专利名称：1－(α－氨基苄基)－2萘酚的缩酮(醛)化合物及其制法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮(醛)化合物，特别涉及S-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚和R-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚。
化合物(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)可以与对称的小分子酯肪酮或醛，例如丙酮、戊酮、环戊酮、环己酮或甲醛等，生成相应的缩酮或缩醛5。特别是当化合物1在丙酮中放置几分钟后就可以观察到有相应的缩酮5a生成。随着反应时间的延长，反应的平衡点不断地向生成缩酮5a的方向移动。在室温下搅拌一周后，可从混合物中分离出80-90％的缩酮5a。当有酒石酸存在时，化合物1转换成为缩酮5a的速度明显加快。分离后的化合物5a为白色固体，经乙酸乙酯重结晶后得到熔点为124-125℃的白色晶体。化合物5a结构与其相应的IR，1H NMR，MS和元素分析结果相符合，在固态或中性溶液中均稳定。 5a -RH＝-Me5b -RH＝-H5c -RH＝-Et5d -R-R-＝-(CH2)4-5e -R-R-＝-(CH2)5-因此，一种制备(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮或缩醛化合物的方法可以是将(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与过量的酮或甲醛水溶液在室温下反应即生成(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮或缩醛化合物。所说的酮可以是丙酮、戊酮、环戊酮或环己酮，它们的用量是1克(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚用酮3-10mL，或甲醛40％水溶液3.5～12mL。
上述的制备方法加入催化量的催化剂酸，可以大大地加速反应，所述的催化剂酸可以是硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对-甲苯磺酸、甲基磺酸或者酒石酸。
由于生成的(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮在酮溶液中有较大的溶解度，因此为了提高缩酮的得率，可以在反应完成后，加入Na2CO3溶液中和催化剂酸。蒸去过量的酮后，残留物用CH2Cl2溶解提取，分出有机层，用水洗涤，干燥后蒸去溶剂，得到(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮。上述方法中Na2CO3溶液可以由K2CO3、NaHCO3或KHCO3溶液替代。
上述方法中的CH2Cl2可用CHCl3替代。
事实上，正是由于(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)在丙酮溶液中很快地生成稳定的缩酮5a，才有效地阻止了逆Michael加成反应的发生。从而避免了副产物的生成，提高了手性拆分的化学产率和光学产率。
发明人还发现当使用11(mol/mol)的L-(+)-酒石酸和化合物1在丙酮溶液中进行拆分时，析出的复合物是(S)-1与酒石酸生成的复合物6。而母液中在完全蒸去丙酮后得到的是具有(R)-1与酒石酸生成的复合物7。 根据上述实验结果我们推测拆分过程可能首先是在酒石酸的催化下，(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)在丙酮溶液中很快地生成以缩酮5a为主的平衡混合物。然后L-(+)-酒石酸镜影选择性地识别和分解化合物(S)-5a成为(S)-1，并与之生成稳定的固体复合物6。将固体复合物6过滤后，母液中的丙酮在后处理中不断除去，因此最后得到的只能是(R)-1与酒石酸生成的复合物7。
为了证实上述过程，我们使用0.5∶1的L-(+)-酒石酸和化合物1在丙酮中进行了同样的拆分。结果发现分离去固体复合物6后的拆分母液中确实含有大量的缩酮化合物R-5a。这一现象说明L-(+)-酒石酸对化合物5a的生成具有明显的催化作用，同时对化合物5a的分解具有镜影异构体选择性，整个拆分过程是一个通过分子识别完成的动力学手性拆分过程。因此，化合物5可以用于制备S-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚或R-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚。
用盐酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或者酒石酸代替硫酸作催化剂，得到同样的产物，产率有所变化。
用甲醛水溶液、戊酮、环戊酮、或环己酮代替丙酮相应得到化合物5b、5c、5d或5e。实施例2使用0.5摩尔的L-(+)-酒石酸对化合物1进行拆分在室温和搅拌下，将L-(+)-酒石酸(16.6g，110mmol)的丙酮(500mL)溶液滴加到由1(50g，201mmol)和丙酮(300mL)组成的溶液中。在滴加过程(约1小时)的后期有白色沉淀生成。该混合物在室温下继续搅拌4小时后，滤出生成的白色固体。滤饼用丙酮(2×50mL)洗涤后，得到复盐6的白色固体(39.3g，98％)。将该固体加入到由饱和碳酸钠溶液(200mL)、水(200mL)和CH2Cl2(400mL)组成的混合溶液中。搅拌约30分钟后，白色复盐固体完全溶解，两相溶液均变澄清。分出的有机层，用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，在室温下蒸去大部分溶剂。剩余的残留物经乙醚(100mL)稀释后，在0℃下继续放置2小时。滤出生成的晶体，并用少量乙醚洗涤后，得到20.0g(82％)无色针状晶体S-1。在溶剂化手性试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为99％ee。该异构体具有m.p.133-134℃，[α]25＝+58.2(C6H6，c＝1)；IR(KBr)ν3360，3290，3010，2550，1620，1600，1462，1450，1416，1316，1260，1236，1140，1070，1020，1010，930，820，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ2.39(br.s，2H)，6.16(s，1H)，7.19-7.38(m，6H)，7.48-7.50(m，2H)，7.73-7.78(m，3H)；MS m/z(％)249(M+)，232(37)，231(100)，203(11)，202(33).Anal.Calcd.ForC17H15NOC，81.90；H，6.06；N，5.62.FoundC，81.72；H，5.88；N，5.70.
