专利名称：含二氨基三氟甲基吡啶衍生物的肺功能不全治疗药或预防药的制作方法
技术领域：
本发明涉及以二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的肺功能不全治疗药或预防药。
背景技术：
如日本专利第2762323号、美国专利第5229403号所述，二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐具有磷脂酶A2抑制作用，可作为抗炎药或抗胰腺炎药的有效成分使用。此外，上述公报中还记载了(1)血小板或炎症细胞中磷脂酶A2会因为刺激而分泌或被激活，这将促进血小板活化因子(PAF)和花生四烯酸代谢产物的产生；(2)花生四烯酸的代谢产物与类风湿关节炎、变形关节炎、腱炎、滑液囊炎、牛皮癣及相关的皮肤炎症等炎症症状，变应性鼻炎、变应性支气管哮喘等鼻·支气管障碍症状，变应性结膜炎等速发型变态反应等各种疾病有密切的关系；(3)胰腺分泌的磷脂酶A2在肠内被激活后将发挥消化作用，但一旦在胰内被激活，则认为是胰腺炎发病的一个重要原因；(4)上述二氨基三氟甲基吡啶衍生物通过抑制磷酯酶A2，对炎症症状、鼻·支气管障碍症状、速发型过敏反应、胰腺炎等与磷脂酶A2有关的疾病的治疗有效，可用作抗炎药、支气管哮喘治疗药、抗变态反应药、抗胰腺炎药、抗肾炎药、抗多器官障碍药等。
而且，美国专利第5492908记载了这些化合物可用作类风湿关节炎的治疗药。日本专利公开公报平10-298076号记载了其中的几个化合物具有防止癌变的作用，作为抗癌药有效。
肺功能不全中，特别疑难的病症包括急性呼吸窘迫综合征(AcuteRespiratory Distress Syndrome，ARDS)和慢性阻塞性肺病(ChronicObstructive Pulmonary Disease，COPD)。
ARDS伴随种种基础疾病，发生于对机体进行了过度损害的情况下。其基础疾病包括病毒性肺炎、细菌性肺炎、感染症、菌血症、全身性炎症反应综合征(SIRS)、败血症、重症败血症、败血症性休克、出血性休克、心原性休克、过敏症、低血压、多脏器衰竭(MOF)、复合器官功能障碍综合征(MODS)、急性胰炎、播散性血管内凝血(DIC)、直接的肺挫伤、头部外伤、多发性重度外伤、脂肪栓塞、羊水栓塞、胎儿死亡、氧中毒、药物中毒、胃内大量误饮、溺水、高原性肺水肿等。ARDS患者通常出现非心原性肺水肿、严重低氧血症、肺顺应性低下、高度的气体交换障碍、呼吸困难等急性呼吸功能不全症状。然而对于ARDS通常的氧气疗法难以促使其改善，而多采用人工呼吸法呼气终末加压(PEEP)呼吸或受控人工呼吸进行治疗。一部分试用人工肺辅助或一氧化氮吸入疗法。
ARDS的药物疗法目前临床上使用泼尼松龙等各种甾体药物、乌司他丁等蛋白酶抑制剂、前列腺素E1、肺表面活性剂、己酮可可碱、粒细胞集落刺激因子等药物，但如前所述由于ARDS的基础疾病多种多样，其有效性未必明确。而且ARDS的死亡率极高，约达50％，并且虽然已知来自人的抗凝血酶III作为ARDS治疗药有效，且含多肽的表面活性剂制得的肺泡洗涤用药物组合物治疗ARDS也有效，然而仍希望开发以低分子化合物为有效成分的安全且更有效的治疗药或预防药。
另一方面COPD是用力呼气量延迟的肺疾患的总称，包括慢性支气管炎、肺气肿、弥漫性泛细支气管炎、气道闭塞症等。吸烟和高龄是其发病的主要原因，特别是长期大量吸烟者湿咳和其他呼吸系统症状发生率高，死亡率也有升高的倾向。而且近年伴随着环境污染加重，空气中粉尘和化学烟雾的暴露增加，COPD发病率也上升，患者数每年急剧增加。在COPD发病初期，出现胸部急性病态，其特征是咳嗽增加、化脓性咯痰、哮鸣、呼吸困难，有时发热。上述症状多呈进行性，反复急性加重，同时有逐年恶化的倾向，引起伴发绀的重症低氧血症，或引起急性呼吸功能障碍、重症肺炎、气胸、肺栓塞等并发症，有时可致死。
COPD确切的发生原因不明，因此尚未开发出彻底的治疗法。其治疗有时使用长期氧气疗法。而作为其对症药物治疗，以改善气道阻塞为目的，使用促进支气管扩张的奥西那林等β2激动剂和减少平滑肌痉挛的茶碱等。此外也单独或并用抗胆碱能药、甾体药物、抗菌剂等，但必须全身给予甾体药物时其副作用成为问题，因此希望开发安全且更有效的治疗药。
发明的揭示本发明者对二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐具有的药理作用进行了各种研究后发现，这些化合物作为以ARSD和COPD为代表的肺功能不全治疗药或预防药极为有效，从而完成了本发明。
