专利名称：制备n-取代羟胺及其盐的方法
技术领域：
本发明涉及由N-取代芳基-或者杂芳基氧杂氮丙啶通过酸水解制备N-取代羟胺的方法，本发明还涉及呈其盐形式的N-取代羟胺的分离。
N-取代羟胺，尤其是N-烷基-羟胺及其盐在合成医药活性化合物中可以作为原料和中间体。
从J.Am.Chem.Soc.79，5749(1957)中，已知N-烷基-氧杂氮丙啶(oxaziridine)通过酸水解可以转化成醛和N-取代羟胺。具体所述的是在甲醇中存在1,13摩尔硫酸的条件下水解2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶。在室温下20小时之后，所述2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶水解成苯甲醛和N-(叔丁基)羟胺。为了分离所述羟胺，所述反应混合物起初和水混合，然后通过用二乙醚从含有硫酸的介质中萃取来除去苯甲醚。通过加入氢氧化钠水溶液，所述水相变成强碱性，然后使用二乙醚从所述水相中连续萃取所述N-(叔丁基)羟胺三天。干燥所述有机相并除去溶剂，以82％的产率制得N-(叔丁基)羟胺。对工业方法来说，三天的萃取时间是尤其不合适的，若是这样的话，这一时间仅可以使用特殊的设备来降低。而且，我们自己对这一萃取工艺的检验已经显示，从强碱介质(pH≥12)中，用二氯甲烷仅可萃取出20％理论预期的产物量。
从EP-A-0 217 269可知，除硫酸以外，盐酸也适于水解氧杂氮丙啶。在这种情况下，所述反应甚至在1小时之后就完成。所形成的芳族醛使用二乙醚从酸型水相中萃取。然后通过浓缩所述水相并干燥所述残留物以高产率获得所述N-取代羟胺的氢氯化物。但是，热试验已经表明所述氢氯化物在50℃以上的温度就开始分解。因此，通常需要用于蒸去水份的高温是不合适的。
若N-烷基-取代羟胺可以用作中间体和/或生物活性化合物，以能稳定储存的形式提供它们是有利的。通常，尤其是所述N-烷基-取代羟胺不能满足储存稳定性。相反，所述N-烷基-取代羟胺的盐通常具有相当好的储存稳定性，因此，它们的分离更有益处。若所需原料为自由羟胺，那么在使用之前可以通过加入碱使其立即从盐中释放出来。
WO-A-00/02848说明了N-(叔丁基羟胺)的羧酸盐。为了制备这些羧酸盐，刚开始，可以使用1.5当量的硫酸水解2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶。但是，即使在20小时的反应时间之后，GC仍旧显示有5.8面积％的原料(实施例4)。只有在两天以上才能观察到完全转化。在上述情况中，所形成的苯甲醛可以通过萃取从所述粗制混合物中除去。和文献中已知的其它工艺比较，另一程序包括1)往反应混合物中加入低级羧酸RCOOH，其中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基，2)通过加入氢氧化钠水溶液将pH设定在约5.5，3)然后使用乙酸乙酯从弱酸性介质中萃取所述N-(叔丁基)羟胺的羧酸盐，4)通过从乙酸乙酯或甲苯中结晶，或者通过蒸馏分离所述羧酸盐。但是，对于从2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶制备N-(叔丁基)羟胺乙酸盐，在蒸馏和随后的结晶之后，这种路线仅制得45％所需的产物。如对N-(叔丁基)羟胺乙酸盐的差热分析所显示的，所述盐在70℃，加热速率为1W/kg的条件下开始分解。所以乙酸乙酯要在减压条件下除去。因此并不推荐其它用于将N-(叔丁基)羟胺乙酸盐蒸馏到纯净的热应力。
所有已知通过在水介质中酸水解芳基氧杂氮丙啶来制备N-取代羟胺，尤其是N-烷基-羟胺以及它们的盐的方法，从反应时间、分离方法、萃取时间和所用溶剂的方面来看并不能满足在工业规模上的应用。因此，需要一种经济安全的用于制备N-取代羟胺及其盐的方法。
本发明提供一种制备通式(I)所示N-取代羟胺及其盐的方法， 式(I)中，R可以代表通式(II)所示的基团或者C3-C8-环烷基 式(II)中，R1、R2和R3各自代表氢、直链或支链C1-C20-烷基、C3-C8-环烷基、直链或支链C2-C10-链烯基或者C6-C10-芳基；所述方法使用至少2当量的酸和水溶性溶剂，通过酸水解通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，并分离通式(IV)所示呈其盐形式的N-取代羟胺来制备通式(I)所示N-取代羟胺及其盐，
式(III)中，R具有上述所给出的意义，且X代表C6-C12-芳基或者C4-或C5-杂芳基，式(IV)中，R具有上面所给出的意义，R’代表氢或C1-C4-烷基，所述分离通过使所得反应混合物进行以下的步骤来进行a)除去在酸水解过程中形成的通式为XCHO的芳族或杂芳族醛，b)将所述反应混合物调节至pH为7-11，c)除去所述反应混合物中通式(I)所示的N-取代羟胺，d)将酸R’COOH加入N-取代羟胺中，并e)分离通式(IV)所示的盐。
