含有透明质酸的眼药组合物的制作方法

专利名称：含有透明质酸的眼药组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物组合物、特别是眼药组合物例如凝胶，以及施用所述组合物治疗眼部异常或眼科疾病的方法。
眼药组合物、例如包含酮替芬的眼药组合物(该组合物是公知的，例如，记载于WO01/07049，并可商购得到，例如以商标名Zaditen或Zaditor得到)通常不得不每天使用数次，一般为两到四次。如此反复的给药在实际使用中并不理想，因为，例如病人不得不将药物随身携带，而且还会因为需要使用药物而在一天中数次被打扰。因此，药物、尤其是眼药组合物的多次给药往往会引起药物使用过量和/或不足的问题。而药物使用过量通常可能引起眼睛的刺激，药物剂量不足则通常可能导致症状的复发。
所以，需要一种所谓的每日给药一次的眼药。本发明发现，可以配制出这样的每日给药一次的药物组合物，特别是眼药组合物。所述组合物可以在眼部提供它们所含药物、例如眼药如酮替芬的治疗效果约24小时。该组合物具有出人意料的良好耐受性，并在施用该组合物的病人中产生很可靠的和重复性极好的临床效果。
因此，一方面，本发明提供了一种眼药组合物，特别是用于每日局部给药一次的组合物，该组合物包含一种眼药和一种线性多糖化合物，优选一种透明质酸化合物(以下称为本发明的组合物)。
适合的眼科用药物包括消炎药物，例如消炎痛、双氯芬酸、替诺昔康、吡罗昔康、氢化可的松、甲羟松、泼尼松龙、甲基强的松龙、倍他米松、曲安奈德、地塞米松、氟米龙；抗过敏药物，例如酮替芬、安他唑啉、色甘酸盐；治疗青光眼的药物，例如噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔、苯呋洛尔、左布诺洛尔、毛果芸香碱、乌诺前列酮、拉坦前列素、缬沙坦；缩瞳剂例如毛果芸香碱、醋克利定、碳酰胆碱、乙酰胆碱；散瞳剂，例如托吡卡胺、阿托品、苯肾上腺素、环喷托酯、东莨菪碱、后马托品、萘甲唑林；抗生素，例如洛美沙星、培氟沙星、庆大霉素、磺胺醋酰、磺胺戊烯、磺胺嘧啶、新霉素、framycitine、多粘菌素B、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、四环素、氧四环素(土霉素)、枯草菌素、氯霉素、多西环素、米诺环素、红霉素、利福霉素、链霉素；抗病毒药物，例如碘苷、5-碘-2’-脱氧胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、阿昔洛韦(无环鸟苷)、膦甲酸、干扰素；麻醉剂，例如丁卡因、奥布卡因、利多卡因；抗真菌剂，例如两性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、灰黄霉素；杀菌剂如洗必太、哌氯定；以及营养药剂例如抗坏血酸(维生素C)、维生素A。优选的眼药可选自双氯芬酸、泼尼松龙、酮替芬、噻吗洛尔、缬沙坦、灰黄霉素、抗坏血酸和视黄醛、尤其是酮替芬。
适合的眼药可以是，例如，它们的游离碱或酸的形式，或一种其可药用盐的形式，并且可以将两种或两种以上药物联合使用。
眼药的浓度优选大约为0.005-5％，优选0.01-2％，更优选0.01-1％，如0.01-0.2％，如0.01-0.1％，以及特别是从0.01到0.05％，优选0.02-0.04％，以上各百分比均为基于组合物总重量的重量百分数。
药物优选为溶液的形式。然而，如果需要，本发明的组合物也可以为混悬液的形式，例如，含有平均颗粒直径为例如200到25000纳米的眼药颗粒的混悬液。
本发明的组合物可以包含可药用并且适合于眼药组合物的赋形剂。通常情况下，本发明组合物的赋形剂以及组合物本身应不会损伤泪腺系统和泪膜。
关于性能、规格、特征的信息在例如标准的教科书中有描述，参见例如Fiedler，H.P.；1996；Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetikund angrenzende Gebiete；Editio Cantor Verlag Aulendorf(德国)，和Kibbe，A.H.；2000；药物赋形剂手册(Handbook of pharmaceuticalExcipients)，伦敦(英国)药物出版社和华盛顿(美国)美国药物协会联合出版；以及制造商的手册，在这里将这些文件的内容引入作为参考。
