专利名称：将氰基吡啶类化合物转化为烟酰胺类化合物的方法和其催化剂以及所述催化剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及将氰基吡啶类化合物转化为烟酰胺类化合物的改进方法。更具体地，本发明涉及烟酰胺类化合物和异烟酰胺类化合物的制备，其可用于制备抗-TB药物-异烟肼，及作为维生素B12的中间体。本发明还涉及用于烟酰胺和异烟酰胺制备的催化剂的方法。
背景技术：
参考Bull.Chem.Soc.，Japan，Vol.-40，P-1660(1967)，其中将氧化镍用作使3-氰基吡啶通过水合转化为烟酰胺的催化剂。其缺陷在于报道的催化活性较低，且烟酰胺的收率也较低。还参考美国专利第4,008,241号Gelbein等的M/s。Lummus公司(Bloom Field，N.J.，USA)通过氨水溶液从3-氰基吡啶制备烟酰胺。该反应温度为90-150℃，反应时间为4-8小时，氨水浓度为3-8摩尔。其3-氰基吡啶的最大转化率约为70％。当烟酸铵量足以基本上消除烟酸铵生成时也会对所述水解过程有影响，产生含有烟酰胺、氨、未转化的3-氰基吡啶和烟酸铵的水解液，其对烟酰胺的选择性基本上为100％。此外，在该方法中通过多步分离过程将未转化的3-氰基吡啶和氨与产物烟酰胺分离，其成本效率较低，且难以获得纯产物。这些是上述方法的主要缺陷。
现有技术还论述了通过水合将腈类转化为酰胺类的方法。通过化学和生物手段都能实现腈类到酰胺类的转化。日本专利第93-206579号，1993年8月，H.Hirayama(Showa Denko K.K.，Japan)，欧洲专利第85-306670，1985年9月19日，S.Asano和J.Kitagawa(Mitsui ToatsuChemicals Inc.)描述了将改性的阮内镍催化剂用于此反应。A.McKillop和D.Kemp.的国际专利申请公布WO90/09988A1，1990年9月17日(InterlexChemicals，Ltd.)描述了将碱金属硼酸盐用于此反应。美国专利第2,471,518号，1949年5月3日(Pyridium Company)；美国专利第4,721,709号，1988年12月6日(Standard Oil Company)；德国专利申请第2,517,054号，1975年4月17日(Degussa Company)论述了在氢氧化钠存在下3-氰基吡啶的水解。C.B.Rossa和G.B.Smith在Chemical Engineering Science，35，330，1975中论述了将氧化镁催化剂用于此反应。通过碱水解使3-氰基吡啶生成烟酰胺的Degussa方法是印度某些公司所采用的最重要的工业方法之一。然而，此方法有一些缺陷，即所述烟酰胺的收率不很高，而所述3-氰基吡啶的转化率约为99％。反应在较高反应温度和可测量的碱浓度下进行。在上述方法中烟酰胺也会产生烟酸。
美国专利第1,133,013号；1968描述了用二氧化锰进行腈类的催化水合反应。通过Redox方法用高锰酸钾和硫酸锰在碱性介质中制备二氧化锰。该3-氰基吡啶水合反应使用2.16∶1的催化剂3-氰基吡啶摩尔比来进行，且收率仅为79.28％摩尔比。该方法，即3-氰基吡啶转化为烟酰胺与4-氰基吡啶转化为异烟酰胺的方法类似。通过Redox方法用高锰酸钾和硫酸锰在碱性介质中制备二氧化锰。该方法的主要缺陷在于(a)所述异烟酰胺的收率较低，(b)其会妨害生态环境，及(c)转化时每摩尔原料所需的催化剂量很高。
发明目的本发明的主要目的是提供将氰基吡啶类化合物转化为烟酰胺类化合物的改进方法。
本发明的另一目的是提供使用特别制备的二氧化锰作为催化剂由3-氰基吡啶合成烟酰胺及由4-氰基吡啶合成异烟酰胺的方法，该方法克服了以上所述的缺陷。
本发明的另一目的是将特别制备的具有特殊性能的二氧化锰催化剂用于使3-氰基吡啶类化合物和4-氰基吡啶类化合物经水合反应生成相应的烟酰胺和异烟酰胺，该反应具有高转化率和选择性。
发明内容
因此，本发明提供将氰基吡啶类化合物转化为烟酰胺类化合物的方法，包括将所述氰基吡啶溶于水；加入在中性介质中制备的过渡金属催化剂，使所述反应混合物回流，将生成的混合物冷却、过滤并洗涤，将滤液蒸干得到所述产物。