本发明提供了以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的肺功能不全治疗药或预防药， 式中，X为-CW1R1基、-COCOR2基、-CW1NHCOR2基、-C(＝W1)W2R3基或-CW1N(R4)R5基，Y为烷基、-CW3R6基、-COCOR7基、-NHCOR7基、-C(＝W3)W4R8基、-(NH)mSO2R9基、-(NH)mSO2OR10基或-(NH)mSO2N(R11)R12基，R1、R6及R9分别独立地表示可取代的链烃基、可取代的单环烃基、可取代的多环烃基、可取代的单环杂环基或可取代的多环杂环基，R2及R7分别独立地表示可取代的烷基、可取代的烷氧基、可取代的苯基或可取代的苯氧基，R3、R8及R10分别独立地表示可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基、可取代的环烷基、可取代的苯基或可取代的苄基，R4、R5、R11及R12分别独立地表示可取代的烷基，W1、W2、W3及W4分别独立地表示氧原子或硫原子，m为0或1；但除去X及Y之一为-COCF2X1基(X1为氢原子、卤原子、烷基或卤代烷基)，另一个为-COCF2X2基(X2为氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基或烷基羰基)或-COOX3基(X3为可取代的烷基或可取代的苯基)或-COX4基(X4为烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、可取代的苯基、呋喃基或萘基)的情况。
式(I)中，R1、R6及R9表示的上述链烃基包括烷基、链烯基、炔基等。上述单环烃基包括环烷基、环烯基、苯基等。上述多环烃基包括萘基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基等稠环烃基或金刚烷基、降金刚烷基、降莰烷基、降莰烷酮基等桥环烃基。上述单环杂环基包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡唑啉基、乙内酰脲基、噁唑啉基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、二氧戊环基、二硫戊环基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢氧代哒嗪基、四氢氧代哒嗪基、二氢氧代嘧啶基、四氢氧代嘧啶基、哌嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、二氢二噻烯基、二噻烷基、吗啉基等。上述多环杂环基包括噻吩并噻吩基、二氢环戊二烯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、四氢苯并异噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基等稠环杂环基或奎宁环基等桥环杂环基。
R1、R6及R9表示的可取代的链烃基、R2及R7表示的可取代的烷基及可取代的烷氧基、R3、R8及R10表示的可取代的烷基、可取代的烯基及可取代的炔基、R4、R5、R11及R12表示的可取代的烷基及X3表示的可取代的烷基中的取代基包括卤原子、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、被烷基取代的氨基等。这些取代基或这些取代基的取代基的数目可为1个或2个以上，为2个以上时这些取代基可以相同也可以不同。
R1、R6及R9表示的可取代的单环烃基、可取代的多环烃基、可取代的单环杂环基及可取代的多环杂环基，R2及R7表示的可取代的苯基及可取代的苯氧基，R3、R8及R10表示的可取代的环烷基、可取代的苯基及可取代的苄基，X3表示的可取代的苯基中的取代基包括卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、环烷基、环烷氧基、环烯基、环烯氧基、烷氧基羰基、烷基羰基、烷基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、被烷基取代的氨基、氰基、硝基等。这些取代基或这些取代基的取代基数目可为1个或2个以上，为2个以上时这些取代基可以相同也可以不同。