本发明方法中，通式(III)所示芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶起初就水解断裂。
酸水解中优选的酸为强酸，尤其是盐酸、磷酸、硫酸和三氟乙酸。已经发现硫酸是尤其有用的。
合适的水溶性溶剂为所有水溶性有机溶剂，所述溶剂在反应条件下为惰性的，例如，具有高达6个碳原子的一元和多元醇。优选使用甲醇或乙醇。
若所述基团R中的R1、R2和/或R3为烷基，这些烷基可以依次被饱和环烷基、芳基、链烯基和/或含有杂原子如氯、氧、硫、氮和/或磷原子的基团取代。这种饱和环烷基含有例如3-12个碳原子，这种芳基含有例如2-6个碳原子。合适的含有杂原子的基团为例如氟、氯、溴、碘、羟基、C1-C6-烷氧基、C6-C10-苯氧基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、硝基、酰胺基、亚硝基、巯基、亚磷酸和磷酸基团。
若基团R为环烷基或者基团R中的R1、R2和/或R3为环烷基、芳基或链烯基，这些基团可以被例如C1-C6-烷基、氟、氯、溴、羟基、C1-C6-烷氧基、羧基、C1-C6-烷氧羰基、硝基、磺酰基和/或亚硝基取代。
尤其合适的是通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，式(III)中，R代表通式(II)所示的基团或者C3-C6-环烷基 式(II)中，R1、R2和R3各自代表氢、直链或支链C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、直链或支链C2-C6-链烯基或者苯基。
基团R1、R2和R3尤其宜各自代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基和环丙基。但是，发现十九烷基也是合适的。
R宜代表正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环戊基或环己基。
而且，尤其合适的是通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，式(III)中，X可以代表苯基、萘基或者通式(Va)或(Vb)所示的基团 Y代表N、O或S，且连接到氧杂氮丙啶的化学键可以位于吡啶环(Va)上氮的邻位、间位或者对位。
若X代表苯基或萘基，这些可以被(例如)C1-C6-烷基、氟、氯、溴、羟基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧羰基、硝基、磺酰基和/或亚硝基取代。特别地，X代表4-甲氧基苯基、4-甲基苯基或4-硝基苯基。
在本发明的方法中，宜将2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(叔丁基)羟胺和苯甲醛，将2-异丙基-3-(4-硝基苯基)-氧杂氮丙啶和2-异丙基-3-(4-甲氧基苯基)-氧杂氮丙啶分别断裂成N-(异丙基)羟胺和4-硝基苯甲醛和4-甲氧基苯甲醛，将2-环己基-3-(4-甲基苯基)-氧杂氮丙啶断裂成N-(环己基)羟胺和4-甲基苯甲醛，将2-环丙基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(环丙基)-羟胺和苯甲醛，以及将2-环丙基甲基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(环丙基甲基)羟胺和苯甲醛。
本发明方法中所用的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶可以通过各种合成路线获得。例如，J.Am.Chem.Soc.79，5749(1957)说明了使用无水过乙酸将含有不饱和苯基或者被硝基取代的苯基的芳基醛亚胺转化成相应的氧杂氮丙啶，它可以通过蒸馏分离。从EP-B-0 217 269可以进一步得知，所述N-烷基-取代芳基氧杂氮丙啶可以通过在苯中使芳基醛亚胺和过丙酸反应来获得。m-氯代过苯甲酸也可以用于氧化芳基醛亚胺(J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1990，301和2390)。也已知在溶剂二乙醚中使用单过邻苯二甲酸将苯亚甲基氨基酸酯氧化成相应的氧杂氮丙啶(Tetrahedon lett.28，2453(1994))。
本发明的方法通常通过制备N-芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶和水溶性溶剂的混合物来开始进行。溶剂中N-取代芳基或杂芳基氧杂氮丙啶的浓度可以在很宽的范围内变化，例如，5-80重量％，宜为20-50重量％，尤其为35-40重量％。