本发明组合物的线性多糖化合物优选包含一种透明质酸化合物(透明质酸；Fiedler，同上，763页)，如已知的和可从瑞典的Vitrolife AB或从瑞士的Pentapharm AG商购的名为例如透明质酸Pentapharm或透明质酸BT的化合物。更为优选的组合物的线性多糖化合物是一种透明质酸化合物。优选的，此透明质酸化合物是一种透明质酸的碱性盐，例如透明质酸钠。透明质酸可以通过人们公知的方法，例如从公鸡的鸡冠中获得，或通过生物技术方法获得。分子量为例如大约0.4×106到大约3×106克/摩尔或到4×106克/摩尔。优选分子量在大约0.75×106克/摩尔以上，更加优选为大约2.6×106克/摩尔。
多糖化合物，特别是透明质化合物的确切的量可以在较大范围内变化，以生产一种其粘度在下述优选范围内的本发明组合物。例如，化合物的量可以为整个组合物重量的0.05％到10％，例如，从0.1％到10％，优选从0.1％到2％。
此外，本发明的组合物可以包含(2.)一种常用的张力增强剂。适合的张力增强剂是，例如2.1离子化合物，如碱金属或碱土金属卤化物，例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl，或硼酸，和/或2.2非离子化合物例如尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。
方便地，在制成的眼用组合物中加入足量的张力增强剂，使其重量克分子渗透浓度大约为50到1000mOsmol，优选为100到400mOsmol，更优选为从200到400mOsmol，更加优选为280到350mOsmol。
为了调节pH值，优选地为达到生理pH值，加入(3.)pH调节剂或可药用的缓冲体系。合适的pH调节剂包括，例如氢氧化钠，例如其1摩尔/升溶液的形式。缓冲物质的例子为醋酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、柠檬酸盐、葡萄糖酸盐、乳酸盐、磷酸盐、丙酸盐以及氨基丁三醇(三-(羟甲基)-氨基甲烷，TRIS)缓冲剂。优选氨基丁三醇缓冲剂。通常为确保和维持一个生理可耐受的pH范围而加入适量的缓冲物质。此pH范围通常是从4到9，优选从4.5到8.5，更优选从5.0到8.2。
本发明的组合物可以进一步包含(4.)一种防腐剂，例如为了贮藏或者为了在打开装有该组合物的密闭容器而使该组合物暴露于空气中后抑制微生物的生长。防腐剂通常可选自，例如4.1季铵化合物，例如氯苄烷铵(N-苯甲基-N-(C8-C18-烷基)-N，N-二甲基氯化铵)、苯佐氯铵、西曲溴铵(溴化十六烷基三甲铵)等。
4.2硫代水杨酸的烷基汞盐，例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞。
4.3对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯。
4.4醇类，例如三氯叔丁醇、苄醇或苯乙醇。
4.5双胍衍生物，例如洗必太或聚己双胍。
4.6过硼酸钠4.7公知的并且可以商品名GermalII商购的咪唑烷基脲。
4.8山梨酸4.9稳定的氯氧化物(oxychloro)复合物，例如公知的并可商购的，商品名为Purite4.10聚乙二醇-多胺缩合树脂，例如公知的并可商购的，例如Henkel KGaA的Polyquart，和/或4.11由4.1至4.10中任意成分组成的混合物优选的防腐剂是季铵化合物，尤其是氯苄烷铵和西曲溴铵。如果适当的话，可在眼药组合物中加入足量的防腐剂，以确保在使用过程中可防止由细菌和真菌引起的继发污染，例如，优选防腐剂的用量为约0.001-0.02％。