复盐固体6滤出后得到的母液加饱和Na2CO3溶液(50mL)，减压蒸去大部分丙酮，生成的残留物用CH2Cl2溶解、提取。分出的有机层用水洗涤和干燥后，蒸去溶剂得到白色颗粒状固体(26.7g，92％)。经乙酸乙酯重结晶，得到棱柱状无色晶体R-5a。在溶剂化试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为99％ee。实施例3 使用缩酮5a进行的拆分在室温和搅拌下，将L-(+)-酒石酸(2.25g，15mmol)的丙酮(50mL)溶液滴加到由5a(5.8g，20mmol)和丙酮(50mL)组成的溶液中。然后加入稀盐酸(0.2mL)，反应混合物中慢慢有白色沉淀生成。继续搅拌4小时后，滤出生成的白色固体。滤饼用丙酮(20mL)洗涤后，得到复盐6的白色固体(3.9g，98％)。将复盐6按实施例2相同的方法处理，得到无色针状晶体S-1。在溶剂化试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为99％ee。
将滤出固体复盐6后得到的母液加饱和Na2CO3溶液(10mL)，减压蒸去大部分丙酮，生成的残留物用CH2Cl2溶解、提取。分出的有机层用水洗涤和干燥后，蒸去溶剂得到白色颗粒状固体(2.7g，93％)。经乙酸乙酯重结晶，得到棱柱状无色晶体。在溶剂化试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为98％ee。
权利要求
1.一类(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮或缩醛化合物，其特征是具有结构通式 通式中-RH＝-H，-CH3，-CH2CH3，或者-R-R-＝-(CH2)4-，-(CH2)5-。
2.制备权利要求1所述的缩酮或缩醛化合物的方法，其特征是将(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与过量的酮或甲醛水溶液在室温至回流温度下反应，即生成(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮或缩醛化合物，其中所述的酮是丙酮、戊酮、环戊酮或环己酮。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与酮或醛反应，反应物的用量是1克(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚用酮3～10mL，或甲醛的40％水溶液3.5～12mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是反应中加有催化量的催化剂酸。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是所加的催化剂酸是硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或者酒石酸。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征是在催化剂酸的存在下将(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与过量的酮在室温下反应，反应完成后，加入Na2CO3，K2CO3，NaHCO3或KHCO3溶液，然后蒸去酮，残留物用CH2Cl2或CHCl3溶解、提取，分出有机层，用水洗涤，干燥后蒸去溶剂，即得到(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮。
7.一种权利要求1所述的(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮或缩醛化合物的用途，其特征是用于制备S-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚或R-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚。
全文摘要
一类(±)－1－(α－氨基苄基)－2－萘酚的缩酮或缩醛化合物，其特征是具有结构通式通式中－RH＝－H，－CH
文档编号C07D279/00GK1425656SQ0215726
公开日2003年6月25日 申请日期2002年12月26日 优先权日2002年12月26日
发明者胡跃飞, 许学农, 李锐, 董艳梅, 陆军, 胡宏纹 申请人:南京大学