将酸的水溶液加入所得的混合物。所述溶液的定量加入速度要适当选择，使得温度不超过25℃，虽然存在必须散发样的反应热。所述反应温度的下限例如为0℃。优选反应温度为10-25℃。
以1摩尔N-取代芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶计，必须使用至少2当量的酸。优选使用2.0-5.0当量的酸，尤其宜为2.0-2.5当量的酸，特别是2.1-2.5当量的酸。酸在水中的浓度可在很宽的范围内变化，例如可以为10-52重量％。例如，已经发现35-37％的盐酸和48-52％的硫酸是合适的。
当停止加入酸以后，在例如5-30℃，宜为15-25℃下搅拌所述反应混合物，直到所述反应终止，例如，通过气相色谱观察。通常，即使在3-4小时很短的反应时间之后，在GC色谱中再也没有发现原料。
除了形成所需的N-取代羟胺，在水解过程中还形成了通式为XCHO的芳族或杂芳族醛。在水解断裂2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶时，这种醛为苯甲醛。
当进行所述酸水解之后，可以除去反应混合物中的这种芳族或杂芳族醛(步骤a)。这种除去宜通过萃取来进行。但是，也可以进行蒸馏。所述萃取通常在室温下进行。已经发现二氯甲烷是尤其合适的萃取剂。在前面的酸水解N-取代苯基氧杂氮丙啶中，可以通过使用1体积当量二氯甲烷进行两步或三步萃取，除去水相中理论量95％以上的苯甲醛。除了苯甲醛以外，在水解过程中也可以形成少量的苯甲醛的二甲基醛缩醇。这种化合物在萃取中也可以除去。
在步骤b)中，调节所述反应混合物至pH为7-11。通常，通过加入水溶性碱来进行。所述反应混合物宜调节至pH为8-10，尤其宜为8.5-9.5。
原则上，合适的水溶性碱为氨、水溶性伯胺、仲胺和叔胺以及碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐和磷酸盐。优选使用氢氧化钠或氢氧化钾。
在例如0-30℃，宜在10-25℃下将所述水溶性碱加入反应混合物中。所述碱的浓度可以按需要改变，例如，可以是10-50重量％。优选25-45重量％溶液。例如，发现28重量％的氨溶液是合适的。也可以这样，即在不含水的条件下使用伯胺、仲胺和叔胺。
在加入碱的过程中，如碱金属或碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐或磷酸盐，可以形成能轻易过滤除去的固体。若用于酸水解的酸为硫酸，加入氢氧化钠水溶液会导致硫酸钠出现沉析，由此通过过滤除去。
在步骤c)中，所述N-取代羟胺可以从反应混合物中除去。这可以以两种可供选择的方式c1)和c2)来进行。
在供选择的方式c1)中，起初将有机溶剂加入反应混合物中，使所述N-取代羟胺进入有机溶剂相，然后将所述有机溶剂相分离，所述溶剂相含有N-取代羟胺。
适于用作有机溶剂的是低沸点、极性、水溶性有机溶剂。例如，合适的为支链和非支链烷基醚，如叔丁基甲基醚(沸点55-65℃)，以及卤代饱和烃，如二氯甲烷(沸点39.8-40℃)和1，2-二氯乙烷(沸点83℃)。优选使用二氯甲烷。然后通常通过萃取将所述有机溶剂相分离。在由2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶制备N-取代叔丁基羟胺的情况中，由于N-(叔丁基)羟胺在水中的溶解度，必须重复进行所述萃取步骤。若使用2.7重量份的二氯甲烷，以所用2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶计，五次萃取就足够了。在这一方式中，70-80％的N-(叔丁基)羟胺转移到有机相中。
在可供选择的方式c2)中，N-取代羟胺通过蒸馏从反应混合物中除去。
在步骤d)中，往N-取代羟胺中加入酸R’COOH，其中R’代表氢或C1-C4-烷基。R’宜代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或者叔丁基。特别地，R’代表甲基，即使用乙酸。
在步骤d)之前，若已经进行可供选择的方式c1)，则N-取代羟胺也存在于有机溶剂中，但是在可供选择的方式c2)中，情况也是如此。
通过加入酸，可形成所需的通式(IV)所示的盐。宜通过盐酸滴定，预先确定混合有机相中的N-(叔丁基)羟胺的含量。根据所需N-取代羟胺的盐，以混合有机相中的N-取代羟胺的含量计，加入0.9-1.2当量的相应酸R’COOH。所用酸的量宜为0.95-1.05当量。
在步骤e)中，可以分离通式(IV)所示N-取代羟胺的盐。
为了结束反应，在加入酸之后，所述反应混合物刚开始通常浓缩到仅仅刚溶解所述盐的体积。通常，蒸馏80-95％原始体积，宜为90-93％以结束。由于N-(叔丁基)羟胺盐的热不稳定性，在蒸馏过程中反应器夹套温度一定不能超过50℃。若所用溶剂在最高夹套温度下没有沸腾，所述操作必须在合适的降压条件下进行。
