专利名称：作为组织蛋白酶抑制剂的新型化合物和组合物的制作方法
本申请涉及这样的化合物和组合物，它们用于治疗与半胱氨酸蛋白酶活性有关的疾病，特别是与组织蛋白酶S的活性有关的疾病。
背景技术：
半胱氨酸蛋白酶表示一类以酶的催化部位存在半胱氨酸残基为特征的肽酶。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质正常的降解和加工有关。但是，半胱氨酸蛋白酶的异常活性，例如由于增加表达或者增强活化而产生的异常活性，可能产生病理的后果。在这点上，某些半胱氨酸蛋白酶与许多疾病状态有关，包括关节炎，肌肉萎缩，发炎，肿瘤侵害，肾小球肾炎，疟疾，牙周病，异染性脑白质营养不良等等。组织蛋白酶S活性的增加引起许多疾病的病理和/或症状。因此，抑制组织蛋白酶S蛋白酶活性的分子可用作治疗这种疾病的治疗剂。
发明概述本申请涉及式I的化合物 其中X1是-NHC(R1)(R2)X2或者-NHX3；X2是氰基，-C(R7)(R8)X3，-C(R7)(R8)CF3，-C(R7)(R8)CF2CF2R9，-CH＝CHS(O)2R5，-C(O)CF2C(O)NR5R5，-C(O)C(O)NR5R6，-C(O)C(O)OR5，-C(O)CH2OR5，-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是(C1-4)烷基，(C5-10)芳基(C0-6)烷基或者(C5-10)杂芳基(C0-6)烷基；R6是氢或者(C1-6)烷基；R7是氢或者(C1-4)烷基，R8是羟基或者R7和R8-起形成氧代；R9是氢，卤素，(C1-4)烷基，(C5-10)芳基(C0-6)烷基或者(C5-10)杂芳基(C0-6)烷基；X3包括含4-6个环原子的杂单环或者含8-14个环原子的稠合杂双环环系，以及其任意的碳环酮，亚氨基酮或者硫酮衍生物；其中在R5、X2或X3中，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷叉基，氰基，卤素，卤素取代的(C1-4)烷基，硝基，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13和-X4S(O)2R13的基团取代，和/或被1个选自-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R14，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12的基团取代，其中X4是一个键或者(C1-6)烷基；R12在各种情况下均独立地是氢，(C1-6)烷基或者卤素取代的(C1-6)烷基；R13是(C1-6)烷基或者卤素取代的(C1-6)烷基；R14是(C3-10)环烷基(C0-6)烷基，杂(C3-10)环烷基(C0-3)烷基，(C6-10)芳基(C0-6)烷基，杂(C5-10)芳基(C0-6)烷基，(C9-10)双环芳基(C0-6)烷基或者杂(C8-10)双环芳基(C0-6)烷基；R1是氢，卤素或者(C1-6)烷基，R2选自氢，氰基，卤素，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13，-X4S(O)2R13，-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R14，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12，其中X4，R12，R13和R14定义如上；或者R1和R2与同时连接到R1及R2上的碳原子合起来形成(C3-8)亚环烷基或者(C3-8)亚杂环烷基；其中，在所述R2内，任意的杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基、亚环烷基或者亚杂环烷基均任选被1-3个独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷叉基，氰基，卤素，卤素取代的(C1-4)烷基，硝基，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13，-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13的基团取代，其中X4、R12和R13定义如上；R3是-C(R6)(R6)X5，其中R6定义如上，X5选自-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4R12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4C(O)R13，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13和-X4S(O)2R13，-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR14R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R14，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12，其中X4，R12，R13和R14定义如上；R4是-NR6R6，-NR6R14，-NR6R15或者-NR6X5C(O)R14，其中R6、X5和R14如上所述，和R15是氢，-(C1-6)烷基或者-X5OR6，其中X5如上所述；或者R6和R15与同时连接到R6和R15上的氮原子一起形成杂(C3-10)环烷基，杂(C5-10)芳基或者杂(C8-10)双环芳基；其中，在R3和R4内，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷叉基，氰基，卤素，卤素取代的(C1-4)烷基，硝基，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13，-X4C(O)R13和-X4S(O)2R13的基团取代，和/或被1个选自-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR14R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R14，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12的基团取代；并且在R3和R4内，任意的脂肪族片断可以进一步被1-5个独立地选自氰基，卤素，硝基，-NR12R12，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-NR12C(O)NR12R12，-NR12C(NR12)NR12R12，-OR12，-SR12，-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)NR12R12，-S(O)2NR12R12，-NR12S(O)2R12，-P(O)(OR12)OR12，-OP(O)(OR12)OR12，-NR12C(O)R13，-S(O)R13和-S(O)2R13的基团取代；其中，X4，R12，R13和R14如上所述；前提是在R3或R4中仅仅存在一个双环结构；和其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体以及异构体的混合物；以及这种化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)和其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体和异构体的混合物。
本发明的第二方面是一种药物组合物，其包含式I的化合物或者其N-氧化物衍生物，单一的异构体或者异构体的混合物，或者其药学上可接受的盐，它们与一种或多种适当的赋形剂混合。
本发明的第三方面是在动物中治疗疾病的方法，在该动物中抑制组织蛋白酶S可以防止、抑制或者改善该疾病的病理和/或症状，所述方法包括给予该动物治疗有效量的式I的化合物或者其N-氧化物衍生物，单一的异构体或者异构体的混合物；或者其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面是式I化合物和其N-氧化物衍生物、前药衍生物、保护的衍生物、单一的异构体和异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐的制备方法。
发明详述定义除非另有说明，说明书和权利要求中使用的以下术语的定义是为了本申请的目的并具有以下意义。
″脂环族″意指这样的片断，它以具有类似脂肪族性质的封闭的非芳香环结构中碳原子的排列为特征，并且可以是饱和的或者是带有两个或多个双键或者三键的部分不饱和的片断。
″脂肪族″意指这样的片断，它以组成碳原子的直链或者支链排列为特征，并且可以是饱和的或者是带有两个或多个双键或者三键的部分不饱和的片断。
″烷基″本身意指具有标明碳原子数的直链或者支链，饱和或者不饱和的脂烃基(例如，(C1-6)烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基烯丙基，乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，等)。与另一个基团一起表示的烷基(例如，作为芳烷基中的烷基)意指具有标明原子数的直链或者支链，饱和或者不饱和的脂肪族二价基团，或者当标明没有原子时意指一个键(例如，(C6-10)芳基(C0-3)烷基包括苯基，苄基，苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，等)。
″亚烷基″，除非另行说明，意指具有标明碳原子数的直链或者支链，饱和或者不饱和的脂肪族二价基团(例如，(C1-6)亚烷基包括亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，三亚甲基(-CH2CH2CH2-)，四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)，2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)，2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)，五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
″烷叉基″意指具有标明碳原子数的直链或支链，饱和或不饱和的脂肪族二价基团(例如(C1-6)烷叉基包括甲叉基(＝CH2)，乙叉基(＝CHCH3)，异丙叉基(＝C(CH3)2)，丙叉基(＝CHCH2CH3)，烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)，等)。
″氨基″意指基团-NH2。除非另外指出，包含氨基片断的本发明的化合物包括其保护的衍生物。适当的氨基片断保护基包括乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧羰基，等。
″动物″包括人，非人哺乳动物(例如，狗，猫，兔，牛，马，绵羊，山羊，猪，鹿，等)和非哺乳动物(例如，鸟，等)。
″芳族″意指这样的片断，其中组成原子构成不饱和环系，环系中所有的原子均为sp2杂化，且π电子总数等于4n+2。
″芳基″意指含有标明环碳原子总数的单环或者稠合双环组，其中每一个环由6个环碳原子组成并且是芳香性的，或者当与第二环稠合时形成芳香环组。例如，用于本申请中任选取代的(C6-10)芳基包括，但是不局限于，联苯-2-基，2-溴苯基，2-溴羰基苯基，2-溴-5-氟苯基，4-叔丁基苯基，4-氨基甲酰基苯基，4-羧基-2-硝基苯基，2-氯苯基，4-氯苯基，3-氯羰基苯基，4-氯羰基苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氯-6-氟苯基，4-氯-2-硝基苯基，6-氯-2-硝基苯基，2，6-二溴苯基，2，3-二氯苯基，2，5-二氯苯基，3，4-二氯苯基，2-二氟甲氧基苯基，3，5-二甲基苯基，2-乙氧基羰基苯基，2-氟苯基，2-碘苯基，4-异丙基苯基，2-甲氧苯基，4-甲氧苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，5-甲基-2-硝基苯基，4-甲基磺酰基苯基，萘-2-基，2-硝基苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，2，3，4，5，6-五氟苯基，苯基，2-三氟甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，2-三氟甲基硫烷基苯基，4-三氟甲基硫烷基苯基，等。用于本申请中任选取代的(C6-10)芳基包括3-乙酰基苯基，3-叔丁氧羰基氨甲基苯基，联苯-4-基，3-羟苯基，4-羟苯基，3-甲氧苯基，萘-2-基，3-苯氧基苯基，苯基，等。
″双环芳基″意指含标明环碳原子数的双环组，其中环通过单键连接或者稠合且至少一个构成所述组的环是芳香性的，以及其任意的碳环酮，硫酮或者亚氨基酮衍生物(例如，(C9-10)双环芳基包括环己基苯基，1，2-二氢萘基，2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢萘基，茚满基，茚基，1，2，3，4-四氢萘基，等)。
″氨基甲酰基″意指基团-C(O)NH2。除非另外指出，包含氨基甲酰基片断的本发明的化合物包括其保护的衍生物。用于氨基甲酰基片断的适当的保护基包括乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧羰基，等，并且未保护的和保护的衍生物两者均属于本发明的范围。
″碳环酮衍生物″意指含片断-C(O)-的衍生物。
″羧基″意指基团-C(O)OH。除非另外指出，含羧基片断的本发明的化合物包括其保护的衍生物。用于羧基片断的适当的保护基包括苄基，叔丁基等。
″环烷基″意指含标明环碳原子数的饱和或者部分不饱和，单环、稠合双环或桥接多核环组，以及其任意的碳环酮，硫酮或者亚氨基酮衍生物(例如，(C3-10)环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环己烯基，2，5-环已二烯基，双环[2.2.2]辛基，金刚烷-1-基，十氢萘基，氧杂环己基，二氧杂环己基，硫代环己基，2-氧杂双环[2.2.1]庚-1-基，等)。
″亚环烷基″意指含标明环碳原子数的二价饱和或部分不饱和，单环或桥接多核环组，以及其任意的碳环酮，硫酮或者亚氨基酮衍生物。
例如，其中″R1和R2和同时连接到R1和R2上的碳原子一起形成(C3-8)亚环烷基″的情况包括，但是不局限于以下所列 ″疾病″具体地说包括动物或者其一部分的任何不健康状态，包括可能由施用于动物上的医学或者兽医学治疗引起的或者易于受到其影响的不健康状态，即，这种治疗的″副作用″。
″卤素″意指氟，氯，溴或碘。
当在本申请中定义这一术语时，″卤素取代的烷基″，作为独立的基团或者更大基团的一部分，意指被一个或多个″卤素″原子取代的″烷基″。卤素取代的烷基包括卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基，全卤代烷基等(例如卤素取代的(C1-3)烷基包括氯甲基，二氯甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，全氟乙基，2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基，等)。