式(I)中，X及Y表示的基团中的烷基及烷基部分为碳原子数1～18的烷基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十九烷基等，包括直链或支链状的脂肪链结构的异构体。X及Y表示的基团中的链烯基及链烯基部分为碳原子数2～18的链烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、癸烯基、十九烯基等，包括直链或支链状的脂肪链结构的异构体。X及Y表示的基团中的炔基及炔基部分为碳原子数2～18的炔基，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、癸炔基、十九炔基等，包括直链或支链状的脂肪链结构的异构体。X及Y表示的基团中的环烷基及环烷基部分为碳原子数3～8的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基等。X及Y表示的基团中的环烯基及环烯基部分为碳原子数5～8的环烯基，例如，环戊烯基、环己烯基、环辛烯基等。此外，X及Y表示的基团中的卤原子为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。X及Y表示的基团中的芳基及芳基部分包括苯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基等。
本发明化合物较理想的形式是式(I)中的X为-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，Y为-SO2R9基。R1及R6为可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的环烷基、可取代的环烯基、可取代的苯基、可取代的四氢萘基、可取代的2，3-二氢化茚基、可取代的呋喃基或可取代的噻吩基，更好为烷基、卤代烷基、烷氧基羰基烷基、链烯基、卤代链烯基、环烷基、被卤原子取代的环烷基、苯基、被卤原子取代的苯基、被烷基或卤代烷基取代的苯基、被烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、呋喃基或噻吩基；R2及R7为可取代的烷氧基或可取代的苯基，更好为烷氧基、卤代烷氧基、苯基或被卤原子取代的苯基；R3、R8及R10为可取代的烷基，更好为烷基或卤代烷基；R4、R5及R11及R12为烷基。R9为可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的环烷基、可取代的环烯基或可取代的苯基，更好为烷基、卤代烷基、苯基、被卤原子取代的苯基、被烷基或卤代烷基取代的苯基或被烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基。
本发明化合物中较好的化合物是上述式(I)中，X为烷氧基羰基烷基羰基、链烯基羰基、被噻吩基取代的链烯基羰基、环烷基羰基、2，3-二氢化茚基羰基、噻吩羰基、四氢萘基羰基或可被卤原子或卤代烷基取代的苯甲酰基，Y为烷基磺酰基的化合物。具体包括N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环戊烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-5-(2，3-二氢化茚)甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)乙酰氧基乙酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-噻吩甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-三氟甲基苯甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-氟苯甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-6-(1，2，3，4-四氢萘)甲酰胺、N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-3-(2-噻吩基)丙烯酰胺或它们的盐。
更好的化合物是上述式(I)中的X为环烷基羰基、链烯基羰基、噻吩羰基或可被卤原子取代的苯甲酰基，Y为烷基磺酰基的化合物。具体包括N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-噻吩甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环戊烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺或它们的盐。
式(I)表示的化合物，在Y为-SO2R9基(R9如前所述)时可形成盐，这些盐只要是医药上允许的盐即可，具体包括钾盐、钠盐等碱金属盐，钙盐等碱土金属盐，三乙醇胺盐，三羟甲基氨基甲烷盐等有机胺盐。而且这些盐中可含结晶水。