本发明的组合物可以另外含有(5.)一种增溶剂，特别是当活性成分或非活性成分趋于形成一种悬浮液或乳状液时。对于上面提到的组合物，合适的增溶剂是，例如5.1公知的并可商购的辛基苯氧基-聚(氧乙烯)-乙醇(四丁酚醛)，商标名为Triton，例如TritonWR 1339，(Fiedler，同上，1609页)，5.2聚乙二醇甘油脂肪酸酯。脂肪酸酯可以包括单和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可以是碳链长度为8到20个碳的饱和或不饱和的脂肪酸。聚乙二醇可以有例如5到40个[CH2-CH2-O]单位，例如5到30个单位。特别适合的是如可从Nikko化学有限公司商购的聚乙二醇(15)甘油单硬脂酸酯或聚乙二醇(15)甘油单油酸酯，商品名分别为TGMS-15或TGMO-15。更为适合的是例如可从Goldschmidt商购的、商品名为TagatO的聚乙二醇(30)甘油单油酸酯(H.Fiedler，同上，第2卷，1502-1503页)。更为适合的是含5到10个，如7个[CH2-CH2-O]单位的聚乙二醇甘油C8-C10脂肪酸酯，如CetiolHE，或Labrasol。
5.3 C8-20脂肪酸聚氧乙烯酯，例如公知并可商购的硬脂酸聚氧乙烯酯，商品名为Myrj(Fiedler，同上，2，1042页)或Brij(Fiedler，同上，259页；药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，同上，367页)。此类产品特别优选的是Myrj52，其D25值约为1.1，熔点约为40到44℃，HLB值约为16.9，酸度值大约为0到1，皂化值大约为25到35。
5.4甘油醚(Fiedler，同上，701页)。
5.5环糊精，如α-、β-或γ-环糊精，例如烷基、羟烷基、羧烷基或烷氧基羰基-烷基化的衍生物，或单或二糖基-α-、β-或γ-环糊精，单或二麦芽糖基-α-、β-或γ-环糊精或葡萄糖基麦芽糖基-环糊精，例如已知并可从WackerChemie商购的Cavamax或Cavasol。此类产品特别优选羟丙基-X-环糊精，例如已知并可以商品名CavasolW7 HP或CavasolW8 HP商购的。也可以使用环糊精的混合物。
5.6聚氧乙烯-脱水山梨醇-C8-C20脂肪酸酯(聚山梨酯)，例如通过将环氧乙烷与山梨醇及其脱水化合物的脂肪酸酯，例如单-和三-月桂酸酯、棕榈酸酯、硬脂酸酯和油酸酯共聚而得到的产物，例如已知的并且可以商品名Tween商购的(Fiedler，同上，1615页)，包括产品Tween20[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)山梨醇酐单月桂酸酯]，40[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单棕榈酸酯]，60[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯]，
81[聚氧乙烯(5)山梨醇酐单油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三油酸酯]。
此类产品中特别优选的是Tween20和Tween80。5.7天然或氢化植物油和乙二醇的反应产物，即聚氧乙烯二醇化的天然或氢化植物油，例如，聚氧乙烯二醇化的天然或氢化蓖麻油。这些产物可以通过已知方法获得，例如通过将天然或氢化蓖麻油或其馏分与环氧乙烷按照摩尔比约1∶35到约1∶60反应，反应后任选地从产物中去除游离的聚乙二醇成分，例如依照德国公开号1,182,388和1,518,819所述的方法制得。尤其适合的是可购的商品名为Cremophor的各种表面活性剂。特别适合的是产品Cremophor RH 40，其皂化值约50-60，酸度＝＜1，碘值＝＜1，水含量(Fischer)＝＜2％，nD60约等于1,453-1,457，HLB约等于14-16；以及Cremophor RH 60，其皂化值约40-50，酸度＝＜1，碘值＝＜1，水含量(Fischer)约等于4.5-5.5％，nD25约等于1.453-1,457，HLB约等于15-17；以及Cremophor EL，其分子量(由蒸汽渗透压法测得)约等于1630，皂化值约为65-70，酸度约等于2，碘值约等于28-32，nD25约等于1.471(参见Fiedler，同上，326-327页)。此类中同样适用的有商品名为Nikkol的多种表面活性剂，如Nikkol HCO-60。所述的产品Nikkol HCO-60是氢化蓖麻油和环氧乙烷的反应产物，其具有以下特性酸度约等于0.3；皂化值约等于47.4；羟基值约等于42.5；pH(5％)约等于4.6；颜色APHA约等于40；m.p.约等于36.0℃；凝固点约等于32.4℃；H2O含量(％，KF)约等于0.03，和/或5.8由5.1到5.7成分组成的混合物。