在本发明的另一实施方案中，所述回流温度为100-115℃且所述回流时间为6-15小时。
在本发明的一个实施方案中，溶于水的所述氰基吡啶的量为0.8-2.0摩尔每1.5-8.0摩尔水，而所加入的过渡金属氧化物催化剂的量为0.01-0.03摩尔。
在本发明的另一实施方案中，所用催化剂为二氧化锰。
在本发明的另一实施方案中，通过Redox法用高锰酸钾和氯化锰溶液在中性介质中制备所述二氧化锰催化剂。
在本发明的另一实施方案中，通过熔点测定和傅立叶变换红外光谱证实所述烟酰胺产物的纯度大于99％。
本发明还涉及用于烟酰胺和异烟酰胺制备的催化剂的制备方法，包括在连续搅拌下向高锰酸钾水溶液中滴加锰盐水溶液使高锰酸钾和锰盐溶液在中性介质中反应，将所述反应混合物静置，过滤MnO2沉淀并用蒸馏水洗涤，干燥所述沉淀得到所述催化剂。
在本发明的一个实施方案中，所述向高锰酸钾水溶液中滴加锰盐水溶液的过程在30-80℃下进行30分钟到1小时。
在本发明的另一实施方案中，将所述反应混合物静置10-15小时。
在本发明的另一实施方案中，将所述二氧化锰沉淀在烘箱中于110℃干燥3-4小时。
在本发明的另一实施方案中，所述锰盐选自氯化锰和硫酸锰。
发明的详细说明已知制备固体氧化物催化剂通常通过例如煅烧其氢氧化物将其转化为相应的氧化物来制备。所述氢氧化物可以用最简单的方式形成，通常通过沉淀方法。这类沉淀方法包括向溶有可溶于水的无机或有机锰盐(如卤化物、硝酸盐、硫酸盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐)的水溶液中加入可溶于水的碱性物质，优选为碱金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如NaOH、KOH、Na2CO3、NaHCO3和碳酸铵或碳酸氢铵，从而生成所述氢氧化物沉淀，过滤得到的氢氧化物，用水洗涤余下的固体并将该产物干燥。
所述催化剂的制备方法的步骤包括在中性介质中使用例如KMnO4的氧化剂和例如二价锰盐(即氯化锰)的还原剂的Redox方法。尽管可用上述任意方法制备本发明所用的催化剂，但优选在中性介质使用Redox方法制备。
也可通过其它方法制备二氧化锰催化剂，即加热Mn(NO3)2xH2O，通过将醋酸镁、硫酸和过硫酸钾反应。在中性介质中通过Redox方法用KMnO4和氯化锰制得的二氧化锰催化剂对3-氰基吡啶类化合物和4-氰基吡啶类化合物转化为异烟酰胺的水合反应显示出很高的活性和选择性。通过测定其熔点和傅立叶变换红外光谱确定异烟酰胺的纯度。得到的异烟酰胺的最大收率为110-112％(重量％)(90.2-91.8摩尔％)。
本发明还提供用于使3-氰基吡啶类化合物和4-氰基吡啶类化合物转化为相应的烟酰胺和异烟酰胺的催化剂的制备方法，包括采用Redox方法在中性介质中使用KMnO4和氯化锰溶液制备。该方法包括在连续搅拌下，在70-80℃及30分钟-1小时内向高锰酸钾水溶液中滴加硫酸锰水溶液，将反应混合物静置10-15小时，过滤所得MnO2沉淀并用蒸馏水洗涤至滤液不含硫酸盐，将所述沉淀在烘箱中于110℃干燥干燥3小时；将所述氰基吡啶类化合物(0.8-2.0摩尔)溶于1.5-8.0摩尔水中；加入0.01-0.03摩尔特别制备的二氧化锰；将所得反应混合物在100-115℃回流6-15小时；将生成的混合物冷却、过滤并洗涤(用水)，将所得滤液蒸干得到所述产物。
所述二氧化锰优选通过Redox方法在中性介质中使用KMnO4和氯化锰来制备。如此开发的用于所述转化的催化剂是廉价且不溶于水的过渡金属氧化物，特别是具有特殊性能的二氧化锰催化剂，该特殊性能源自产生的多个羟基基团，表现为在3100-3600cm-1区域有宽的红外谱带。将所述催化剂从所述水合液中分离非常简单。
产物烟酰胺的纯度大于99％，该纯度通过熔点测定及傅立叶变换红外光谱分析证实。
使用二氧化锰催化剂进行水合反应的机理解释如下