随后的分离宜通过从二氯甲烷和环己烷的混合物中结晶析出来进行。
为了沉析所述盐，可以在10-30℃下往环己烷中加入浓缩物。所述盐宜在20-25℃下沉析。为了使沉析完成，所述混合物可以冷却到8-12℃。将所述沉析物过滤除去，用环己烷洗涤，然后在15-30℃，尤其是20-25℃下，且在轻微减压条件下干燥。优选的实施方案包括在20-25℃、800±20毫巴下用弱的氮气流吹扫所述盐。
通过步骤a)-e)进行反应混合物的反应，制得通式(IV)所示的N-取代羟胺的盐，产率为理论产率的约70％。可能的杂质是量很低的N-取代芳基-或杂芳基硝酮，它们是当蒸去溶剂时，由苯甲醛和N-取代羟胺残留物量形成的。在制备N-(叔丁基)羟胺时，这种硝酮为叔丁基-苯基硝酮。
可以简单的方式完成本发明的过程；若遵循步骤a)-e)，在安全方面不会有问题；在所述的pH范围内，所述N-取代羟胺可以高效地从水相中萃取；可以获得很好的产率，并且无需特殊的花费就可以解决那些开支通常比较高的问题。而且，本发明的反应时间短。甚至常常在至多4小时之后，酸水解就已经完成。
实施例实施例1开始时，在室温下将93.9克2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶和148.0克甲醇加入1升的双夹套平接烧杯中，所述烧杯配有底部出口、玻璃搅拌器、温度传感器、滴液漏斗和冷凝器。在30分钟内，往这种溶液中滴加196.1克50％的硫酸，且内部温度不超过25℃。在20-25℃下搅拌所述反应混合物4小时。然后在相同温度下，分别用132克二氯甲烷萃取含有硫酸的溶液三次。通过进行这种萃取，可以回收95％以上的苯甲醛。在30℃的最高内部温度下，通过加入45％的氢氧化钠水溶液将所述含有硫酸的水相的pH值调至pH9。将所得的沉析物过滤除去，并用251克二氯甲烷洗涤一次。使用二氯甲烷萃取所述水相一次，此处所述二氯甲烷已经用于洗涤过滤除去的硫酸钠，并且用251克二氯甲烷再洗涤四次。在混合有机相中N-(叔丁基)羟胺的含量通过用1M盐酸滴定2克样品可以确定。在20-25℃下，用1.0当量的乙酸处理所述混合有机相。在50℃的最高夹套温度下，蒸馏除去二氯甲烷，使约原体积的10％保留在1升的双夹套平接烧杯中。在剧烈搅拌之后，在室温下往160克环己烷中加入黄色浓缩物，所述环己烷已经预先混合有少量晶种。当停止加入之后，将所述悬浮液冷却至10℃，且在8-12℃下过滤所述产物。用78克冷环己烷洗涤所述微黄色的固体一次，然后在20-25℃、800毫巴的氮气流中干燥。制得53克微黄色的固体。这相当于乙酸N-(叔丁基)羟基铵理论产率的70％。所分离产品的气相色谱分析显示N-(叔丁基)羟胺 99.7面积％N-叔丁基-苯基硝酮0.3面积％
权利要求
1.一种制备通式(I)所示N-取代羟胺及其盐的方法， 式(I)中，R可以代表通式(II)所示的基团或者C3-C8-环烷基 式(II)中，R1、R2和R3各自代表氢、直链或支链C1-C20-烷基、C3-C8-环烷基、直链或支链C2-C10-链烯基或者C6-C10-芳基；所述方法使用至少2当量的酸和水溶性溶剂，通过酸水解通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，并分离通式(IV)所示呈其盐形式的N-取代羟胺来制备通式(I)所示N-取代羟胺及其盐， 式(III)中，R具有上述通式(I)所给出的意义，且X代表C6-C12-芳基或者C4-C5-杂芳基，式(IV)中，R具有上述所给出的意义，R’代表氢或C1-C4-烷基；所述分离通过使所得反应混合物进行以下的步骤来进行a)除去在酸水解过程中形成的通式为XCHO的芳族或杂芳族醛，b)将所述反应混合物调节至pH为7-11，c)除去所述N-取代羟胺，d)将酸R’COOH加入N-取代羟胺中，e)分离通式(IV)所示的盐。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所用的酸为盐酸、磷酸、硫酸和三氟乙酸。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所用水溶性溶剂为具有多达6个碳原子的一元和多元醇，宜为甲醇或乙醇。
4.权利要求1-3中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，使用通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，式中，R1、R2和R3各自代表氢、直链或支链C1-C10-烷基、C3-C6-环烷基、直链或支链C2-C6-链烯基或苯基，或者R代表C3-C6-环烷基。