特别优选的增溶剂是Cremophor EL、Cremophor RH 40、四丁酚醛和环糊精。其使用的浓度通常视活性成分的浓度而定。加入的量通常足以溶解活性成分。例如，增溶剂的浓度是活性成分的0.1到5000倍，优选0.5到1000倍，如1到500倍。
此外还发现，众所周知的氯苄烷铵与透明质酸化合物、特别是透明质酸钠之间的不相容性(可导致所述化合物在接触之后数秒钟内不可逆地形成无色沉淀，这种不相容性一直被广泛的运用，甚至用来滴定葡糖氨基聚糖(Harris等，J.Lab.Clin.Med.，Vol.74(1969)，527-535))可以通过加入上述的增溶剂、特别是选自天然或氢化油与乙二醇的反应产物的增溶剂、例如优选的ChremophorEL和辛基苯氧基-聚(氧乙烯)-乙醇(四丁酚醛)来克服。
本发明的组合物中还可以包含其它赋形剂，这些赋形剂具体可以起到联合的稳定剂/增溶剂的作用。该联合的附加的稳定剂/增溶剂有，例如环糊精或环糊精的混合物。优选的环糊精具体选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、二甲基-β-环糊精、随机甲基化的β-环糊精以及二甲基-γ-环糊精。其用量通常为约0.01到约90％(重量)，更优选0.1-20％(重量)。
该眼用组合物还可以包含其它的可药用赋形剂，例如(6.)乳化剂，(7.)润湿剂或(8.)填充剂，例如聚乙二醇(Fiedler，同上，2108页，药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，同上，392页)如PEG200、300、400和600，或Carbowax1000、1500、4000、6000和10000。
下面所列的是在需要的情况下可以使用的其它赋形剂，但所列并非是为了对可能用到的赋形剂的范围有任何的限制。特别地，它们是(9.)络合剂，如乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸(EDTA)；(10.)抗氧化剂，如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亚硫酸氢钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯或乙酸α-生育酚；(11.)稳定剂，如硫脲、硫代山梨醇、二辛基磺基琥珀酸钠或硫代甘油；或(12.)其它赋形剂，如月桂酸山梨醇酯、油酸三乙醇胺或棕榈酸酯。优选的赋形剂是络合剂，如EDTA二钠。加入的赋形剂的量和种类取决于特定的要求，通常在约0.0001到约90％(重量)的范围内。
在另一个实施方案中，本发明提供的组合物进一步包含(13.)一种眼药载体。这样的载体特别可用于局部给药，以下是其例子13.1水，13.2水和与水易混溶的溶剂如C1-C7-烷醇的混合物，13.3含有0.5到5％(重量)的羟乙基纤维素、油酸乙酯、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮的植物油或矿物油，
13.4眼药用的水溶性聚合物，例如纤维素衍生物如甲基纤维素、羧甲基纤维素的碱金属盐、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟丙基-纤维素和羟丙基纤维素，13.5丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸或丙烯酸乙酯的盐、聚丙烯酰胺，13.6天然产物，例如，明胶、藻酸盐、果胶、黄芪胶、刺梧桐树胶、结冷胶例如Gelrite、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯树胶，13.7淀粉衍生物，例如，乙酸淀粉和羟丙基淀粉，13.8合成产物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧乙烯，或13.9这些聚合物的混合物。