式(I)表示的化合物可通过日本专利第2762323号所述的方法制造。而且这些化合物根据其取代基的种类可存在几何异构体，本发明包括各种异构体(顺式、反式)及异构体的混合物。
上述式(I)表示的本发明化合物可作为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和慢性阻塞性肺病(COPD)等肺功能不全的治疗药的有效成分使用。在各种肺功能不全中，作为ARDS的治疗药的有效成分特别有效。与其他药物合用会更加有效。
本发明化合物作为急性肺损伤的治疗剂的有效成分给药时，可单独或与药理上允许的载体等混合，以适于口服或非口服使用的制剂组合物的形式给药，例如，片剂、粉末包装剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、软膏、吸入剂、灌肠剂、栓剂等。
适于口服的制剂包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖锭剂等固体组合物，糖浆混悬液等液体组合物等。片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖锭剂等固体组合物中可含有微晶纤维素、阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等粘合剂，淀粉、乳糖、羧甲基纤维素等赋形剂，藻酸、玉米淀粉、羧甲基纤维素等崩解剂，硬脂酸镁、轻质二氧化硅、胶态二氧化硅等润滑剂，蔗糖等甜味剂，薄荷、水杨酸甲酯等调味剂等。糖浆、混悬液等液体组合物中可含有山梨醇、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、花生油等植物油和卵磷脂等乳化剂，根据需要还可含甜味剂、防腐剂、着色剂及调味剂等，它们也可以干燥制剂的形式使用。这些制剂中最好含有1～95重量％的效成分。
非口服制剂包括注射剂等。制备注射剂时使有效成分以盐的形式溶于常规的注射用水等中，或以混悬剂或乳剂(医学上允许的油或液体混合物中)等可以注射的形式使用。注射剂中还可含有苯甲醇等抗菌剂、抗坏血酸等抗氧剂、医学上允许的缓冲剂或渗透压调节剂。注射剂中最好含有0.1～8重量％的有效成分化合物。
局部或经直肠给药的制剂包括吸入剂、软膏、灌肠剂、栓剂等。以吸入剂的形式给药时，将本发明化合物本身或与医学上允许的惰性载体一起溶解于气溶胶或雾化器用溶液中或作为吸入用微粉用于呼吸器官。在以吸入用微粉的形式给药时，粒径一般在50μm以下，优选10μm以下。在以吸入剂的形式给药时，根据需要时可与其他抗哮喘药或支气管扩张药并用。
软膏中可加入常用的基剂等，通过常规方法配制。软膏中最好含有0.1～30重量％的有效成分化合物。
栓剂中可含有本领域公知的制剂用载体，例如，聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、甘油三脂等。栓剂中最好含有1～95重量％的有效成分化合物。
上述适于口服、非口服、局部或直肠给药的制剂组合物可通过公知方法制得，可根据需要在患者用药后迅速释放活性成分、缓慢释放活性成分或延缓释放活性成分。
本发明化合物的用量可根据化合物的种类、给药方法、患者或被处理动物的状态等改变，在一定条件下的剂量和给药次数须由专业医师判断决定，成人1天的给药量一般为0.1mg～10g左右，优选1mg～1g左右。通过上述吸入法给药时，本发明化合物的用量最好为0.01mg～1g左右。
以下列举本发明的肺功能不全的治疗药或预防药的具体制剂例，但本发明的制剂并不受仅限于此。
制剂例1(片剂)(1)有效成分 20mg(2)乳糖 150mg(3)淀粉 30mg(4)硬脂酸镁 6mg按照以上(1)～(4)各成分所示量制成1片片剂。
制剂例2(散剂、细粒剂、颗粒剂)(1)有效成分20mg(2)蔗糖酯(第一工业制药株式会社制，商品名DKエステル F-160) 180mg(3)表面活性剂(日光ケミカルズ株式会社制，商品名デカグリ-ン1-L)15mg(4)轻质二氧化硅25mg将上述(1)～(4)的成分混合，制成散剂，进一步经造粒制成细粒剂或颗粒剂。如将其封入胶囊，也可制成胶囊剂。
制剂例3(硬质明胶胶囊剂)(1)有效成分25mg(2)淀粉200mg(3)硬脂酸镁10mg将上述(1)～(3)的成分制成1片片剂后装入硬质明胶的胶囊，制成硬质明胶胶囊剂。
制剂例4(注射剂)(1)有效成分1mg(2)葡萄糖 10mg(3)三羟甲基氨基甲烷2.16mg将含上述(1)～(3)各成分的Tris缓冲液冷冻干燥，制成注射剂。