在所述反应中锰的作用还未明确。可以假定，由于该反应是双相反应，底物的吸附作用之后是水解反应以及随后的产物脱附作用。然而更易水解的化合物是那些可形成更稳定的正碳离子的化合物，其在该反应机理中可能起到关键作用。二氧化锰的特殊效率可能部分与这样的事实相关，即通常通过沉淀制备的化合物为“不足化学计量”的化合物，其氧含量略少于相应的二氧化物，并含有无法在不引起氧流失的条件下通过加热除去的水(3-4％)(J.T.Grey，J.Amer.Chem.Sec.，1946，68，605)。所述水可能以连接在锰上的羟基基团的形式存在。为证实此观点，记录了通过不同方法制备的不同MnO2样品的红外光谱，在某些情况中在3100-3600cm-1区域观察到表示羟基基团存在的宽谱带。二氧化锰中的这些羟基基团可能帮助或引起羟基化中间体的形成从而形成酰胺。
本发明的新颖性在于在中性介质中制备具有100％选择性的二氧化锰催化剂，其用于将3-氰基吡啶类化合物和4-氰基吡啶类化合物转化为相应的烟酰胺和异烟酰胺，与现有技术的催化剂相比不用酸和碱，所述酸和碱的使用使所述转化需要非常复杂和繁琐的分离步骤。与现有技术相比，这种催化剂排除了烟酸的生成。
以下实施例通过示例性的方式给出，因此不应解释为对本发明范围的限制。
实施例1在80℃和持续搅拌下，在1小时内将125ml含0.471摩尔硫酸锰的水溶液滴加入150ml含0.395摩尔高锰酸钾的水溶液中，并静置15小时。将所得MnO2沉淀过滤并用蒸馏水洗涤至滤液不含硫酸盐。将该沉淀在烘箱中于110℃干燥3小时。观测到的二氧化锰的量为0.1497摩尔。
将0.096摩尔的3-氰基吡啶溶于5.556摩尔水中，并加入0.0115摩尔用上述方法制备的MnO2。使该混合物在105℃回流8小时。将该反应混合物冷却并过滤。将该滤液蒸干得到固体烟酰胺0.095摩尔。异烟酰胺的收率为98.9摩尔％。
实施例2在70℃和激烈搅拌下，将115ml含0.649摩尔高锰酸钾的水溶液滴加入225ml含0.5摩尔氯化锰的水溶液中。滴加过程持续1小时，并静置15小时。将所得二氧化锰沉淀过滤，用蒸馏水洗涤至不含氯离子。将该沉淀在烘箱中于110℃干燥3小时。二氧化锰的量为0.189摩尔。
将0.096摩尔3-氰基吡啶溶于4.55摩尔水中，并加入0.0115摩尔用上述方法制备的MnO2。使该混合物在100℃回流13.5小时。将该反应混合物冷却并过滤。将滤液蒸干得到固体烟酰胺0.0879摩尔。烟酰胺的收率为91.56摩尔％。
实施例3在30℃和连续搅拌下，将225ml含0.332摩尔高锰酸钾的水溶液加入100ml含1.125摩尔氯化锰的水溶液中。将该产物二氧化锰过滤，用蒸馏水洗涤至不含氯离子。将该二氧化锰沉淀在烘箱中于110℃干燥4小时。二氧化锰的量为0.23摩尔。
将0.096摩尔3-氰基吡啶溶于5.556摩尔水中，并将0.0115摩尔用上述方法制备的二氧化锰加入此溶液中。将该混合物在100℃搅拌回流8小时。将该反应混合物冷却、过滤并用蒸馏水彻底洗涤。滤液在蒸汽浴上蒸干。干燥后烟酰胺的量为0.0957摩尔，相当于收率99.6摩尔％。
在氢氧化钠存在下使用高锰酸钾和二价锰盐制备MnO2的对比实施例实施例4在70℃和连续搅拌下，在1小时内将300ml含0.303摩尔氯化锰的水溶液及60ml的9.75摩尔氢氧化钠溶液同时滴加入300ml含1.013摩尔高锰酸钾的水溶液中，并静置12小时。将所得二氧化锰沉淀过滤并用蒸馏水洗涤至不含氯离子。将该沉淀在烘箱中于110℃干燥8小时。二氧化锰的收率为0.198摩尔。
将0.096摩尔4-氰基吡啶溶于5.556摩尔水中，并将0.0115摩尔用上述方法制备的二氧化锰加入其中。在甘油浴中使该混合物在100℃回流8小时。将该反应混合物冷却、过滤并用蒸馏水彻底洗涤。滤液在蒸汽浴上蒸干。异烟酰胺的量为0.089摩尔。收率为92.71摩尔％。
实施例5在马弗炉中，将0.112摩尔Mn(NO3).6H2O在430℃加热4小时，得到0.107摩尔MnO2。MnO2的收率为95.5摩尔％。
将0.096摩尔4-氰基吡啶溶于1.94摩尔水中，并将0.0115摩尔用上述方法制备的MnO2加入其中，在油浴中使该反应混合物在115℃回流8小时。反应混合物用有机溶剂(CCl4)萃取。将水层蒸干，异烟酰胺的产量为0.0082摩尔。未反应的4-氰基吡啶为0.048摩尔。异烟酰胺的收率为8.5摩尔％。