优选的载体是水，纤维素衍生物如甲基纤维素，羧甲基纤维素的碱金属盐，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，或以上物质的混合物。载体的浓度为，例如活性成分浓度的1到100000倍。
可以理解，尽管以上参照其特定的功能对赋形剂进行了描述，然而任何一种特定的赋形剂都可以有另外的、甚至多种的功能，例如，环糊精或环糊精的混合物可以作为稳定剂、络合剂和/或增溶剂。
申请人发现，具有适度的粘度，例如从500到2000，如在20-25℃下从大约1000到2000mPas的本发明的组合物在使用时特别舒适。当滴到眼睛里时，本发明组合物的粘度通常会因为泪液的稀释而降低。然而，尤为令人惊讶的是，在滴注到眼睛里之后，本发明的组合物仍然具有良好、甚至更出色的保留性能。
如需要，可以对本发明组合物的赋形剂及其用量进行选择，从而使得当温度从储藏温度如20C到眼睛表面的温度32-34℃时，组合物的粘度增加，这样组合物在容器例如滴瓶中时的粘度相对较低，而在眼睛中的粘度又可以在上述的范围之内。这可以通过加入例如热致可逆的聚合物来实现。
通过常规的测定表明，本发明的组合物是稳定的，这些测定有，例如在应力条件下，例如在80℃下15小时或在40℃下1个月。本发明的组合物能在20到30℃下保持稳定两年甚至三年以上，而仅有不超过5％的眼药降解。
本发明组合物的一个特别优选的实施方案包含酮替芬或其可药用盐、特别是酮替芬富马酸氢盐作为眼药，按照其重量占组合物总重量的百分比，其浓度优选从0.005到0.2％，更优选从0.01％到0.1％，例如0.01％到0.05％，例如0.01％到0.04％，特别是从0.02％到0.04％，更加优选的浓度为约0.025％。
这些组合物包含透明质酸化合物，优选透明质酸钠，例如其浓度为组合物总重量的0.05到10％，优选从0.1到2％。
上述组合物的一个特定类型进一步包含氯苄烷铵作为防腐剂；以及一种增溶剂，其具体选自天然或氢化油与乙二醇的反应产物和辛基苯氧基-聚(氧乙烯)乙醇。
本发明的眼药组合物可以按照常规方法制备，例如将眼药和适宜的赋形剂混合。
本发明的组合物优选为透明的，优选透明的溶液或凝胶形式，如透明的凝胶。
填充可以在将所得的混合物灭菌前或灭菌后进行。本发明组合物和初包装的灭菌可以用以下方法实现，例如γ射线辐射、用环氧乙烷处理、用电子束照射、高压灭菌、微波处理、用无菌过滤器过滤或蒸汽灭菌。
本发明组合物可以按照常规方法包装。本发明组合物可以以单个或多个单位剂量形式贮存，例如密闭瓶、管或其它容器，这些容器由玻璃、塑料，例如聚乙烯、聚对苯二甲酸亚乙酯、聚丙稀、金属或以上物质的组合制成。例如，瓶子中可以含有约1到5ml本发明的组合物。容器上可以装上一个点滴器以便于给药。
本发明的组合物可以用传统的方式来配制，如特别适用于眼睛的局部给药的方式。对于配制的方法在此没有特别描述，这些方法是本领域已知的，或者与本领域已知的方法或本文中所描述的方法相类似。代表性的方法记载在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack出版社，1995，H.Sucker等；Pharmazeutische Technologie，第二版，Thieme，1991，RH.Mueller等；Pharmazeutische TechnologieModerneArzneimittelformen，第二版，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，Stuttgart，1998，L.Lachman等；制药的工业原理及应用(The Theory andPractice of Industrial Pharmacy)，第三版，1986和Hagers Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第四版第7卷，(Springer Verlag，1971)及以后的版本，以上的所有内容均并入本文作为参考。
所用的赋形剂可以是例如本领域已知的那些，例如记载于下述文献中的那些Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete和“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”，参考的内容参见上文；或是与领域已知的赋形剂的相类似的赋形剂，或是具有与现有技术中或本文中所描述的赋形剂相似的功能的新的赋形剂。