制剂例5(皮肤用外用软膏剂)(1)有效成分0.5g(2)白凡士林25g(3)硬脂醇 22g(4)丙二醇 12g(5)十二烷基硫酸钠 1.5g(6)对羟基苯甲酸乙酯0.025g(7)对羟基苯甲酸丙酯0.015g(8)精制水 100g按软膏的常规制法配制上述(1)～(8)各成分，得皮肤用外用软膏。
制剂例6(灌肠制剂)(1)有效成分50mg(2)聚乙二醇400 2g(3)磷酸二钾141mg(4)磷酸二氢钾 44mg(5)对羟基苯甲酸甲酯20mg(6)精制水 50g在聚乙二醇400中加入有效成分及对羟基苯甲酸甲酯，搅拌混合，再缓缓加入在精制水中添加了磷酸二钾和磷酸二氢钾而形成的溶液，得灌肠制剂。
制剂例7(栓剂)(1)有效成分50mg(2)高级脂肪酸甘油酯1650mg将(1)分散或溶解于(2)，填充于作为栓剂的适当大小的塑料模中，密封后冷却固化得栓剂。
制剂例8(直肠滞留型栓剂·控释型栓剂)(1)有效成分 1g(2)ウイテップゾルW35 19g将(2)预先加热熔化，然后将(1)混合于(2)中，再填入作为栓剂的适当大小的塑料模中，密封后冷却固化得栓剂。
实施例<试验例1>对脂多糖(LPS)诱发的大鼠ARDS模型的治疗效果考察N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺·一钠盐·一水合物(以下称作化合物1)对LPS诱发的大鼠ARDS模型的治疗效果。
(1)化合物1的制剂处方将化合物1制成制剂使用。制剂处方(每一管形瓶的含量)如下所示。
(a)化合物1(折算成无水物)100mg(b)甘露醇(协和发酵工业制) 100mg(c)三(羟甲基)氨基甲烷(纯正化学制) 21.6mg(d)盐酸(三共化学制) 适量(e)氢氧化钠(日本理化制) 适量(f)蒸馏水 10mlpH8.7±0.5(2)ARDS的诱发对7周龄的CrjCD(SD)IGS雄性大鼠(日本チャ一ルスリバ一株式会社)用原子化器(气管内给予液体喷雾的器具1A-1B；PennCentury社制)经气管内喷雾给予以磷酸缓冲液(PBS)稀释的LPS(来自肠炎沙门菌，Sigma公司制L6011，批号27H4127)8mg/kg(0.5ml/大鼠)，诱发ARDS。正常组同样以PBS喷雾。
(3)药物的给予将化合物1制剂以5％葡萄糖稀释，自刚诱发后直到解剖检查时(24小时后)用渗透压泵皮下连续给药，剂量换算成化合物1的无水物为0.3mg/kg/hr。非治疗组服用5％葡萄糖。
(4)疗效判定LPS服用24小时后，测定所有生存动物的体重、肺湿重，并进行血液生化检查和病理解剖学、病理组织学检查。
LPS服用24小时后未见死亡例，对所有病例进行各种检查。病理解剖学检查及病理组织学检查结果示于表1及表2。病理评分分5级-(无显著损伤)、±(稍有)、+(轻度)、++(中度)、+++(显著)，分别以0、0.5、1、2、3分求各组平均值表 1 肺解剖检查结果(各组平均评分)
*P＜0.01，**P＜0.001(正常组对非治疗组，Wilcoxon二样本检验)#P＜0.01(非治疗组对化合物1给药组，Wilcoxon二样本检验)表 2 肺泡的病理组织学现象(各组平均评分)
#P＜0.001，(正常组对非治疗组，Wilcoxon二样本检验)*P＜0.01(非治疗组对化合物1给药组，Wilcoxon二样本检验)非治疗组(5％葡萄糖给药组)随着肺湿重增加，肺及气管见渗出性变化、退行性变化。且从红细胞系检查项目的上升见血液浓缩，综合起来确认ARDS的病理表现。另一方面，化合物1给药组，作为本试验体系严重变化的肺泡壁解体、肺泡水肿和出血、肺泡内纤维素析出均见减轻，确认对ARDS的病理进展有显著抑制效果。
<试验例2>对烟草烟尘吸入所致大鼠慢性阻塞性肺病(COPD)模型的治疗效果用以下方法确认N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺·一钠盐·一水合物(化合物1)对烟草烟尘吸入所致大鼠COPD模型的治疗效果。
(1)COPD的诱发用烟草烟尘暴露装置(INHO 6-CIGROI，株式会社MIPS)使6周龄的CrjCD(SD)IGS雄性大鼠(日本チヤ一ルスリバ一株式会社)头部暴露于市售的无滤嘴烟的烟尘中，每日10支，每周5天，共2个月(8周)。正常组暴露于新鲜空气。
(2)药物的给予化合物1给药组中，将化合物1制剂用5％葡萄糖稀释(与试验例1所用的相同)，自诱发后直到解剖检查时用渗透压泵皮下连续给药，剂量换算成化合物1的无水物为0.03mg/kg/hr。非治疗组服用5％葡萄糖。
(3)效果判定暴露结束后，测定全部存活动物的支气管阻力，并作病理解剖学、病理组织学检查。
如果非治疗组(5％葡萄糖给药组)出现的变化在化合物1给药组中有所减轻，则可确认对COPD有抑制作用。
权利要求