实施例6在连续搅拌下，将270ml含0.332摩尔MnSO4.4H2O的水溶液和117ml的10.0摩尔氢氧化钠的水溶液同时滴加入600ml热的(70℃)含1.0123摩尔KMnO4的水溶液中。MnSO4.4H2O和氢氧化钠溶液加完毕后，将全部物料搅拌并重新加热至70℃保持90分钟。使其沉降12小时。过滤，沉淀用蒸馏水洗涤多次至所述沉淀中无SO4-2和OH离子。将该沉淀在烘箱中于110℃干燥至恒重。MnO2的产量为0.314摩尔。
将0.1923摩尔3-氰基吡啶溶于7.778摩尔水中，并将0.023摩尔用上述方法制备的二氧化锰加入此溶液中。在甘油浴中使该混合物在100℃回流8小时。将反应混合物冷却、过滤并用蒸馏水洗涤。滤液在蒸汽浴上蒸干。烟酰胺的量为0.165摩尔，收率为85.0摩尔％。
本发明的主要优点在于1.通过3-氰基吡啶的催化水合制备烟酰胺，而无需使用现有技术的酸或碱催化剂，所述酸或碱催化剂使所述烟酰胺的制备需要非常复杂和繁琐的分离步骤。
2.通过Redox方法在中性介质中使用高锰酸钾和氯化锰溶液制备所述水合二氧化锰催化剂。
3.本发明中所用的催化剂排除了烟酸的生成，而使用现有技术的催化剂(酸或碱)时生成大量烟酸。
4.烟酰胺的收率为91.8摩尔％且选择性为100％，远高于迄今为止所报道的催化剂。
5.本方法还提供简便和经济的从所生成的水解液中分离烟酰胺的方法。
权利要求
1.将氰基吡啶类化合物转化为烟酰胺类化合物的方法，包括将所述氰基吡啶溶于水；加入在中性介质中制备的过渡金属催化剂，使所述反应混合物回流，将生成的混合物冷却、过滤并洗涤，将滤液蒸干得到所述产物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述回流温度为100-115℃，且所述回流时间为6-15小时。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述回流进行8-13小时。
4.如权利要求1所述的方法，其中溶于水的所述氰基吡啶的量为0.8-2.0摩尔每1.5-8.0摩尔水，而加入的所述过渡金属氧化物催化剂的量为0.01-0.03摩尔。
5.如权利要求1所述的方法，其中所用催化剂为二氧化锰。
6.如权利要求5所述的方法，其中通过Redox法用高锰酸钾和锰盐溶液在中性介质中制备所述二氧化锰催化剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述锰盐选自硫酸锰和氯化锰。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述烟酰胺产物的纯度大于99％。
9.如权利要求1所述的方法，其中所用的氰基吡啶类化合物选自3-氰基吡啶和4-氰基吡啶。
10.用于烟酰胺和异烟酰胺制备的催化剂的制备方法，包括在连续搅拌下向高锰酸钾水溶液中滴加锰盐水溶液使高锰酸钾和锰盐溶液在中性介质中反应，将所得反应混合物静置，过滤沉淀二氧化锰并用蒸馏水洗涤，干燥所述沉淀得到所述催化剂。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述向高锰酸钾水溶液中滴加锰盐水溶液的过程在30-80℃的温度下进行30分钟到1小时。
12.如权利要求10所述的方法，其中将所述反应混合物静置10-15小时。
13.如权利要求10所述的方法，其中将所述二氧化锰沉淀在烘箱中于110℃干燥3-4小时。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述锰盐选自氯化锰和硫酸锰。
全文摘要
本发明涉及将氰基吡啶类化合物转化为烟酰胺类化合物的改进方法。更具体地，本发明涉及烟酰胺类化合物和异烟酰胺类化合物的制备，其可用于制备抗－TB药物－异烟肼，及作为维生素B
文档编号C07D213/82GK1741997SQ02830188
公开日2006年3月1日 申请日期2002年12月23日 优先权日2002年12月23日
发明者苏巴什·钱德拉·雷, 巴尔德夫·辛格, 苏曼特·马哈拉杰, 希拉拉尔·普拉萨德, 普罗迪奥特·库马尔·萨卡尔, 帕舒帕蒂·杜塔, 希亚姆·基肖尔·罗特, 阿努普·库马尔·班迪奥帕迪亚雅, 拉哈·森 申请人:科学与工业研究委员会