″杂原子片断″包括-N＝，-NR-，-O-，-S-或者-S(O)2-，其中R是氢，(C1-6)烷基或者保护基。
″亚杂环烷基″意指亚环烷基，如本申请中定义的那样，条件是一个或多个标明的环碳原子被选自-N＝，-NR-，-O-，-S-或-S(O)2-的杂原子片断取代，其中R是氢或者(C1-6)烷基。例如，其中R1和R2和连接到R1和R2上的碳原子一起形成杂(C3-8)环烷基″的情况包括，但是不局限于以下所列
其中R是氢，(C1-6)烷基，或者保护基。
″杂芳基″意指芳基，如本申请中定义的那样，条件是一个或多个标明的环碳原子被选自-N＝，-NR-，-O-，-S-的杂原子片断取代，其中R是氢或者(C1-6)烷基，保护基或者表示用作与环氮联结点的游离价，且每一环由5或者6个环原子组成。例如，用于本申请的任选取代的杂(C5-10)芳基包括，但是不限制于，4-氨基-2-羟基嘧啶-5-基，苯并噻唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，2-溴代吡啶-5-基，5-溴代吡啶-2-基，4-氨基甲酰基噻唑-2-基，3-羧基吡啶-4-基，5-羧基-2，6-二甲基吡啶-3-基，3，5-二甲基异噁唑-4-基，5-乙氧基-2，6-二甲基吡啶-3-基，5-氟-6-羟基嘧啶-4-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，5-羟基-4，6-二甲基吡啶-3-基，8-羟基-5，7-二甲基喹啉-2-基，5-羟甲基异噁唑-3-基，3-羟基-6-甲基吡啶-2-基，3-羟基吡啶-2-基，1H-咪唑-2-基，1H-咪唑-4-基，1H-吲哚-3-基，异噻唑-4-基，异噁唑-4-基，2-甲基呋喃-3-基，5-甲基呋喃-2-基，1-甲基-1H-咪唑-2-基，5-甲基-3H-咪唑-4-基，5-甲基异噁唑-3-基，5-甲基-2H-吡唑-3-基，3-甲基吡啶-2-基，4-甲基吡啶-2-基，5-甲基吡啶-2-基，6-甲基吡啶-2-基，2-甲基吡啶-3-基，2-甲基噻唑-4-基，5-硝基吡啶-2-基，2H-吡唑-3-基，3H-吡唑-4-基，哒嗪-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，5-吡啶-3-基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，1H-吡咯-3-基，喹啉-2-基，1H-四唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-5-基，噻嗯-2-基，噻嗯-3-基，2H-[1，2，4]三唑-3-基，3H-[1，2，3]三唑-4-基，5-三氟甲基吡啶-2-基，等。适当的保护基包括叔丁氧基羰基，苄氧羰基，苄基，4-甲氧苄基，2-硝基苄基，等。用于本申请中来定义R4的任选取代的杂(C5-10)芳基包括苯并呋喃-2-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，醌醇-2-基，醌醇-3-基，噻嗯-2-基，噻嗯-3-基，等。
″杂双环芳基″意指双环芳基，如本申请中定义的那样，条件是一个或多个标明的环碳原子被选自-N＝，-NR-，-O-，-S-的杂原子片断取代，其中R是氢，(C1-6)烷基，保护基或者表示用作与环氮联结点的游离价，以及其任意的碳环酮，硫酮或者亚氨基酮衍生物。例如，用于本申请中任选取代的杂(C8-10)双环芳基包括，但是不局限于2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基，等。一般说来，用于本申请中的术语杂双环芳基包括，例如，苯并[1，3]二氧戊环-5-基，3，4-二氢-2H-[1，8]萘啶基，3，4-二氢-2H-喹啉基，2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-喹唑啉基，1，2，3，4，5，6-六氢[2，2′]联吡啶基，3-氧代-2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪基，5，6，7，8-四氢喹啉基，等。
″杂环烷基″意指环烷基，如在本申请中定义的那样，条件是一个或多个标明的环碳原子被选自-N＝，-NR-，-O-或-S-的杂原子片断取代，其中R是氢，(C1-6)烷基，保护基或者用作与环氮联结点的游离价，以及其任意的碳环酮，硫酮或者亚氨基酮衍生物(例如，术语杂(C5-10)环烷基包括咪唑烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，等)。适当的保护基包括叔丁氧基羰基，苄氧羰基，苄基，4-甲氧苄基，2-硝基苄基，等。未保护的和保护的衍生物均属于本发明的范围。
″羟基″意指基团-OH。除非另外指出，包含羟基的本发明的化合物包括其保护的衍生物。适当的羟基片断保护基包括苄基等。
″亚氨基酮衍生物″意指含有-C(NR)-片断的衍生物，其中R是氢或者(C1-6)烷基。
″异构体″意指具有相同的分子式但是其性质不同或者其原子键合序列不同或者其原子在空间上排列不同的式I化合物。其原子的空间排列不同的异构体称作″立体异构体″。彼此不为镜像的立体异构体称作″非对映体″，而为不能重叠的镜像的立体异构体则称作″对映异构体″或者有时也称″光学异构体″。键合到4个不相同取代基上的碳原子称为″手性中心″。带有一个手性中心的化合物具有两种手性相反的对映异构形式，称为″外消旋混合物″。具有一个以上手性中心的化合物具有2(n-1)个对映异构对，其中n是手性中心数。具有一个以上手性中心的化合物可以以单一的非对映体形态存在或者以非对映体混合物的形式存在，称为“非对映异构混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可能以手性中心的绝对构型为特征。绝对构型是指连接到手性中心上取代基的空间排列。对映异构体的特征在于其手性中心的绝对构型，并且通过Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则来描述。用于立体化学命名法的惯例，用于确定立体化学并分离立体异构体的方法在本领域中是众所周知的(例如，参见″高等有机化学″第4版，1992年，March Jerry，John Wiley & Sons，NewYork)。应当理解，用于本申请中描述式I化合物的名称和说明意指包含所有可能的立体异构体。因此，例如，N-[1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基(methanoyl))-丙基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-2-苯基甲烷磺酰基甲基-丁酰胺的名称意指包括N-[(S)-[1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-2-苯基甲烷磺酰基甲基-丁酰胺和N-[(R)-[1-(1-苄基氨基甲酰基-甲酰基)-丙基]-4-吗啉-4-基-4-氧代-2-苯基甲烷磺酰基甲基-丁酰胺以及其任意的混合物，外消旋体或相反。
″酮衍生物″意指含片断-C(O)-的衍生物。例如，在本申请中，X3可以是2-乙酰氧基-氮杂环丁烷-3-基。该X3实例中的″碳环酮衍生物″将是2-乙酰氧基-4-氧代-氮杂环丁烷-3-基(参见表3，C32)。
″硝基″意指基团-NO2。
″任选的″或者″任选″意指随后描述的事件或者情况可能发生或者可能不发生，而且该描述包括事件或者情况发生的情形和不发生的情形。例如，短语″其中在R3和R4中，任意的脂环族或者芳香环系可以进一步被1-5个...的基团取代″意指为了属于本发明的范围，R3和R4可能或者可能不被取代。
″氧代烷基″意指如上定义的烷基，其中标明碳原子数中的一个被氧基团(-O-)取代，例如，氧代(C2-6)烷基包括甲氧基甲基，等。
″N-氧化物衍生物″意指式I化合物的衍生物，其中氮呈氧化状态(即，O-N)并具有希望的药理学活性。
疾病的″病理″意指疾病的主要性质、原因或发展以及由该疾病过程所产生的结构和功能的变化。
″药学上可接受的″意指其可用于制备通常安全的、无毒的并且既不是生物学上又不是其他方面不受人欢迎的药物组合物，它包括兽用以及人类药用可接受的那些。
″药学上可接受的盐″意指式I化合物的盐，该盐是如上定义药学上可接受的，并且具有希望的药理学活性。这种盐包括与无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、丙酸、已酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、安息香酸、邻-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、对-氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、叔戊酸、叔己酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
药学上可接受的盐也包括碱加成盐，当存在酸性质子时它能够与无机或者有机碱反应形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺(tromethamine)、N-甲基葡糖胺等。
″前药″意指可在体内被代谢方式(例如水解)转换成式I化合物的化合物。例如，含有羟基的式I化合物的酯可以在体内被水解转换成其母体分子。或者，含有羧基的式I化合物的酯可以在体内被水解转换成其母体分子。适当的含羟基的式I化合物的酯，例如是乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、乙二酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基双-b-羟基萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。适当的含羧基的式I化合物的酯，例如是那些由F.J.Leinweber在Drug Metab.Res.，1987，18，379页中描述的酯。一类特别有用的含羟基的式I化合物的酯可以由选自Bundgaard等人在J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507页中描述的酸片断形成，并且包括取代的(氨甲基)-苯甲酸酯，例如，二烷基氨甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可以彼此相连和/或被一个氧原子打断或者被任选取代的氮原子，例如烷基化的氮原子打断，更特别是(吗啉代-甲基)苯甲酸酯，如3-或4-(吗啉代甲基)苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-烷基哌嗪-1-基)-苯甲酸酯。
″保护的衍生物″意指式I化合物的衍生物，其中反应活性部位用保护基保护起来。式I化合物的保护的衍生物可用于制备式I的化合物或者其本身可以是活性的组织蛋白酶S抑制剂。适当保护基的详细一览表可以参见T.W.Greene的″有机合成中的保护基″，第三版，John Wiley&Sons，Inc.，1999出版。
″治疗有效量″意指这样的量，当给予动物来治疗一种疾病时，这一量足以实现对于该疾病的治疗。
″硫酮衍生物″意指含片断-C(S)-的衍生物。
″治疗″或者″处理″意指任意的给予本发明化合物的行为，包括(1)在易感染该疾病但是还没有遭受到感染或者显示出该疾病的病理或者症状特征的动物中防止疾病发生，(2)在遭受到感染或者显示出该疾病的病理或者症状特征的动物中抑制该疾病(即，抑制病理和/或症状的进一步发展)，或者(3)在遭受到感染或者显示出该疾病的病理或者症状特征的动物中使疾病改善(即，逆转病理和/或症状)。
命名规则式I化合物以及其制备中使用的中间体和原料根据IUPAC命名法则命名，其中特征基团在引用作主要基团时优先次序按如下所述依次降低酸，酯，酰胺，等等。或者，化合物通过AutoNom 4.0(BeilsteinInformation Systems，Inc.)来命名。例如，其中X1是-NHC(R1)(R2)X2(R1和R2各自为氢)，X2是氰基，R3是环己基甲基，R4是苯氨基的式I化合物；即，具有以下结构的化合物 命名为N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯基丙二酰胺。
本发明的优选实施方案虽然在发明概述中阐明了本发明最宽的定义，但本发明的某些方面是优选的。例如，X1是-NHC(R1)(R2)X2或者-NHX3；X2是氰基，-C(O)X3，-C(O)CF3，-C(O)CF2CF2R9，-CH＝CHS(O)2R5，-C(O)CF2C(O)NR5R5，-C(O)C(O)NR5R6，-C(O)C(O)OR5，-C(O)CH2OR5，-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5和R6如上所述；X3包括含4-6个环原子的杂单环或者含8-14个环原子的稠合杂双环环系，以及其任意的碳环酮，亚氨基酮或者硫酮衍生物；其中在R5、X2或X3中，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基，或-X4OC(O)R12的基团取代，和/或被1个选自-R14，-X4C(O)R14或者-X4OC(O)R14的基团取代；其中X4、R12和R14如上所述；R1是氢或者(C1-6)烷基，R2是氢，-X4OR12，(C5-10)杂芳基(C0-6)烷基，(C5-10)芳基(C0-6)烷基，(C5-10)环烷基(C0-6)烷基，(C5-10)杂环烷基(C0-6)烷基，或者(C1-6)烷基；或者R1和R2与连接到R1和R2上的碳原子合起来形成(C3-8)亚环烷基或者(C3-8)亚杂环烷基，其中在所述R2中，任意的杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基、亚环烷基、或者亚杂环烷基任选被1-3个独立地选自(C1-6)烷基和羟基的基团取代；R3是-CH2X5，其中X5在各种情况下独立地选自-X4SR12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2R13，-X4C(O)R13，-X4SR14，-X4R12，-R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)NR14R12，其中X4，R12，R13和R14定义如上；R4是-NR6R6，-NR6R14，-NR6R15或者-NR6X5C(O)R14，其中R6，X5和R14如上所述，和R15是氢，-(C1-6)烷基或者-X5OR6，其中X5如上所述；或者R6和R15与连接到R6和R15上的氮原子合起来形成杂(C3-10)环烷基，杂(C5-10)芳基或者杂(C8-10)双环芳基；其中，在R3和R4内，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基，氰基，卤素，硝基，卤素取代的(C1-4)烷基，-X4OR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R13，-X4C(O)NR12R12，-X4NR12S(O)2R12的基团取代和/或被1个选自-R14，-X4OR14和-X4C(O)NR14R12的基团取代；在R3和R4内，任意的脂肪族片断可以进一步被1-5个独立地选自氰基的基团取代；其中X4，R12，R13和R14如上所述；前提是在R3或R4中仅仅存在一个双环结构。
