专利名称：分步成盐法同时生产s－(+)－2－甲基哌嗪和r－(－)－2－甲基哌嗪的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，属精细化工技术领域。
背景技术：
2-甲基哌嗪作为一种新的有机材料在世界范围内诞生的时间也不过数十年，经拆分以后的光学单体[即S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪]，是近年来顺应药物手性化趋势的发展需要而产生的。
国外文献报道的生产方法多为不对称合成，分别以某一单体作为目标产物。根据起始原料的不同具有多条工艺路线，但均存在路线长、污染严重、且收率一般不超过30％。
用化学拆分法生产也有日本文献报道，但工艺较为落后，且只能得到S型一种构型。其方法先行用D(-)酒石酸与2-甲基哌嗪成盐，分别生成两种非对映体双酒石酸盐，然后分离出有用的S型盐经多次精制后在碱性条件下加热水解脱除酒石酸钠，反应液用苯、丙酮萃取，脱除萃取剂得比旋度+2～+3°的初始物，再经反复纯化得成品，在生产过程中另一构型的2-甲哌嗪以低纯度R型酒石酸盐的形式被废弃。这种工艺所得的为双酒石酸盐，2-甲基哌嗪与D(-)酒石酸的投料比(摩尔)为1∶2；D(-)酒石酸占到原材料成本70％以上。如能降低它的消耗不仅产品成本大幅下降且有利于简化后续工艺。
发明内容
本发明要解决的就是现有的光学单体2-甲基派嗪的生产工艺复杂、成本高、收率低、污染严重且只是以一种构型的2-甲基派嗪作为目标产物的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案是先用酒石酸与外消旋2-甲基哌嗪进行选择性成盐得单酒石酸盐，经水解制备一种构型的2-甲基派嗪；再将余下的成盐母液与酒石酸进行二次成盐，得到另一种构型的单酒石酸盐，再经精制后水解得到另一构型的2-甲基哌嗪。
上述技术方案包括如下步骤(1)成盐以外消旋2-甲基哌嗪作起始原料，加入水搅拌使其溶解，常温下加入D型或L型酒石酸，继续搅拌后加入乙醇，用冰水浴降温后抽滤、烘干；
(2)水解将所得盐加入水中，搅拌下加入氢氧化钠水解，降温后滤出酒石酸钠；母液用氯仿萃取3-4次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥即得一种构型的2-甲基派嗪；(3)向成盐母液中加入D型或L型酒石酸，常温搅拌后加入乙醇，冷却结晶抽滤；将所得盐用水重结晶三次以上；烘干后再将此盐进行水解即可得另一构型的2-甲基哌嗪。
本发明的有益效果是1、本发明将2-甲基哌嗪与D(-)酒石酸的投料比(摩尔)从1∶2降为1∶0.5，做到了物尽其用，产品成本大幅下降。
2、本发明所得的非对映体盐的纯度很高，无须精制，一次就能合格，成盐光学收率≥94％，大大减化了工艺，减少了污染，也有利于综合收率的提高，达到80％(光学)。产品质量也无须再纯化，一次化学含量≥98％，光学纯≥99％。
3、国外技术只解决了S型一种产品的生产方法，拆分法用于R-(-)2-甲基哌嗪的生产未见有报道。本发明通过变换拆分剂为L-(+)-酒石酸成功生产出了R-(-)-2-甲基哌嗪，各项消耗指标均能达到与S型相同的水平。
4、本发明采用分步(也即选择性)成盐法，即提取一种酒石酸盐后的成盐母液再次用酒石酸二次成盐，得到R型或S型酒石酸(单)盐。经精制后水解得到与第一次不同构型的2-甲基哌嗪。二次综合光学收率达到65％以上。产品光学纯≥99％。如以2-甲基哌嗪作起始料，S、R两种构型均作为目标产物，则综合收率可达72.5％。
5、本发明用同一套装置满足单产S型、单产R型或两种构型产品同时产出等三种不同组织模式的生产要求，使工厂投资大幅下降。
具体实施例方式
实施例1向反应锅中加入水400kg，再加入2-甲基哌嗪100kg，搅拌使其溶解，常温下加入D(-)酒石酸75kg，继续搅拌30分钟，加入160kg乙醇，用冰水浴降温至小于0℃，抽滤、烘干得盐118.5kg。将所得的盐加入177kg水中，搅拌下加入36kg氢氧化钠，于60℃水解1.5小时，降温至小于10℃，滤出酒石酸钠；母液每次用50L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得S-(+)-2-甲其哌嗪40.3kg，综合收率80.6％(光学)，产品含量98.35％，光学纯99.22％。