5.权利要求1-4中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，通式(II)所示的基团R1、R2和R3各自代表氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基或环丙基。
6.权利要求1-5中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，基团R代表正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、环丙基、环戊基或环己基。
7.权利要求1-6中一项或多项所述的方法，其特征在于，使用通式(III)所示的芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶，式(III)中，X代表苯基、萘基或者通式(Va)或(Vb)所示的基团 Y代表N、O或S，且连接到氧杂氮丙啶的化学键可以位于吡啶环(Va)上氮的邻位、间位或者对位。
8.权利要求1-7中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，2-叔丁基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(叔丁基)羟胺和苯甲醛，2-异丙基-3-(4-硝基苯基)-氧杂氮丙啶和2-异丙基-3-(4-甲氧基苯基)-氧杂氮丙啶分别断裂成N-(异丙基)羟胺与4-硝基苯甲醛和4-甲氧基苯甲醛，2-环己基-3-(4-甲基苯基)-氧杂氮丙啶断裂成N-(环己基)羟胺和4-甲基苯甲醛，2-环丙基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(环丙基)-羟胺和苯甲醚，以及2-环丙基甲基-3-苯基氧杂氮丙啶断裂成N-(环丙基甲基)羟胺和苯甲醛。
9.权利要求1-8中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，以1摩尔N-取代芳基-或杂芳基氧杂氮丙啶计，使用2.0-5.0，宜为2.0-2.5当量的酸。
10.权利要求1-10中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，通过加入水溶性碱将所述反应混合物调节至pH在8-10，宜在8.5-9.5的范围内。
11.权利要求1-10中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，所用水溶性碱为氨、水溶性伯胺、仲胺和叔胺以及碱金属和碱土金属的氧化物、氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸氢盐和磷酸盐，宜为氢氧化钠或氢氧化钾。
12.权利要求1-11中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤c)中，往所述反应混合物中加入有机溶剂，使N-取代羟胺进入所述有机溶剂相，然后分离除去含有所述N-取代羟胺的有机溶剂相。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于，所用有机溶剂相为低沸点、极性、与水不混溶的有机溶剂，宜为支链和非支链烷基醚，尤其是叔丁基甲基醚，或者卤代饱和烃，尤其是二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
14.权利要求1-13中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤d)中，将酸R’COOH加入有机溶剂相中，在R’COOH中R’代表甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
15.权利要求1-14中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，以反应混合物中N-取代羟胺的量计，加入0.9-1.2当量，宜为0.95-1.05当量的酸R’COOH。
16.权利要求1-15中一项或多项中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤e)中，通过从二氯甲烷和环己烷的混合物中结晶析出来分离通式(IV)所示的N-取代羟胺的盐。
全文摘要
本发明涉及由N－取代芳基氧杂氮丙啶或者杂芳基氧杂氮丙啶通过酸水解制备N－取代羟胺以及分离呈其盐形式的N－取代羟胺的方法。
文档编号C07C239/00GK1479717SQ01820273
公开日2004年3月3日 申请日期2001年11月28日 优先权日2000年12月11日
发明者M·多克内尔, W·艾曼, B·－M·柯尼希, H·霍尔兹姆, M 多克内尔, た履嵯, 饶 申请人:拜尔公司