特别是，X1是-NHC(R1)(R2)X2或者-NHX3；X2是氰基，-C(O)X3，-CF3，-CF2CF3，(E)-2-苯磺酰基-乙烯基，2-二甲基氨基甲酰基-2，2-二氟-乙酰基，1-苄基氨基甲酰基-甲酰基，1-苄氧基(草酰基)，2-苄氧基-乙酰基，2-苯磺酰基氨基-乙酰基或者2-氧代-2-苯基乙酰基；X3是1H-苯并咪唑-2-基，嘧啶-2-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，哒嗪-3-基，3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基，3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基，2-甲基-4-氧代四氢呋喃-3-基，2-乙基-4-氧代四氢呋喃-3-基，4-氧代-1-(1-苯基甲酰基)-吡咯烷-3-基或者(S)-2-乙酰氧基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基；R1是氢或者甲基，R2是氢，甲氧基甲基，(C1-6)烷基，苯乙基，噻吩-2-基或者5-甲基呋喃-2-基，或者(ii)R1和R2与连接到R1和R2上的碳原子合起来形成亚环丙基，四氢吡喃-4-亚基或者甲基哌啶-4-亚基(methyl-piperidin-4-ylene)。
R3更优选为噻吩-2-磺酰基甲基，3-氯-2-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，苯磺酰基甲基，苯基甲烷磺酰基甲基，2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲烷磺酰基甲基，2-苯磺酰基-乙基，2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基，2-(吡啶-4-磺酰基)-乙基，2-苯基甲烷磺酰基-乙基，氧基-吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基，丙-2-烯-1-磺酰基甲基，4-甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，对甲苯基甲烷磺酰基甲基，4-氯-苯基甲烷磺酰基甲基，邻-甲苯基甲烷磺酰基甲基，3，5-二甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-溴-苯基甲烷磺酰基甲基，吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基，吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基，吡啶-4-基甲烷磺酰基甲基，萘-2-基甲烷磺酰基甲基，3-甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-氟-2-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-6-三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-氯-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氰基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-叔丁基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-3-甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，4-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氯-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，6-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5-二氯-苯基甲烷磺酰基甲基，3，4-二氯-苯基甲烷磺酰基甲基，2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氰基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-氰基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2，3-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，联苯-2-基甲烷磺酰基甲基，环己基甲基，3-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，3，4-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，4-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，4，6-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，4，5-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，3，4-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，3，5-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5，6-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-甲基丙烷-1-磺酰基，2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，3，5-双三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2，6-二氯苯基甲烷磺酰基甲基，联苯-4-基甲烷磺酰基甲基，3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲烷磺酰基甲基，5-氯噻吩-2-基甲烷磺酰基甲基，2-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基，2-[2-1，1-二氟甲氧基)-苯磺酰基]-乙基，2-[3-(1，1-二氟甲氧基)-苯磺酰基]-乙基，2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基，2-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基，2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基，(氰甲基-甲基-氨基甲酰基)-甲基，丁基，联苯-3-基甲基，2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基，2-苯磺酰基-乙基，异丁基硫烷基甲基，2-苯基硫烷基-乙基，环己基甲烷磺酰基甲基，2-环己基-乙烷磺酰基，苄基，萘-2-基，苄基硫烷基甲基，2-三氟甲基-苄基硫烷基甲基，5-溴噻吩-2-基甲基，苯基硫烷基-乙基和环丙基甲烷磺酰基甲基。
R4更优选为苯氨基，苄氨基，4-苯氧基苯氨基，苯乙基氨基，3-苯基-丙基氨基，吗啉-4-基，环己基氨基，萘-1-基甲基-氨基，吡啶-3-基氨基，6-甲氧基-吡啶-3-基氨基，二异丁基氨基，4-硝基-苄氨基，2-噻吩-2-基-乙氨基，3-苯氧基苯氨基，氰甲基氨基，(吡啶-3-基甲基)-氨基，5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基，2-吡啶-2-基-乙氨基，2，3-二氢吲哚-1-基，3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基，环己基甲基-氨基，2-甲氧基-苄氨基，1-苯基乙氨基，(吡啶-4-基甲基)-氨基，苄基甲基氨基，3-硝基-苄氨基，4-甲氧基苯氨基，3-氨甲酰基苯氨基，4-氨甲酰基苯氨基，(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基，3，4-二氢-2H-喹啉-1-基，二甲基氨基，丁基甲基氨基，二异丙基氨基，丙基甲基氨基，1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基和异丁基甲基氨基。
参考以上阐明的优选实施方案意味着包括特定和优选基团的所有组合。
本发明具体的化合物选自通过以下方法形成的化合物，即将表1所示的一个片段(A1-A37)中的酰基碳原子(C*)连接到表2所示一个片段(B1-B88)中的次甲碳原子(*CH*)上，并把表2所示一个片段(B1-B88)中的次甲碳原子(*CH*)连接到表3所述一个片段(C1-C36)中的酰基碳原子(C*)上。
下表用来提供指导以便更好地实施本发明。但是，它们不限定本发明的范围。普通技术人员可以选择性地通过将表1所示片段中的一个片段连接到表2所示的任何一个片段上，然后把表2所示的片段连接到表3中的任何一个片段上而制造出具体的化合物。
表1
表2
表3
因此，例如，在表4中，表示为A2-B45-C35的化合物是表1中的基团A2和表2中的基团B45以及表3中的基团C35的组合，即N-[1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-3-苯基丙基]-N′-苄基-2-环己基甲基-丙二酰胺 另外优选的是选自如下所述的式I化合物2-丁基-N-氰甲基-N’-苯基-丙二酰胺(化合物1；表示为A1-B88-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯基丙二酰胺(化合物2；表示为A1-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯乙基丙二酰胺(化合物3；表示为A4-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-4-基甲基-丙二酰胺(化合物4；表示为A24-B45-C1)；N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-3-苯基丙基]-N′-苄基-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物5；表示为A2-B45-C35)；N-氰甲基-N’-环己基-2-环己基甲基-丙二酰胺(化合物6；表示为A7-B45-C1)；N-苄基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-丙二酰胺(化合物7；表示为A2-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-苯氧基苯基)-丙二酰胺(化合物8；表示为A3-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-苯基丙基)-丙二酰胺(化合物9；表示为A5-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙酰胺(化合物10；表示为A6-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-萘-1-基甲基-丙二酰胺(化合物11；表示为A8-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N’-吡啶-3-基-丙二酰胺(化合物12；表示为A9-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二异丁基-丙二酰胺(化合物13；表示为A11-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二异丙基-丙二酰胺(化合物14；表示为A36-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N’-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙二酰胺(化合物15；表示为A10-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-噻吩-2-基-乙基)-丙二酰胺(化合物16；表示为A13-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′(3-苯氧基苯基)-丙二酰胺(化合物17；表示为A14-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-硝基苄基)-丙二酰胺(化合物18；表示为A12-B45-C1)；N，N’-双氰甲基-2-环己基甲基-丙二酰胺(化合物19；表示为A15-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙二酰胺(化合物20；表示为A17-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-丙二酰胺(化合物21；表示为A18-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酰胺(化合物22；表示为A19-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙酰胺(化合物23；表示为A20-B45-C1)；N-氰甲基-2，N′-双环己基甲基-丙二酰胺(化合物24；表示为A21-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-甲氧基苄基)-丙二酰胺(化合物25；表示为A22-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(1-苯基乙基)-丙二酰胺(化合物26；表示为A23-B45-C1)；N-苄基-N’-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基-丙二酰胺(化合物27；表示为A25-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-硝基苄基)-丙二酰胺(化合物28；表示为A26-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-甲氧基苄基)-丙二酰胺(化合物29；表示为A27-B45-C1)；N-(3-氨甲酰基苯基)-N′-氰甲基-2-环己基甲基-丙二酰胺(化合物30；表示为A