本发明的组合物可用于治疗眼科疾病/眼部不适，具体的疗效取决于组合物所含的药物，例如通过标准动物试验和临床试验显示，该组合物可以治疗炎症、过敏、青光眼、瞳孔缩小、麻木、由病毒、真菌或微生物引起的感染。含有酮替芬作为药物的本发明组合物可用于暂时性的防止由过敏性结膜炎引起的眼痒，以及特别是季节性的过敏性结膜炎引起的眼痒，并且，通过标准动物和临床试验显示，其可用于预防和治疗季节性的过敏性结膜炎的征兆和症状。
一项动物试验包括在三只白化变种兔上进行的改良的Draize测试，其中，在滴注一个剂量(50μL)的本发明组合物到眼睛表面之后15分钟以及1、2、7天后显示眼睛的耐受性。耐受性基于视觉检测并考虑以下参数通过眨眼或部分/完全闭眼来判断的眼部不适、不适持续的时间、排出物、结膜(眼睑和球结膜)发红、球结膜水肿(肿大)、角膜以及角膜相关区域的浑浊度，以及虹膜的病理性改变。
可进行临床试验以测试本发明组合物的效果和耐受性，其中，以10到25位健康志愿者或待治疗的眼病或眼部不适患者为测试人群，一天给药一次，每次将约30到40μl包含0.025％眼药的本发明组合物滴注到眼球表面，如下眼睑内侧。试验持续8天。
通过检查受试者来确定对结膜炎的疗效，例如药力作用的迅速起效和长久持续以及良好的耐受性，例如没有明显的刺激或变红。
此外，本发明的组合物在上述试验中的生物利用度与可商购的一天给药两次的剂型相当，所述的生物利用度是由结膜或其周围组织的吸收来确定的。
上述每日给药一次的眼药组合物的生物利用度由以下描述的药物动力学分析来测定将一定体积，例如50μl的眼药制剂滴入兔结膜的上部。在5、15、30分钟或1、8、16、20小时之后从结膜、角膜、巩膜处取样。提取样品以测定药物相对于组织湿重的比例。药物含量通过用和质谱仪相连的液相色谱(LC-MS)来测定。
药物，例如酮替芬的确切用量取决于众多的因素，例如盐、赋形剂的选择、制剂的特性以及病症的严重程度。方便地，本发明的组合物可以每日一次，例如在早饭后施用于角膜。优选施用大约25到75μl，例如大约50到75μl，例如用点滴器给药。
药的日剂量取决于药物的种类和适应症。例如，酮替芬，每千克体重的给药剂量大约为1约到5微克。对于大型哺乳动物，例如70公斤重的哺乳动物例如人，建议剂量为大约100到大约300微克。
因此，本发明在另一方面提供●上面描述的组合物，用于治疗眼科疾病/眼部不适，例如治疗炎症、过敏、青光眼、瞳孔缩小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染，●上面描述的含酮替芬的组合物，用于治疗过敏性结膜炎以及，特别是治疗和预防季节性的过敏性结膜炎或可用酮替芬治疗的病症，●治疗眼科疾病/不适的方法，例如治疗炎症、过敏、青光眼、瞳孔缩小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的方法，包括将以上所述的组合物每日一次局部给药，从而在眼部提供上述组合物中的药物的药效超过大约24小时，●治疗过敏性结膜炎、特别是治疗和预防季节性的过敏性结膜炎或可用酮替芬进行治疗的病症的方法，包括每日一次向需要该治疗的病人的眼中施用上面描述的含有酮替芬的组合物，●上述组合物在制备用于治疗眼科疾病/眼部不适，例如，治疗炎症、过敏、青光眼、瞳孔缩小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的药物中的用途，和●上述含酮替芬的组合物在制备用于治疗过敏性结膜炎、特别是治疗和预防季节性的过敏性结膜炎或可用酮替芬进行治疗的病症的药物中的用途。
除了特别注明之处，这里提及的所有百分比均是重量/重量百分比。以下仅是对本发明组合物的举例说明。
实施例1-4将赋形剂(其用量在下表中以重量/重量百分比表示)依次加入水中并将混合物进行搅拌。
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4酮替芬富马酸氢盐 0.0345 0.0345 0.0345 0.0345透明质酸钠 0.10 0.50 1.00 0.10D-山梨醇(2.2) 5.40 5.08 4.50 4.50西曲溴铵(4.1) 0.0050.0050.005-氯苄烷铵(10％；4.1)---0.01四丁酚醛 ---0.1EDTA(9.) ---0.05水(13.)加到100 加到100 加到100 加到100
