，具有螺环结构，特别是一种旋光性的氮杂螺[2.4]庚烷衍生物。
权利要求
1.式(II)所代表的化合物及其盐 其中n为2-5的整数；和R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基。
2.按照权利要求1的化合物或其盐，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
3.按照权利要求1或2的化合物或其盐，具有下列构型 其中R1和m的定义同权利要求1。
4.式(III)代表的化合物及其盐 其中n为2-5的整数和R11代表下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc互不相同。
5.按照权利要求4的化合物或其盐，具有下列构型
6.一种生产式(III-1)所代表的化合物的方法 其中n为2-5的整数和R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，包括把式(II)所代表的化合物还原 其中n为2-5的整数；R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子原子的烷基。
7.按照权利要求6的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
8.按照权利要求7的方法，其中式(II)化合物是旋光性单一化合物。
9.按照权利要求6的方法，其中一种生产式(II)所代表化合物的方法 其中n为2-5的整数；R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，包括把式(I)所代表的化合物的氰基还原 其中n为2-5的整数；R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基；和R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，然后使产生的氨基化合物环化。
10.按照权利要求9的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
11.按照权利要求10的方法，其中式(I)化合物是旋光性单一化合物。
12.按照权利要求9的方法，其中一种生产式(I)所代表化合物的方法 其中n为2-5的整数；R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子。R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，该方法包括使式(IV)代表的化合物 其中n为2-5的整数，R2代表氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，与氰化氢在下式(V)所代表的化合物或其盐的存在下反应NH2R1(V)其中R1代表氢原子或下式所代表的取代基 其中Ra，Rb和Rc各自代表苯基，苄基或萘基(它们可以被至少一个选自含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的烷氧基，卤素原子和硝基取代基取代)，氢原子或含有1-4个碳原子的烷基，条件是Ra，Rb和Rc不同时为氢原子。
13.按照权利要求12的方法，其中Ra，Rb和Rc互不相同。
14.按照权利要求13的方法，其中式(V)的化合物是旋光性单一化合物。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物(式中各基团定义参见说明书),及式(Ⅲ－1)所示化合物的合成方法,该方法是一种廉价的、步骤少的,具有工业化生产化势的新方法。
文档编号C07C271/22GK1326930SQ0112101
公开日2001年12月19日 申请日期1996年5月23日 优先权日1995年5月26日
发明者秋叶敏文, 江幡勉, 齐藤立, 清水贞博, 平井启一, 太田直树, 东条俊明 申请人:第一制药株式会社