28-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-3-基甲基-丙二酰胺(化合物31；表示为A16-B45-C1)；N-(4-氨基甲酰基苯基)-N′-氰甲基-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物32；表示为A29-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-四氢呋喃-2-基甲基丙二酰胺(化合物33；表示为A30-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙酰胺(化合物34；表示为A31-B45-C1)；N-叔丁基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基丙二酰胺(化合物35；表示为A35-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-甲基-N′-丙基丙二酰胺(化合物36；表示为A34-B45-C1)；N-丁基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基丙二酰胺(化合物37；表示为A33-B45-C1)；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二甲基丙二酰胺(化合物38；表示为A32-B45-C1)；N-苄基-N′-氰甲基-2-(2-苯基硫烷基乙基)丙二酰胺(化合物39；表示为A2-B80-C1)；2-(2-苯基磺酰基乙基)-N-苄基-N′-氰甲基丙二酰胺(化合物40；表示为A2-B6-C1)；2-(2-苯磺酰基-乙基)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-戊基]-N′-苄基-丙二酰胺(化合物41；表示为A2-B6-C12)；N，N′-双[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物42；表示为A37-B45-C13)；和其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的立体异构体以及异构体的混合物；以及这种化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)和其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体和异构体的混合物。
药理学及实用性本发明的化合物是选择性的组织蛋白酶S抑制剂，因而可用于治疗其中组织蛋白酶S活性引起所述疾病病理和/或症状的疾病中。例如，本发明的化合物可用于治疗自身免疫疾病，包括但不限于，幼年型糖尿病，多发性硬化，寻常性天疱疮，格雷夫斯氏病，重症肌无力，全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎；变应性紊乱，包括但不限于哮喘；以及异源免疫性反应，包括但不限于器官移植或者组织移植。
组织蛋白酶S也涉及到过度弹性组织离解的紊乱有关系，如慢性阻塞性肺病(例如，气肿)，细支气管炎，哮喘和支气管炎中的过量气道弹性组织离解，肺炎和心血管疾病，如斑破裂和粥样化。组织蛋白酶S和原纤维形成有牵连，因此，组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗系统性淀粉样变性病。
本发明化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可以通过本领域技术人员公知的方法测定。用于测定蛋白酶活性和被测试化合物抑制的适当的体外试验是已知的。通常，试验中测定肽基底物的蛋白酶诱导水解。用于测定蛋白酶抑制活性的试验的详细内容参见下文实施例6-9。
给药以及药物组合物一般说来，式I的化合物将通过本领域已知的任何常见的和可接受的方式给以治疗有效量给药，其或者单独给药或者与一种或多种治疗剂结合给药。治疗有效量可以广泛地根据疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康情况、所使用化合物的效力及其他因素来变化。例如，式I化合物的治疗有效量可以为每天每千克体重约1微克(μg/kg)到每天每千克体重约1毫克(mg/kg)，通常为约10μg/kg/天到约0.1mg/kg/天。因此，当患者是80公斤的人时，治疗有效量可以为约100μg/天到约100mg/天，通常是约1μg/天到约10mg/天。一般说来，本领域普通技术人员根据自身的知识和本申请公开的内容将能确定用于治疗某一给定疾病时式I化合物的治疗有效量。
式I的化合物可以以药物组合物的形式通过以下路径之一来给药口服，系统给药(如经皮、经鼻内或者通过栓剂)或者肠胃外给药(例如，肌肉注射，静脉内或者皮下)。组合物可以呈片剂、药丸、胶囊、半固体、粉末、持续释放制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或者任何其他的适当的组合物形式，一般说来，由式I的化合物与至少一种药学上可接受的赋形剂结合组成。可接受的赋形剂无毒，有助于给药，并且不会对活性成分的治疗效果造成不利影响。这种赋形剂可以是任意的固体、液体、半固体或者，在气雾剂组合物的情况下，是本领域技术人员通常可得的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可以选自水、乙醇、甘油、丙二醇和各种各样的油，包括石油、动物、植物或者人造来源的油(例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等)。优选的液体载体，特别是用于可注射的溶液时，包括水、生理盐水、葡萄糖水溶液和二醇。
式I化合物在组合物中的量可以广泛地根据制剂类型、单元剂量大小、赋形剂类型及药物科学领域普通技术人员公知的其他因素来变化。一般说来，用于治疗给定疾病的式I化合物的组合物将包括0.01重量％-10重量％，优选0.3重量-1重量％的活性成分，其余是赋形剂。优选药物组合物以用于连续处理的单一单元剂型给药，或者当具体需要缓减症状时随意地以单一单元剂型给药。有代表性的含式I化合物的药物制剂在实施例10中进行了描述。
化学式I化合物的制备方法本发明的化合物可以通过运用或者适当修改已知的方法来制备，这些方法是迄今为止使用的或者在文献中描述的折衷方法，例如在1989年VCH出版的R.C.Larock的Comprehensive OrganicTransformations中描述的方法。
下文描述的反应中，当在最终产物中需要活性官能团时，可能必需保护这些基团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或者羧基，以避免它们不希望地参与到反应中。通用的保护基可以依照标准操作规程来使用，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的″有机化学的保护基″，John Wiley & Sons，1991。
其中X1是-NHC(R1)(R2)X2的式I化合物可以通过按如下反应流程1进行制备反应流程1 其中X2，R1，R2，R3和R4如发明概述中所定义。
式I的化合物可以通过使式2的酸与式NH2CR1R2X2的化合物缩合来制备。缩合反应可以用适当的偶合剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP_)，1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)，1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)，等等)，任选适当的催化剂(如1-羟基苯并三唑(HOBt)，1-羟基-氮杂苯并三唑(HOAt)等)和非亲核性碱(如N-甲基吗啉，三乙胺等，或者其任意的适当组合)，在适当的溶剂(N-甲基吡咯烷酮等等)中，在环境温度下来实现，并且需要3-10个小时来完成反应。通过反应流程1中的方法来合成式I化合物的详细说明参见下文的实施例。
其中X1是-NHX3的式I化合物可以通过按如下反应流程2进行制备反应流程2 其中X3，R3和R4如发明概述中所定义。
式I的化合物可以通过使式2的酸与式NH2X3的化合物缩合来制备。缩合反应可以用适当的偶合剂(例如苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP_)，1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐(HBTU)，1，3-二环己基-碳二亚胺(DCC)，等等)，任选适当的催化剂(如1-羟基苯并三唑(HOBt)，1-羟基-氮杂苯并三唑(HOAt)等)和非亲核性碱(如N-甲基吗啉，三乙胺等等，或者其任意的适当组合)，在适当的溶剂(N-甲基吡咯烷酮等等)中，在环境温度下来实现，并且需要3-10个小时来完成反应。通过反应流程1中的方法来合成式I化合物的详细说明参见下文的实施例。
用于制备式I化合物的另外的方法式I的化合物可以通过使游离碱形式的化合物与药学上可接受的无机或者有机酸反应而制成其药学上可接受的酸加成盐的形式。或者，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐可以通过使游离酸形式化合物与药学上可接受的无机或者有机碱反应来制备。适合于制备式I化合物的药学上可接受的盐的无机和有机酸以及无机和有机碱参见本申请的定义部分。或者，式I化合物的盐形式可以使用原料或者中间体的盐来制备。
式I化合物的游离酸或者游离碱形式可以由相应的碱加成盐或者酸加成盐形式来制备。例如，呈酸加成盐形式的式I化合物可以通过用适当的碱(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理而转化为相应的游离碱。呈碱加成盐形式的式I化合物可以通过用适当的酸(例如，盐酸等)处理而转化为相应的游离酸。
式I化合物的N-氧化物可以通过本领域普通技术人员公知的方法来制备。例如，N-氧化物可以通过用氧化剂(如三氟过乙酸，过马来酸，过苯甲酸，过乙酸，间氯过氧苯甲酸，等)在适当的惰性有机溶剂(例如，卤代烃，如二氯甲烷)中，在约0℃下处理未氧化形式的式I化合物来制备。或者，式I化合物的N-氧化物可以由适当的原料的N-氧化物制备。
通过用还原剂(例如，硫，二氧化硫，三苯膦，硼氢化锂，硼氢化钠，三氯化磷，三溴化物等等)在适当的惰性有机溶剂(例如，乙腈，乙醇，二氧六环水溶液等)中，在0-80℃下进行处理可以从式I化合物的N-氧化物制备未氧化形式的式I化合物。
式I化合物的前药衍生物可以通过本领域普通技术人员公知的方法制备(例如，有关详情参见Saunier等人(1994)的Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，1985页)。例如，适当的前药可以通过使非衍生的式I化合物与适当的氨基甲酰化剂(如1，1-酰氧烷基碳酰氯，碳酸对硝基苯基酯等)反应来制备。
式I化合物的保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员公知的方式制备。适用于生成保护基及除去保护基的方法的详细说明可以参见T.W.Greene的″有机合成中的保护基″，第3版，John Wiley & Sons，Inc.，1999年。本发明的化合物可以很方便地在实施本发明方法的过程中以溶剂化物(例如水合物)的形式制备或者生成。本发明化合物的水合物可以很方便地通过使用有机溶剂，如二氧芑、四氢呋喃或者甲醇从水溶液/有机溶剂混合物中重结晶而制备。通过使式I的化合物与旋光活性拆分剂混合而形成一对非对映异构化合物，然后分离非对映体并回收旋光纯的对映异构体，可以将式I化合物制备成它们的单一立体异构体。虽然对映异构体的拆分可以使用式I化合物的共价非对映异构衍生物进行，但是优选可离解的复合物(例如，结晶的非对映异构体盐)。非对映体具有不同的物理性能(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可以很容易地通过利用这些不同点来将它们分离。非对映体可以通过色谱法或者，优选通过以溶解度差别为基础的分离/拆分方法来分离。然后通过不会导致外消旋化的任何实用的方式将旋光纯的对映异构体与拆分剂一起回收。对于适用于将化合物的立体异构体从它们的外消旋混合物中拆分开来的方法的更详细说明参见Jean JacquesAndre Collet，Samuel H.Wilen的对映异构体、外消旋物和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)一书，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
总之，式I的化合物通过包括如下步骤的方法制备(A)使如下式2的化合物
与式NH2CR1R2X2的化合物反应，其中，R1，R2，R3，R4和X2如发明概述中对于式I的定义；或者(B)使式2的化合物与式NH2X3的化合物反应，其中R3，R4和X3如发明概述对于式I中所述；和(C)任选将式I的化合物转化为药学上可接受的盐；(D)任选将式I的化合物的盐形式转化为非盐形式；(E)任选将式I化合物的未氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物；(F)任选将式I化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化的形式；(G)任选将式I化合物的单一异构体从异构体的混合物中拆分出来；(H)任选将式I的非衍生化合物转化为药学上的前药衍生物；和(I)任选将式I的化合物的前药衍生物转化为其非衍生的形式；实施例本发明将进一步进行举例说明，但并不局限于以下说明本发明式I化合物(实施例)及中间体(参考)制备的实施例。
参考12-苯基氨基甲酰基-己酸将苯胺(5.47毫升，60毫摩尔)和三乙胺(8.36毫升，60毫摩尔)的二氯甲烷(150毫升)溶液冷却到-20℃并用甲基丙二酰氯(8.36毫升，60毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液处理。允许反应混合物升温至环境温度，并经历3小时，然后倾入到冷的1N盐酸中。分离有机层并用碳酸氢钠水溶液、然后是盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发得到2-苯基氨基甲酰基乙酸甲酯。
将2-苯基氨基甲酰基乙酸甲酯(1.159克，6毫摩尔)、氢氧化锂(0.43克，18毫摩尔)和1-碘丁烷(0.91毫升，8毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(10毫升)中形成的混合物在环境温度下搅拌1.5小时。把反应混合物倾入到冰水中，用醋酸乙酯萃取(两次，每次50毫升)。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过在硅胶上用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱而进行急骤层析纯化，得到2-苯基氨基甲酰基己酸甲酯(0.715克，收率48％)。