实施例1到4的组合物是稳定而透明的无色溶液。它们在兔子的眼睛中显示出良好到中等的耐受性，并且当按以上描述进行给药时，对季节性的过敏性结膜炎有效。
实施例3和例4的组合物表明，在单剂量给药后，它们在结膜、角膜和巩膜的生物利用度比Zaditen有所提高。将实施例3和4的制剂在眼球表面单次局部给药50μl后，酮替芬的生物利用度(AUC0.08-20h[μg·g-1·h])的改善如下表所示。
实施例 结膜 角膜巩膜耐受性实施例3 9.71 31.39 11.14 中等实施例4 8.70 25.14 13.47 中等Zaditen5.74 14.27 8.76良好(对照)
权利要求
1.一种眼药组合物，特别是用于对眼睛每天局部给药一次的组合物，其包含一种眼药和一种线性多糖化合物。
2.按照权利要求1所述的组合物，其中的线性多糖化合物是透明质酸化合物，特别是透明质酸钠。
3.按照权利要求1或2所述的组合物，进一步包含一种或多种张力增强剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂和/或络合剂。
4.按照权利要求1至3任何一项所述的组合物，进一步包含一种眼药载体。
5.按照权利要求1至4任何一项所述的组合物，其中的眼药选自双氯芬酸、泼尼松龙、酮替芬、噻吗洛尔、缬沙坦、灰黄霉素、抗坏血栓、视黄醛以及它们的可药用盐。
6.按照权利要求5所述的眼药组合物，含有酮替芬或其可药用盐。
7.按照权利要求6所述的组合物，含有酮替芬富马酸氢盐。
8.按照权利要求6所述的组合物，其含有氯苄烷铵作为防腐剂，并含有增溶剂，优选天然或氢化油与乙二醇的反应产物，或者特别是辛基苯氧基-聚(氧乙烯)乙醇。
9.按照权利要求1所述的组合物，其中眼药的浓度为0.005到5％，以组合物的总重量计。
10.按照权利要求1所述的组合物，其中透明质酸化合物的浓度为0.05到10％，优选0.1到2％，以组合物的总重量计。
11.按照权利要求6所述的组合物，其中酮替芬或其可药用盐的浓度为0.005到0.2％，优选0.02到0.04％，以组合物的总重量计。
12.按照权利要求1所述的组合物，其中在20-25℃时，组合物的粘度为500到2000mpas。
13.按照权利要求1所述的组合物，用于治疗眼科疾病/眼部不适，例如，治疗炎症、过敏、青光眼、瞳孔缩小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染。
14.按照权利要求6所述的组合物，用于治疗过敏性结膜炎以及，特别是治疗和预防季节性的过敏性结膜炎或可用酮替芬治疗的病症。
15.治疗眼科疾病/眼部不适的方法，例如治疗炎症、过敏、青光眼、瞳孔缩小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的方法，包括将权利要求1所述的组合物每日一次局部给药，从而在眼部提供所述组合物中的药物的药效超过大约24小时。
16.治疗过敏性结膜炎、特别是治疗和预防季节性的过敏性结膜炎或可用酮替芬进行治疗的病症的方法，包括每日一次向需要该治疗的病人的眼中施用权利要求5所述的组合物。
17.按照权利要求1所述的组合物在制备用于治疗眼科疾病/眼部不适，例如，治疗炎症、过敏、青光眼、瞳孔缩小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的药物中的用途。
18.按照权利要求5所述的组合物在制备用于治疗过敏性结膜炎、特别是治疗和预防季节性的过敏性结膜炎或可用酮替芬进行治疗的病症的药物中的用途。
全文摘要
公开了包含一种眼药、例如酮替芬和一种线性多糖化合物、例如透明质酸化合物的眼药组合物，该组合物可用于每日一次对眼睛局部给药。
文档编号C07D409/00GK1514735SQ02811531
公开日2004年7月21日 申请日期2002年6月7日 优先权日2001年6月8日
发明者M·巴比奥勒索尼耶, J-C·比泽克, A·费茨, C·肖赫, M 巴比奥勒索尼耶, 仍罂 申请人:诺瓦提斯公司