1.以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的肺功能不全治疗药或预防药， 式中，X为-CW1R1基、-COCOR2基、-CW1NHCOR2基、-C(＝W1)W2R3基或-CW1N(R4)R5基，Y为烷基、-CW3R6基、-COCOR7基、-NHCOR7基、-C(＝W3)W4R8基、-(NH)mSO2R9基、-(NH)mSO2OR10基或-(NH)mSO2N(R11)R12基，R1、R6及R9分别独立地表示可取代的链烃基、可取代的单环烃基、可取代的多环烃基、可取代的单环杂环基或可取代的多环杂环基，R2及R7分别独立地表示可取代的烷基、可取代的烷氧基、可取代的苯基或可取代的苯氧基，R3、R8及R10分别独立地表示可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的炔基、可取代的环烷基、可取代的苯基或可取代的苄基，R4、R5、R11及R1分别独立地表示可取代的烷基，W1、W2、W3及W4分别独立地表示氧原子或硫原子，m为0或1；但除去X及Y之一为-COCF2X1基(X1为氢原子、卤原子、烷基或卤代烷基)，另一个为-COCF2X2基(X2为氢原子、卤原子、烷基、卤代烷基或烷基羰基)或-COOX3基(X3为可取代的烷基或可取代的苯基)或-COX4基(X4为烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、可取代的苯基、呋喃基或萘基)的情况。
2.如权利要求1所述的肺功能不全治疗药或预防药，其中，X为-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，Y为SO2R9基。
3.如权利要求1所述的肺功能不全治疗药或预防药，其中，X为-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，R1为可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的环烷基、可取代的环烯基、可取代的苯基、可取代的四氢萘基、可取代的2，3-二氢化茚基、可取代的呋喃基或可取代的噻吩基，R3为可取代的烷基，Y为SO2R9基、R9为可取代的烷基、可取代的链烯基、可取代的环烷基、可取代的环烯基或可取代的苯基。
4.如权利要求1所述的肺功能不全治疗药或预防药，其中，X为-CW1R1基或-C(＝W1)W2R3基，R1为烷基、卤代烷基、烷氧基羰基烷基、链烯基、卤代链烯基、被噻吩基取代的链烯基、环烷基、被卤原子取代的环烷基、苯基、被卤原子取代的苯基、被烷基或卤代烷基取代的苯基、被烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、呋喃基或噻吩基，R3为烷基或卤代烷基，Y为SO2R9基，R9为烷基、卤代烷基、苯基、被卤原子取代的苯基、被烷基或卤代烷基取代的苯基或被烷氧基或卤代烷氧基取代的苯基。
5.如权利要求1所述的肺功能不全治疗药或预防药，其中，X为烷氧基羰基烷基羰基、链烯基羰基、被噻吩基取代的链烯基羰基、环烷基羰基、2，3-二氢化茚基羰基、噻吩羰基、四氢萘基羰基或可被卤原子或卤代烷基取代的苯甲酰基，Y为烷基磺酰基。
6.如权利要求1所述的肺功能不全治疗药或预防药，其中，X为环烷基羰基、链烯基羰基、噻吩羰基或可被卤原子取代的苯甲酰基，Y为烷基磺酰基。
7.如权利要求1所述的肺功能不全治疗药或预防药，其中，氨基三氟甲基吡啶衍生物为N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)巴豆酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-2-噻吩甲酰胺、N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环戊烷甲酰胺或N-(2-甲磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)-4-氟苯甲酰胺。
8.如权利要求1所述的肺功能不全治疗药或预防药，其中，氨基三氟甲基吡啶衍生物为N-(2-乙磺酰胺基-5-三氟甲基-3-吡啶基)环己烷甲酰胺。
全文摘要
提供了以式(I)表示的二氨基三氟甲基吡啶衍生物或其盐为有效成分的肺功能不全治疗药或预防药，式中，X为－CW
文档编号C07D213/76GK1396827SQ01804253
公开日2003年2月12日 申请日期2001年1月30日 优先权日2000年2月1日
发明者森野久弥, 四谷收一, 今村匡志 申请人:石原产业株式会社