将2-苯基氨基甲酰基己酸甲酯(0.98克，3.9毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液在环境温度下用氢氧化钠(4毫升，4毫摩尔)处理17小时。减压除去甲醇，残余物用1N盐酸处理并用醋酸乙酯萃取(两次，每次50毫升)。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-苯基氨基甲酰基己酸(0.68克，2.9毫摩尔，收率74％)。
参考22-环己基甲基-N-苯基丙酰胺酸将2-苯基氨基甲酰基乙酸甲酯(如参考实施例1中制备)(4.39克，22.7毫摩尔)、氢氧化锂(1.08克，45毫摩尔)和溴甲基环己烷(3.76毫升，27毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(25毫升)中形成的混合物在环境温度下搅拌17小时。把反应混合物倾入到冰水中并且用醚萃取(3次，每次100毫升)。萃取液用水，然后是盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过在硅胶上用10％的醋酸乙酯(己烷)洗脱而进行急骤层析纯化，得到2-环己基甲基-N-苯基丙酰胺酸甲酯(1.89克，6.5毫摩尔，收率29％)。上面的水层经冰冷却并用1N盐酸酸化到pH＝2。醚萃取水层(3次，每次100毫升)并将萃取液用水、然后是盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-环己基甲基-N-苯基丙酰胺酸(1.12克，收率18％)。
参考32-环己基甲基-N-苯乙基丙酰胺酸将钠(6.9克，0.3摩尔)溶于在乙醇(300毫升)中，然后加入丙二酸二乙酯(50.3毫升，0.3摩尔)。加入溴甲基环己烷(46毫升，0.33摩尔)并把反应混合物在70℃下加热14小时。将反应混合物冷却并通过蒸发除去乙醇。所得物质溶于冰水中，然后用醋酸乙酯萃取。有机层用水，然后是盐水洗涤，经硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到丙二酸二乙基环己基酯。
将丙二酸二乙基环己基酯(12.8克，0.05摩尔)的乙醇(100毫升)溶液用氢氧化锂(1.2克，0.05摩尔)的水(50毫升)溶液处理，然后在环境温度下搅拌15小时。减压除去乙醇并向残余物中加入水(50毫升)。反应混合物用醚萃取，经冰冷却并用盐酸酸化到pH＝1.5。将水相用氯化钠饱和并用醋酸乙酯萃取(两次，每次150毫升)。经硫酸镁干燥并蒸发溶剂得到2-环己基丙二酸乙酯(8.52克，37毫摩尔，收率74％)。
将2-环己基丙二酸乙酯(8.52克，37毫摩尔)的醋酸乙酯(80毫升)溶液冷却到0℃并用甲酸二甲酯(50微升)处理，然后用草酰氯(3.93毫升，45毫摩尔)处理。将反应温度升高到室温，2小时之后，减压除去溶剂，得到2-环乙基丙二酰氯单乙酯。
将以上丙二酰氯用醋酸乙酯稀释到体积为28毫升，并在-20℃下把2毫升该溶液加入到苯乙胺(0.376毫升，3毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.40克，4毫摩尔)在醋酸乙酯(4毫升)中形成的溶液中。15分钟之后使反应混合物升温至环境温度过夜。反应混合物用醋酸乙酯(5毫升)和冰水(5毫升)稀释。分离有机层，并用冷的0.05N盐酸，然后是NaHCO3水溶液，之后是盐水洗涤，经硫酸镁干燥并减压蒸发。残余物通过径向层析纯化，得到2-环己基甲基-N-苯乙基丙酰胺酸乙酯(0.366克，1.10毫摩尔，收率42％)。
将以上酯(0.366克，1.10毫摩尔)的乙醇(10毫升)溶液在环境温度下用氢氧化钠水溶液(1N，1.3毫升)处理2.5小时。反应混合物用水(30毫升)稀释并用醚洗涤(3次，每次30毫升)。将水层冷却，1N盐酸(2毫升)酸化并用醋酸乙酯萃取(3次，每次30毫升)。醋酸乙酯萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发，得到2-环己基甲基-N-苯乙基丙酰胺酸(0.138克，0.46毫摩尔，收率42％)。
参考42-环己基甲基-N-吡啶-4-基甲基丙酰胺酸使用参考3中的方法，将如参考3中制备的2-环己基甲基丙二酰氯单乙酯(0.307克，1.25毫摩尔)与4-氨甲基吡啶缩合，得到2-环己基甲基-4-吡啶-4-基甲基丙酰胺酸乙酯(0.237克，0.74毫摩尔，收率58％)。
使用参考3中的方法将该酯用氢氧化钠水解，得到2-环己基甲基-N-吡啶-4-基甲基丙酰胺酸(0.041克，0.14毫摩尔，收率19％)。
根据如上述参考实施例进行实验可提供以下化合物N-苄基-2-环己基甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(4-苯氧基苯基)-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(3-苯基丙基)-丙酰胺酸；2-环己基甲基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙酸；N-环己基-2-环己基甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-萘-1-基甲基丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-吡啶-3-基丙酰胺酸；2-环己基甲基-N，N-二异丁基丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(2-噻吩-2-基乙基)丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(3-苯氧基苯基)-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(4-硝基苄基)-丙酰胺酸；N-氰甲基-2-环己基甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(2-吡啶-2-基乙基)丙酰胺酸；2-环己基甲基-3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酸；2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙酸；2，N-双环己基甲基-3-氧代丁酰胺；2-环己基甲基-N-(2-甲氧基苄基)-3-氧代丁酰胺；
2-环己基甲基-N-(1-苯基乙基)-丙酰胺酸；N-苄基-2-环己基甲基-N-甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(3-硝基苄基)-3-氧代丁酰胺；2-环己基甲基-N-(4-甲氧基苄基)-丙酰胺酸；N-(3-氨甲酰基苯基)-2-环己基甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-吡啶-3-基甲基丙酰胺酸；N-(4-氨甲酰基苯基)-2-环己基甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)-丙酰胺酸；2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙酸；N-叔丁基-2-环己基甲基-N-甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N-甲基-N-丙基-丙酰胺酸；N-丁基-2-环己基甲基-N-甲基-丙酰胺酸；2-环己基甲基-N，N-二甲基丙酰胺酸；(R)-2-苄基氨基甲酰基-4-苯基硫烷基-丁酸；和4-苯磺酰基-2-苄基氨基甲酰基-丁酸。
实施例12-丁基-N-氰甲基-N′-苯基丙二酰胺(化合物1) 将按参考1中制备的由2-苯氨甲酰基已酸(188g，0.8mmol)组成的DMF(5.0mL)溶液用PyBOP_(425mg，0.8mmol)，氨基乙腈硫酸氢盐(140mg，0.9毫摩尔)和三乙胺(600μl，4.3mmol)处理。混合物搅拌3小时，然后在水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分离有机层并用1M饱和碳酸氢钠溶液、1M盐酸溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。通过在硅胶闪式柱上用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱而从残余物中纯化得到产物，2-丁基-N-氰甲基-N′-苯基丙二酰胺(125mg，收率57％)。
1H NMR(DMSO)10.01(s，1H)，7.59(d，J＝8Hz，2H)，7.31(t，J＝7Hz，2H)，7.06(t，J＝7Hz，1H)，4.13(d，J＝6Hz，2H)，3.32(t，J＝8Hz，1H)，1.80(m，2H)，1.25(m，4H)，0.86(t，J＝7Hz，3H).MSm/e 273.9.
实施例2N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯基丙二酰胺(化合物2) 将由以下组分在N，N-二甲基吡咯烷酮(5毫升)中组成的溶液，即按参考2制备的由2-环己基甲基-N-苯基丙酰胺酸(350毫克，1.2毫摩尔)，EDCI(250毫克，1.3毫摩尔)，HOBt水合物(199毫克，1.3毫摩尔)，氨基乙腈硫酸氢盐(200毫克，1.3毫摩尔)和N-甲基吗啉(0.30毫升，2.7毫摩尔)，在环境温度下搅拌15小时。把反应混合物倾入到冷的1N盐酸中并用醋酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、然后是盐水洗涤(每次50毫升)，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过使用50％醋酸乙酯/己烷作为洗脱液而经径向层析纯化，得到N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯基丙二酰胺(179毫克，收率48％)。1HNMR(DMSO)10.01(s，1H)，8.47(t，J＝5Hz，1H)，7.59(d，J＝7Hz，2H)，7.31(t，J＝8Hz，2H)，7.07(t，J＝7Hz，1H)，4.13(d，J＝5Hz，2H)，3.47(t，J＝7Hz，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.9(m，2H).MSm/e 313.2.
实施例3N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯乙基丙二酰胺(化合物3)
将由以下组分在N，N-二甲基吡咯烷酮(4毫升)中组成的溶液，即按参考3制备的2-环己基甲基-N-苯乙基丙二酸(138毫克，0.46毫摩尔)，EDCI(115毫克，0.60毫摩尔)，HOBt水合物(92毫克，0.60毫摩尔)，N-甲基吗啉(0115毫升，1.38毫摩尔)，在环境温度下搅拌10分钟，然后加入氨基乙腈硫酸氢盐(106毫克，0.69毫摩尔)。反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后倾入到冷的1N盐酸中并用醋酸乙酯萃取两次(每次50毫升)。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、然后是盐水洗涤(每次50毫升)，经硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过使用50％醋酸乙酯/己烷作为洗脱液而经径向层析纯化，得到N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯乙基丙二酰胺(56毫克，收率36％)。
1H NMR(DMSO)8.38(t，J＝5Hz，1H)，7.98(t，J＝6Hz，1H)，7.25(m，5H)，4.10(d，J＝6Hz，2H)，3.2(m，3H)，2.71(t，J＝7Hz，2H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.85(m，2H).MSm/e 342.10.
实施例4N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-4-基甲基丙二酰胺(化合物4) 将按参考4中制备的由2-环己基甲基-N-吡啶-4-基甲基-丙二酸(41毫克，0.14毫摩尔)组成的溶液如实施例3所述偶合到氨基乙腈上，得到N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-4-基甲基丙二酰胺(13毫克，收率28％)。1H NMR(DMSO)8.5(m，4H)，7.20(d，J＝6Hz，2H)，4.3(m，2H)，4.13(d，J＝5Hz，2H)，3.3(m，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.83(m，2H).MSm/e 329.08.
实施例5N-[1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-3-苯基丙基]-N′-苄基-2-环己基甲基-丙二酰胺(化合物5) 将N-苄基-2-环己基甲基-丙酰胺酸(200mg，0.69mmol)，HOBt(159mg，1.04mmol)，EDC(146mg，0.76mmol)，2-氨基-1-苯并噁唑-2-基-4-苯基丁烷-1-酮(195mg，0.69mmol)，二氯甲烷(3ml)和三乙胺(106μl，0.76mmol)的混合物搅拌2小时。把产物萃取到乙酸乙酯(60ml)中并用两部分(每部分15ml)1N盐酸、两部分(每部分15ml)饱和NaHSO3洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。加入乙酸乙酯(5ml)，形成白色沉淀，收集得到N-[1-(1-苯并噁唑-2-基-1-羟基甲基)-3-苯基丙基]-N′-苄基-2-环己基甲基-丙二酰胺(81mg，0.12mmol，收率21％)。
将N-[1-(1-苯并噁唑-2-基-1-羟基甲基)-3-苯基丙基]-N′-苄基-2-环己基甲基-丙二酰胺(70mg，0.126mmol)溶于0.6ml二氯甲烷中并用DessMartin periodinane(107mg，0.253mmol)处理。混合物搅拌2小时，然后加入8mL处于饱和NaHSO3中的0.26M NaS2O3，并把混合物用两部分各15mL的乙酸乙酯萃取，用各4mL饱和NaHSO3洗涤两次。有机层经MgSO4干燥并浓缩。用乙酸乙酯和己烷对产物进行重结晶，得到N-[1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-3-苯基丙基]-N′-苄基-2-环己基甲基-丙二酰胺(40mg，0.072mmol，收率57％)。1H NMR(DMSO)7.88(m，1H)，7.68-7.40(m，3H)，7.35-7.10(m，10H)，6.90(m，1H)，5.65(m，1H)，4.43(d，J＝5.7Hz，2H)，3.25(m，1H)，2.74(t，J＝8.0Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.17(m，1H)，1.77(t，J＝7.4Hz，1H)，1.64(m，7H)，1.22(m，4H)，0.87(m，2H)；MS(M++1)552.8；551.68.
通过继续按上述实施例进行实验得到以下的式I化合物
N-氰甲基-N′-环己基-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物6)；1HNMR(DMSO)8.31(t，J＝6Hz，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，4.10(d，J＝8Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.20(t，J＝7Hz，1H)，1.6(m，12H)，1.1(m，9H)，0.83(m，2H)；MS(m/e)＝320.11；N-苄基-N′-氰甲基-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物7)；1HNMR(DMSO)8.45(m，2H)，7.3(m，5H)，4.33(dd，J＝6，15Hz，1H)，4.23(dd，J＝6，15Hz，1H)，4.12(d，2H)，3.3(m，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝328.15，M.Wt.＝327.43；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-苯氧基苯基)-丙二酰胺(化合物8)；1H NMR(DMSO)10.1(s，1H)，8.50(t，J＝5Hz，1H)，7.61(d，J＝7Hz，2H)，7.37(t，J＝7Hz，2H)，7.11(t，J＝7Hz，1H)，7.0(m，4H)，4.14(d，J＝5Hz，2H)，3.47(t，J＝7Hz，1H)，1.7(m，7H)，1.1(m，4H)，0.92(m，2H)；MS(m/e)＝406.10，M.Wt.＝405.49；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-苯基丙基)-丙二酰胺(化合物9)；1H NMR(DMSO)8.38(t，J＝6Hz，1H)，8.00(t，J＝6Hz，1H)，7.2(m，5H)，4.10(d，J＝5Hz，2H)，3.23(t，J＝7Hz，1H) 3.1(m，2H)，2.5(m，2H)，1.6(m，9H)，1.1(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝356.02；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙酰胺(化合物10)；1H NMR(DMSO)8.54(t，J＝4Hz，1H)，4.12(d，J＝5Hz，2H)，3.5(m，8H)，1.65(m，8H)，1.15(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝308.05；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-萘-1-基丙二酰胺(化合物11)；1H NMR(DMSO)8.53(t，J＝5Hz，1H)，8.43(t，J＝6Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.94(m，1H)，7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.5(m，4H)，4.85(dd，J＝6，15Hz，1H)，4.65(dd，J＝5，15Hz，1H)，4.12(d，J＝3Hz，2H)，3.3(m，1H)，1.6(m，8H)，1.0(m，5H)；MS(m/e)＝378.18，M.Wt.377.18；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-3-基丙二酰胺(化合物12)；1H NMR(DMSO)10.24(s，1H)，8.75(s，1H)，8.54(t，J＝5Hz，1H)，8.29(d，J＝5Hz，1H)，8.04(d，J＝7Hz，1H)，7.36(m，1H)，4.13(d，J＝5Hz，2H)，3.49(t，J＝7Hz，1H)，1.7(m，7H)，1.1(m，4H)，0.9(m，2H)；MS(m/e)＝314.91；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二异丁基丙二酰胺(化合物13)；1H NMR(DMSO)8.50(t，J＝4Hz，1H)，4.09(m，2H)，3.63(t，J＝7Hz，1H)，3.2(m，2H)，3.05(m，2H)，1.9(m，2H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.8(m，14H)；MS(m/e)＝350.08，M.Wt.349.51；
N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二异丙基-丙二酰胺(化合物14)；1H NMR(DMSO)8.45(t，J＝5Hz，1H)，4.1(m，3H)，3.55(t，J＝7Hz，1H)，3.46(m，1H)，1.6(m，7H)，1.27(d，J＝7Hz，6H)，1.11(m，10H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝321.99，M.Wt.321.24；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙二酰胺(化合物15)；1H NMR(DMSO)10.04(s，1H)，8.50(t，J＝5Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.88(d，J＝9Hz，1H)，6.80(d，J＝9Hz，1H)，4.13(m，2H)，3.81(s，3H)，3.44(t，J＝8Hz，1H)，1.7(m，7H)，1.1(m，4H)，0.91(m，2H)；MS(m/e)＝345.01，M.Wt.344.18；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-噻吩-2-基-乙基)-丙二酰胺(化合物16)；1H NMR(DMSO)8.40(t，J＝5Hz，1H)，8.07(t，J＝5Hz，1H)，7.33(d，J＝5Hz，1H)，6.95(m，1H)，6.87(m，1H)，4.10(d，J＝5Hz，2H)，3.3(m，3H)，3.21(t，J＝7Hz；2H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝348.09，M.Wt.347.48；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-苯氧基苯基)-丙二酰胺(化合物17)；1H NMR(DMSO)10.1(s，1H)，8.45(t，J＝5Hz，1H)，7.41(t，J＝8Hz，2H)，7.33(m，3H)，7.16(t，J＝7Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，2H)，6.73(m，1H)，4.1(m，2H)，3.42(t，J＝7Hz，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝406.04，M.Wt.405.49；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-硝基苯基)-丙二酰胺(化合物18)；1H NMR(DMSO)8.61(t，J＝6Hz，1H)，8.53(t，J＝6Hz，1H)，8.17(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，4.41(d，J＝6Hz，2H)，4.14(d，J＝6Hz，2H)，3.3(m，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.87(m，2H)；MS(m/e)＝373.02，M.Wt.372.42；N，N′-双氰甲基-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物19)；1HNMR(DMSO)8.59(t，J＝5Hz，2H)，4.14(d，J＝6Hz，4H)，3.28(t，J＝8Hz，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.86(m，2H)；MS(m/e)＝276.99，M.Wt.276.34；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙二酰胺(化合物20)；1H NMR(DMSO)9.28(s，1H)，8.57(t，J＝6Hz，1H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.05(t，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝7Hz，1H)，4.16(d，J＝6Hz，2H)，3.49(t，J＝7Hz，1H)，2.7(m，2H)，2.5(m，2H)，1.7(m，11H)，1.1(m，4H)，0.91(m，2H)；MS(m/e)＝368.04，M.Wt.367.48；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-丙二酰胺(化合物21)；1H NMR(DMSO)8.49(m，1H)，8.40(t，J＝6Hz，1H)，8.00(t，J＝5Hz，1H)，7.68(dt，J＝2，8Hz，1H)，7.2(m，2H)，4.09(d，J＝6Hz，2H)，3.42(m，2H)，3.17(t，J＝8Hz，1H)，2.85(t，J＝7Hz，2H)，1.6(m，7H)，1.07(m，4H)，0.83(m，2H)；MS(m/e)＝343.04，M.Wt.342.44；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酰胺(化合物22)；1H NMR(DMSO)8.73(t，J＝5Hz，1H)，8.06(d，J＝8Hz，1H)，7.24(d，J＝7Hz，1H)，7.15(t，J＝7Hz，1H)，7.00(t，J＝7Hz，1H)，4.15(d，J＝5Hz，2H)，4.1(m，2H)，3.66(t，J＝7Hz，1H)，3.14(m，2H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.91(m，2H)；MS(m/e)＝340.07，M.Wt.339.19；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-氧代丙酰胺(化合物23)；1H NMR(DMSO)8.64(t，J＝5Hz，1H)，7.15(s，4H)，4.65(m，2H)，4.11(t，J＝6Hz，2H)，3.77(m，2H)，2.8(m，2H)，1.7(m，7H)，1.1(m，4H)，0.89(m，2H)，3.54(m，1H)；MS(m/e)＝354.05，M.Wt.353.46；N-氰甲基-2，N′-双环己基甲基丙二酰胺(化合物24)；1HNMR(DMSO)8.34(t，J＝5Hz，1H)，7.93(t，J＝5Hz，1H)，4.09(d，J＝6Hz，2H)，3.23(dd，J＝7，9Hz，1H)，3.0(m，1H)，2.8(m，1H)，1.6(m，12H)，1.4(m，1H)，1.1(m，7H)，0.86(m，4H)；MS(m/e)＝334.00，M.Wt.333.47；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-甲氧苄基)-丙二酰胺(化合物25)；1H NMR(DMSO)8.44(t，J＝5Hz，1H)，8.27(t，J＝6Hz，1H)，7.24(dt，J＝2，7Hz，1H)，7.10(dd，J＝2，7Hz，1H)，6.96(d，J＝7Hz，1H)，6.88(dt，J＝7，1Hz，1H)，4.30(dd，J＝6，16Hz，1H)，4.20(dd，J＝5，16Hz，1H)，4.12(d，J＝6Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.3(m，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝358.03，M.Wt.357.45；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(1-苯乙基)-丙二酰胺(化合物26)；1H NMR(DMSO)8.25(m，1H)，7.4(m，5H)，4.02(m，2H)，3.18(s，3H)，3.25(m，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.7(m，2H)；MS(m/e)＝328.08，M.Wt.327.42；N-苄基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基丙二酰胺(化合物27)；1H NMR(DMSO)8.62(m，1H)，7.3(m，5H)，4.5(m，2H)，4.13(d，J＝6Hz，2H)，3.7(m，1H)，2.93(s，3H)，1.6(m，7H)，1.1(m， 4H)，0.88(m，2H)；MS(m/e)＝342.09，M.Wt.341.45；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-硝基苄基)丙二酰胺(化合物28)；1H NMR(DMSO)8.6(t，1H)，8.5(t，1H)，8.1(m，2H)，7.6(m，2H)，4.1(m，2H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.8(m，2H)；MS(m/e)＝373.07，M.Wt.372.42；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-甲氧苄基)-丙二酰胺(化合物29)；1H NMR(DMSO)8.42(t，J＝5Hz，1H)，8.38(t，J＝6Hz，1H)，7.14(d，J＝9Hz，2H)，6.86(d，J＝9Hz，2H)，4.25(dd，J＝6，15Hz，1H)，4.15(dd，J＝7，16Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.27(t，J＝8Hz，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.84(m，2H)，4.11(d，J＝6Hz，2H)；MS(m/e)＝356.97，M.Wt.357.45；N-(3-氨基甲酰基苯基)-N′-氰甲基-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物30)；1H NMR(DMSO)10.14(s，1H)，8.48(t，1H)，8.03(s，1H)，7.75(d，1H)，7.54(d，1H)，7.35(m，2H)，4.12(d，2H)，3.4(t，1H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.9(m，2H)，3.29(s，3H)；MS(m/e)＝357.11，M.Wt.356.42；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-3-基甲基丙二酰胺(化合物31)；31)；1H NMR(DMSO)8.4(m，4H)，7.55(d，1H)，7.25(dd，1H)，4.28(dd，1H)4.18(dd，1H)，4.05(d，2H)，3.2(m，1H)，1.6(m，7H)，1.01(m，4H)，0.78(m，2H)；MS(m/e)＝329.03，M.Wt.328.41；N-(4-氨基甲酰基苯基)-N′-氰甲基-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物32)；1H NMR(DMSO)10.22(s，2H)，8.50(t，J＝6Hz，1H)，7.83(d，J＝9Hz 2H)，7.64(d，J＝9Hz，2H)，7.52(s，1H)，4.13(d，J＝6Hz，2H)，3.48(t，J＝7Hz，1H)，1.7(m，7H)，1.1(m，4H)，0.9(m，2H)；MS(m/e)＝357.04，M.Wt.356.42；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-四氢呋喃-2-基甲基丙二酰胺(化合物33)；1H NMR(DMSO)8.38(t，J＝5Hz，1H)，7.98(t，J＝4Hz，1H)，4.10(d，J＝6Hz 2H)，3.8(m，2H)，3.6(m，1H)，3.2(m，4H)，1.8(m，3H)，1.6(m，7H)，1.1(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝322.02，M.Wt.321.41；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙酰胺(化合物34)；1H NMR(DMSO)8.5(m，1H)，7.35(m，1H)，7.2(m，4H)，4.1(m，2H)，3.82(dd，1H)，2.78(t，1H)，2.72(t，1H)，2.59(m，1H)，1.8(m，2H)，1.5(m，7H)，1.0(m，4H)，0.7(m，2H)；MS(m/e)＝354.02，M.Wt.353.46；N-叔丁基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基丙二酰胺(化合物35)；1H NMR(DMSO)8.41(t，J＝5Hz，1H)，4.09(d，J＝5Hz，1H)，3.56(t，J＝7Hz，1H)，2.86(s，3H)，1.6(m，7H)，1.31(s，9H)，1.1(m，4H)，0.8(m，2H)；MS(m/e)＝308.04，M.Wt.307.43；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-甲基-N′-丙基-丙二酰胺(化合物36)；1H NMR(DMSO)8.5(m，1H)，4.10(m，2H)，3.60(t，J＝7Hz，1H)，3.2(m，2H)，2.96(s，3H)，1.65(m，7H)，1.45(m，2H)，1.1(m，4H)，0.8(m，5H)；MS(m/e)＝294.02，M.Wt.293.40；N-丁基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基丙二酰胺(化合物37)；1H NMR(DMSO)8.5(m，1H)，4.10(d，J＝5Hz，2H)，3.60(t，1H)，3.3(m，2H)，2.95(s，3H)，1.6(m，7H)，1.4(m，2H)，1.1(m，6H)，0.8(m，5H)；MS(m/e)＝308.01，M.Wt.307.43；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二甲基丙二酰胺(化合物38)；1H NMR(DMSO)8.55(t，J＝5Hz，1H)，4.11(d，J＝7Hz，2H)，3.62(t，J＝8Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.81(s，3H)，1.6 (m，7H)1.1(m，4H)，0.85(m，2H)；MS(m/e)＝266.01，M.Wt.265.18；N-苄基-N′-氰甲基-2-(2-苯基硫烷基乙基)丙二酰胺(化合物39)；1H NMR(DMSO)8.56(t，J＝6Hz，1H)，8.49(t，J＝6Hz，1H)，7.3(m，10H)，4.29(d，J＝6Hz，2H)，4.14(d，J＝6Hz，2H)，3.40(t，J＝7Hz，1H)，2.86(t，J＝8Hz，2H)，2.05(m，2H)；MS(m/e)＝368.02，M.Wt.367.14；和2-(2-苯磺酰基乙基)-N-苄基-N′-氰甲基-丙二酰胺(化合物40)；1H NMR(DMSO)8.56(t，J＝6Hz，1H)，8.43(t，J＝6Hz，1H)，7.86(d，J＝7Hz，2H)，7.79(t，J＝5Hz，1H)，7.68(t，J＝8Hz，2H)，7.25(m，5H)，4.26(d，J＝6Hz，2H)，4.13(d，J＝6Hz，2H)，3.36(m，1H)，3.19(m，2H)，2.00(m，2H)；MS(m/e)＝400.04，M.Wt.399.47；2-(2-苯磺酰基-乙基)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-戊基]-N′-苄基-丙二酰胺(化合物41)；和1H NMR(DMSO)8.56(d，J＝6Hz，1H)，8.2(m，1H)，8.0-7.5(m，9H)，7.3-7.1(m，5H)，5.3(m，1H)，4.24(t，J＝6Hz，2H)，3.41(t，J＝7Hz，1H)，3.18(m，2H)，1.96(m，3H)，1.67(m，1H)，1.30(m，4H)，0.82(m，3H)；MS(m/e)＝576.27，M.Wt.575.21；和N，N′-双[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-环己基甲基丙二酰胺(化合物42)1H NMR(DMSO)8.41(d，J＝6Hz，2H)，8.00(d，J＝8Hz，2H)，7.89(d，J＝8Hz，2H)，7.65(t，J＝7Hz，2H)，7.53(t，J＝8Hz，2H)，5.19(m，2H)，3.42(t，J＝8Hz，1H)，1.98(m，2H)，1.74(m，2H)1.52(m，7H)，0.94(m，10H)，0.77(m，2H)；MS(m/e)＝572.26，M.Wt.573.4.
实施例6组织蛋白酶S试验在10微升二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释到试验缓冲剂中(40微升，包括MES，50mM(pH＝6.5)；EDTA，2.5mM；和NaCl，100mM)。将人体组织蛋白酶S(0.158pMoles，处于25微升的试验缓冲剂中)加入到稀释液中。将试验溶液在振荡盘上混合5-10秒，用盖子盖上并在环境温度下培养30分钟。将Z-Val-Val-Arg-AMC(9nMoles，处于25微升试验缓冲剂中)加入到试验溶液中，用分光光度跟踪(λ＝460nm)水解5分钟。使用标准数学模型由酶进展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
实施例7组织蛋白酶B试验在10微升二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释到试验缓冲剂中(40微升，包括N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)，50mM(pH＝6)；聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，0.05％；和二硫苏糖醇(DTT)，2.5mM)。将人体组织蛋白酶B(0.025pMoles，处于25微升的试验缓冲剂中)加入到稀释液中。将试验溶液在振荡盘上混合5-10秒，用盖子盖上并在环境温度下培养30分钟。将Z-FR-AMC(20nMoles，处于25微升试验缓冲剂中)加入到试验溶液中，用分光光度跟踪(λ＝460nm)水解5分钟。使用标准数学模型由酶进展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
实施例8组织蛋白酶K试验在10微升二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释到试验缓冲剂中(40微升，包括MES，50mM(pH＝5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。将人体组织蛋白酶K(0.0906pMoles，处于25微升的试验缓冲剂中)加入到稀释液中。将试验溶液在振荡盘上混合5-10秒，用盖子盖上并在环境温度下培养30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(4nMoles，处于25微升试验缓冲剂中)加入到试验溶液中，用分光光度跟踪(λ＝460nm)水解5分钟。使用标准数学模型由酶进展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
实施例9组织蛋白酶L试验在10微升二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后稀释到试验缓冲剂中(40微升，包括MES，50mM(pH＝5.5)；EDTA，2.5mM；和DTT，2.5mM)。将人体组织蛋白酶L(0.05pMoles，处于25微升的试验缓冲剂中)加入到稀释液中。将试验溶液在振荡盘上混合5-10秒，用盖子盖上并在环境温度下培养30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(1nMoles，处于25微升试验缓冲剂中)加入到试验溶液中，在此期间进行分光光度跟踪(λ＝460nm)水解5分钟。使用标准数学模型由酶进展曲线计算表观抑制常数(Ki)。
根据上述蛋白酶抑制试验测试本发明的化合物，观察到其显示出选择性的组织蛋白酶S抑制活性。例如，发现，在比产生等活性抑制组织蛋白酶K蛋白酶活性所要求浓度低至少50倍的浓度下，本发明的化合物可抑制组织蛋白酶S的蛋白酶活性。与组织蛋白酶S相对着的本发明化合物的表观抑制常数(Ki)在约10-10M-约10-7M的范围内。
实施例10有代表性的含式I化合物的药物制剂口服制剂式I化合物 10-100毫克柠檬酸一水合物 105毫克氢氧化钠18毫克矫味剂水 适量加至100毫升静脉内制剂式I化合物 0.1-10毫克葡萄糖一水合物 适量以使得制剂等渗柠檬酸一水合物 1.05毫克氢氧化钠 0.18毫克注射用水 适量加至1.0毫升片型制剂式I化合物 1％微晶纤维素 73％硬脂酸 25％胶态氧化硅 1％
权利要求
1.式I的化合物 其中X1是-NHC(R1)(R2)X2或者-NHX3；X2是氰基，-C(R7)(R8)X3，-C(R7)(R8)CF3，-C(R7)(R8)CF2CF2R9，-CH＝CHS(O)2R5，-C(O)CF2C(O)NR5R5，-C(O)C(O)NR5R6，-C(O)C(O)OR5，-C(O)CH2OR5，-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5是(C1-4)烷基，(C5-10)芳基(C0-6)烷基或者(C5-10)杂芳基(C0-6)烷基；R6是氢或者(C1-6)烷基；R7是氢或者(C1-4)烷基，R8是羟基或者R7和R8一起形成氧代；R9是氢，卤素，(C1-4)烷基，(C5-10)芳基(C0-6)烷基或者(C5-10)杂芳基(C0-6)烷基；X3包括含4-6个环原子的杂单环或者含8-14个环原子的稠合杂双环环系，以及其任意的碳环酮，亚氨基酮或者硫酮衍生物；其中在R5、X2或X3中，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷叉基，氰基，卤素，卤素取代的(C1-4)烷基，硝基，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13和-X4S(O)2R13的基团取代，和/或被1个选自-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12的基团取代，其中X4是一个键或者(C1-6)烷基；R12在各种情况下均独立地是氢，(C1-6)烷基或者卤素取代的(C1-6)烷基；R13是(C1-6)烷基或者卤素取代的(C1-6)烷基；R14是(C3-10)环烷基(C0-6)烷基，杂(C3-10)环烷基(C0-3)烷基，(C6-10)芳基(C0-6)烷基，杂(C5-10)芳基(C0-6)烷基，(C9-10)双环芳基(C0-6)烷基或者杂(C8-10)双环芳基(C0-6)烷基；R1是氢，卤素或者(C1-6)烷基，R2选自氢，氰基，卤素，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13，-X4S(O)2R13，-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R14，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12，其中X4，R12，R13和R14定义如上；或者R1和R2与同时连接到R1及R2上的碳原子合起来形成(C3-8)亚环烷基或者(C3-8)亚杂环烷基；其中，在所述R2内，任意的杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基、亚环烷基或者亚杂环烷基均任选被1-3个独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷叉基，氰基，卤素，卤素取代的(C1-4)烷基，硝基，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13，-X4S(O)2R13和-X4C(O)R13的基团取代，其中X4、R12和R13定义如上；R3是-C(R6)(R6)X5，其中R6定义如上，X5选自-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4C(O)R13，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13和-X4S(O)2R13，-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR14R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R14，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12，其中X4，R12，R13和R14定义如上；R4是-NR6R6，-NR6R14，-NR6R15或者-NR6X5C(O)R14，其中R6、X5和R14如上所述，和R15是氢，-(C1-6)烷基或者-X5OR6，其中X5如上所述；或者R6和R15与同时连接到R6和R15上的氮原子一起形成杂(C3-10)环烷基，杂(C5-10)芳基或者杂(C8-10)双环芳基；其中，在R3和R4内，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基，(C1-6)烷叉基，氰基，卤素，卤素取代的(C1-4)烷基，硝基，-X4NR12R12，-X4NR12C(O)R12，-X4NR12C(O)OR12，-X4NR12C(O)NR12R12，-X4NR12C(NR12)NR12R12，-X4OR12，-X4SR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R12，-X4OC(O)R12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2NR12R12，-X4NR12S(O)2R12，-X4P(O)(OR12)OR12，-X4OP(O)(OR12)OR12，-X4NR12C(O)R13，-X4S(O)R13，-X4C(O)R13和-X4S(O)2R13的基团取代，和/或被1个选自-R14，-X4OR14，-X4SR14，-X4S(O)R14，-X4S(O)2R14，-X4C(O)R14，-X4C(O)OR14，-X4OC(O)R14，-X4NR14R12，-X4NR12C(O)R14，-X4NR12C(O)OR14，-X4C(O)NR14R12，-X4S(O)2NR14R12，-X4NR12S(O)2R14，-X4NR12C(O)NR14R12和-X4NR12C(NR12)NR14R12的基团取代；并且在R3和R4内，任意的脂肪族片断可以进一步被1-5个独立地选自氰基，卤素，硝基，-NR12R12，-NR12C(O)R12，-NR12C(O)OR12，-NR12C(O)NR12R12，-NR12C(NR12)NR12R12，-OR12，-SR12，-C(O)OR12，-C(O)R12，-OC(O)R12，-C(O)NR12R12，-S(O)2NR12R12，-NR12S(O)2R12，-P(O)(OR12)OR12，-OP(O)(OR12)OR12，-NR12C(O)R13，-S(O)R13和-S(O)2R13的基团取代；其中，X4，R12，R13和R14如上所述；前提是在R3或R4中仅仅存在一个双环结构；和该化合物的N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体以及异构体的混合物；以及这种化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物和其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体和异构体的混合物。
2.权利要求1的化合物，其中X1是-NHC(R1)(R2)X2或者-NHX3；X2是氰基，-C(O)X3，-C(O)CF3，-C(O)CF2CF2R9，-CH＝CHS(O)2R5，-C(O)CF2C(O)NR5R5，-C(O)C(O)NR5R6，-C(O)C(O)OR5，-C(O)CH2OR5，-C(O)CH2N(R6)SO2R5或-C(O)C(O)R5；其中R5和R6如上所述；X3包括含4-6个环原子的杂单环或者含8-14个环原子的稠合杂双环环系，以及其任意的碳环酮，亚氨基酮或者硫酮衍生物；其中在R5、X2或X3中，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基或-X4OC(O)R12的基团取代，和/或被1个选自-R14，-X4C(O)R14或者-X4OC(O)R14的基团取代；其中X4、R12和R14如上所述；R1是氢或者(C1-6)烷基，R2是氢，-X4OR12，(C5-10)杂芳基(C0-6)烷基，(C5-10)芳基(C0-6)烷基，(C5-10)环烷基(C0-6)烷基，(C5-10)杂环烷基(C0-6)烷基，或者(C1-6)烷基；或者R1和R2与连接到R1和R2上的碳原子合起来形成(C3-8)亚环烷基或者(C3-8)亚杂环烷基，其中在所述R2中，任意的杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基、亚环烷基、或者亚杂环烷基任选被1-3个独立地选自(C1-6)烷基和羟基的基团取代；R3是-CH2X5，其中X5在各种情况下独立地选自-X4SR12，-X4C(O)NR12R12，-X4S(O)2R13，-X4C(O)R13，-X4SR14，-R14，-X4S(O)2R14，-X4R12，-X4C(O)R14，-X4C(O)NR14R12，其中X4，R12，R13和R14定义如上；R4是-NR6R6，-NR6R14，-NR6R15或者-NR6X5C(O)R14，其中R6，X5和R14如上所述，和R15是氢，-(C1-6)烷基或者-X5OR6，其中X5如上所述；或者R6和R15与连接到R6和R15上的氮原子合起来形成杂(C3-10)环烷基，杂(C5-10)芳基或者杂(C8-10)双环芳基；其中，在R3和R4内，任意的脂环或者芳香环系可以进一步被1-5个独立地选自(C1-6)烷基，氰基，卤素，硝基，卤素取代的(C1-4)烷基，-X4OR12，-X4C(O)OR12，-X4C(O)R13，-X4C(O)NR12R12，-X4NR12S(O)2R12的基团取代和/或被1个选自-R14，-X4OR14和-X4C(O)NR14R12的基团取代；在R3和R4内，任意的脂肪族片断可以进一步被1-5个独立地选自氰基的基团取代；其中X4，R12，R13和R14如上所述；前提是在R3或R4中仅仅存在一个双环结构；和该化合物的N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体以及异构体的混合物；以及这种化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物和其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体和异构体的混合物。
3.权利要求2的化合物，其中X1是-NHC(R1)(R2)X2或者-NHX3；X2是氰基，-C(O)X3，-CF3，-CF2CF3，(E)-2-苯磺酰基-乙烯基，2-二甲基氨基甲酰基-2，2-二氟-乙酰基，1-苄基氨基甲酰基-甲酰基，1-苄氧基(草酰基)，2-苄氧基-乙酰基，2-苯磺酰基氨基-乙酰基或者2-氧代-2-苯基乙酰基；X3是1H-苯并咪唑-2-基，嘧啶-2-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，哒嗪-3-基，3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基，3-乙基-[1，2，4]噁二唑-5-基，2-甲基-4-氧代四氢呋喃-3-基，2-乙基-4-氧代四氢呋喃-3-基，4-氧代-1-(1-苯基甲酰基)-吡咯烷-3-基或者(S)-2-乙酰氧基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基；R1是氢或者甲基，R2是氢，甲氧基甲基，(C1-6)烷基，苯乙基，噻吩-2-基或者5-甲基呋喃-2-基，或者(ii)R1和R2与连接到R1和R2上的碳原子合起来形成亚环丙基，四氢吡喃-4-亚基或者甲基哌啶-4-亚基。
4.权利要求3的化合物，其中R3选自噻吩-2-磺酰基甲基，3-氯-2-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，苯磺酰基甲基，苯基甲烷磺酰基甲基，2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲烷磺酰基甲基，2-苯磺酰基-乙基，2-(吡啶-2-磺酰基)-乙基，2-(吡啶-4-磺酰基)-乙基，2-苯基甲烷磺酰基-乙基，氧基-吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基，丙-2-烯-1-磺酰基甲基，4-甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，对甲苯基甲烷磺酰基甲基，4-氯-苯基甲烷磺酰基甲基，邻-甲苯基甲烷磺酰基甲基，3，5-二甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-溴-苯基甲烷磺酰基甲基，吡啶-2-基甲烷磺酰基甲基，吡啶-3-基甲烷磺酰基甲基，吡啶-4-基甲烷磺酰基甲基，萘-2-基甲烷磺酰基甲基，3-甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-氟-2-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-6-三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-氯-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氰基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-叔丁基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-3-甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，4-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氯-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，6-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5-二氯-苯基甲烷磺酰基甲基，3，4-二氯-苯基甲烷磺酰基甲基，2-(1，1-二氟-甲氧基)-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氰基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-氰基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-三氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2，3-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，联苯-2-基甲烷磺酰基甲基，环己基甲基，3-氟-苯基甲烷磺酰基甲基，3，4-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，4-二氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，4，6-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，4，5-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，3，4-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，3，5-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2，5，6-三氟-苯基甲烷磺酰基甲基，2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-甲基-丙烷-1-磺酰基，2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-氟-5-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺酰基甲基，2-甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，3，5-双三氟甲基-苯基甲烷磺酰基甲基，4-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，3-二氟甲氧基-苯基甲烷磺酰基甲基，2，6-二氯苯基甲烷磺酰基甲基，联苯-4-基甲烷磺酰基甲基，3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲烷磺酰基甲基，5-氯噻吩-2-基甲烷磺酰基甲基，2-[4-(1，1-二氟-甲氧基)-苯磺酰基]-乙基，2-[2-1，1-二氟甲氧基)-苯磺酰基]-乙基，2-[3-(1，1-二氟甲氧基)-苯磺酰基]-乙基，2-(4-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基，2-(3-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基，2-(2-三氟甲氧基-苯磺酰基)-乙基，(氰甲基-甲基-氨基甲酰基)-甲基，丁基，联苯-3-基甲基，2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基，2-苯磺酰基-乙基，异丁基硫烷基甲基，2-苯基硫烷基-乙基，环己基甲烷磺酰基甲基，2-环己基-乙烷磺酰基，苄基，萘-2-基，苄基硫烷基甲基，2-三氟甲基-苄基硫烷基甲基，5-溴噻吩-2-基甲基，苯基硫烷基-乙基和环丙基甲烷磺酰基甲基。
5.权利要求4的化合物，其中R4选自苯氨基，苄氨基，4-苯氧基苯氨基，苯乙基氨基，3-苯基-丙基氨基，吗啉-4-基，环己基氨基，萘-1-基甲基-氨基，吡啶-3-基氨基，6-甲氧基-吡啶-3-基氨基，二异丁基氨基，4-硝基-苄氨基，2-噻吩-2-基-乙氨基，3-苯氧基苯氨基，氰甲基氨基，(吡啶-3-基甲基)-氨基，5，6，7，8-四氢萘-1-基氨基，2-吡啶-2-基-乙氨基，2，3-二氢吲哚-1-基，3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基，环己基甲基-氨基，2-甲氧基-苄氨基，1-苯基乙氨基，(吡啶-4-基甲基)-氨基，苄基甲基氨基，3-硝基-苄氨基，4-甲氧基苯氨基，3-氨甲酰基苯氨基，4-氨甲酰基苯氨基，(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基，3，4-二氢-2H-喹啉-1-基，二甲基氨基，丁基甲基氨基，二异丙基氨基，丙基甲基氨基，1-(苯并噁唑-2-羰基)-丙基氨基和异丁基甲基氨基。
6.权利要求5的化合物，其选自2-丁基-N-氰甲基-N’-苯基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯基丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-苯乙基丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-4-基甲基-丙二酰胺；N-[1-(苯并噁唑-2-羰基)-3-苯基丙基]-N′-苄基-2-环己基甲基丙二酰胺；N-氰甲基-N’-环己基-2-环己基甲基-丙二酰胺；N-苄基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-苯氧基苯基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-苯基丙基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-吗啉-4-基-3-氧代丙酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-萘-1-基甲基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N’-吡啶-3-基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二异丁基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二异丙基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N’-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-噻吩-2-基-乙基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-苯氧基苯基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-硝基苄基)-丙二酰胺；N，N’-双-氰甲基-2-环己基甲基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-吡啶-2-基-乙基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(2，3-二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-3-氧代丙酰胺；N-氰甲基-2，N′-双环己基甲基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(2-甲氧基苄基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(1-苯基乙基)-丙二酰胺；N-苄基-N’-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(3-硝基苄基)-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-(4-甲氧基苄基)-丙二酰胺；N-(3-氨甲酰基苯基)-N′-氰甲基-2-环己基甲基-丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-吡啶-3-基甲基-丙二酰胺；N-(4-氨基甲酰基苯基)-N′-氰甲基-2-环己基甲基丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-四氢呋喃-2-基甲基丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-氧代丙酰胺；N-叔丁基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′-甲基-N′-丙基丙二酰胺；N-丁基-N′-氰甲基-2-环己基甲基-N-甲基丙二酰胺；N-氰甲基-2-环己基甲基-N′，N′-二甲基丙二酰胺；N-苄基-N′-氰甲基-2-(2-苯基硫烷基乙基)丙二酰胺；2-(2-苯基磺酰基乙基)-N-苄基-N′-氰甲基丙二酰胺；2-(2-苯磺酰基-乙基)-N-[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-戊基]-N′-苄基-丙二酰胺；N，N′-双[(S)-1-(1-苯并噁唑-2-基-甲酰基)-丙基]-2-环己基甲基丙二酰胺；和该化合物的N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的立体异构体以及异构体的混合物；以及这种化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物和其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体和异构体的混合物。
7.一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1的化合物与药学可接受的赋形剂的组合。
8.一种在动物中治疗疾病的方法，在该动物中抑制组织蛋白酶S可以防止、抑制或者改善该疾病的病理和/或症状，所述方法包括给予该动物治疗有效量的权利要求1的化合物或者其N-氧化物衍生物，单一的异构体或者异构体的混合物；或者这种化合物药学上可接受的盐或者溶剂化物以及其N-氧化物衍生物，前药衍生物，保护的衍生物，单一的异构体和异构体的混合物。
9.权利要求1的化合物在制备用于在动物中治疗疾病的药物中的用途，其中在所述动物中组织蛋白酶S活性引起所述疾病的病理和/或症状。
10.一种制备式I化合物的方法(A)使如下式2的化合物 与式NH2CR1R2X2的化合物反应，其中，R1，R2，R3，R4和X2如发明概述中对于式I的定义；或者(B)使式2的化合物与式NH2X3的化合物反应，其中R3，R4和X3如发明概述对于式I中所述；和(C)任选将式I的化合物转化为药学上可接受的盐；(D)任选将式I的化合物的盐形式转化为非盐形式；(E)任选将式I化合物的未氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物；(F)任选将式I化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化的形式；(G)任选将式I化合物的单一异构体从异构体的混合物中拆分出来；(H)任选将式I的非衍生化合物转化为药学上的前药衍生物；和(I)任选将式I的化合物的前药衍生物转化为其非衍生的形式。
全文摘要
本发明涉及新型的选择性组织蛋白酶S抑制剂，其药学上可接受的盐和N－氧化物，其作为治疗剂的用途以及其制备方法。
文档编号C07C323/60GK1512880SQ02811289
公开日2004年7月14日 申请日期2002年6月4日 优先权日2001年6月4日
发明者约翰·W·帕特森, 希拉·齐普费尔, 约翰 W 帕特森, 齐普费尔 申请人:Axys药物公司