再向成盐母液中加入D型酒石酸75kg，常温搅拌30分钟，加入300L乙醇，继续搅拌用冰水浴降温至小于0℃，抽滤。将所得盐用水重结晶三次，烘干重96.3kg。将此盐加入140kg水中，搅拌加入40kg氢氧化钠于60-65℃水解1.5小时，降温至小于10℃，滤出酒石酸钠。母液每次用40L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥隔夜；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得R-(-)-2-甲基哌嗪32.84kg，产品含量98.21％，光学纯99.17％。
实施例2向反应锅中加入水400kg，再加入2-甲基哌嗪100kg，搅拌使其溶解，常温下加入L-(+)-酒石酸75kg，继续搅拌40分钟，加入乙醇200kg，用冰水浴解浴降温至小于0℃，抽滤、烘干得盐117.9kg；将所得盐加入120kg水中，搅拌下加入41kg氢氧化钠，于65-70℃水解1小时，降温至小于10℃，滤出酒石酸钠；母液每次用50L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得R-(-)-2-甲基哌嗪41.14kg，综合收率82.2％(光学)，产品含量98.54％，光学纯99.13％。
再向成盐母液中加入L(+)酒石酸75kg，常温搅拌40分钟，加入乙醇350L，继续搅拌用冰水浴降温至小于0℃，抽滤。将所得盐用水重结晶三次，烘干重95.7kg。将此盐加入190kg水中，搅拌下加入30kg氢氧化钠于60℃水解1小时，降温至小于10℃，滤出酒石酸钠。母液每次用40L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过液；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得S-(+)-2-甲基哌嗪32.73kg，产品含量98.36％，光学纯99.08％。
实施例3向反应锅中加入水400kg，再加入2-甲基哌嗪100kg，搅拌使其溶解，常温下加入D(-)酒石酸75kg，继续搅拌30分钟，加入160kg乙醇，用冰水浴降温至小于0℃，抽滤、烘干得盐118.5kg。将所得的盐加入177kg水中，搅拌下加入36kg氢氧化钠，于60℃水解1.5小时，降温至小于10℃，滤出酒石酸钠；母液每次用50L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得S-(+)-2-甲基哌嗪40.3kg，综合收率80.6％(光学)，产品含量98.35％，光学纯99.22％。
再向成盐母液中加入L型酒石酸75kg，常温搅拌30分钟，加入300L乙醇，继续搅拌用冰水浴降温至小于0℃，抽滤。将所得盐用水重结晶三次，烘干重96.3kg将此盐加入140kg水中，搅拌加入40kg氢氧化钠于60-65℃水解1.5小时，降温到小于10℃，滤出酒石酸钠。母液每次用40L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥隔夜；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得R-(-)-2-甲基哌嗪32.84kg，产品含量98.21％，光学纯99.17％。
实施例4向反应锅中加入水400kg，再加入2-甲基哌嗪100kg，搅拌使其溶解，常温下加入L-(+)-酒石酸75kg，继续搅拌40分钟，加入乙醇200kg，用冰水浴降温至小于0℃，抽滤、烘干得盐117.9kg；将所得盐加入120kg水中，搅拌下加入41kg氢氧化钠，于65-70℃水解1小时，降温至小于10℃，滤出酒石酸钠；母液每次用50L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得R-(-)-2-甲基哌嗪41.14kg，综合收率82.2％，产品含量98.54％，光学纯99.13％。
再向成盐母液中加入D(-)酒石酸75kg，常温搅拌40分钟，加入乙醇350L，继续搅拌用冰水浴降温至小于0℃，抽滤。将所得盐用水重结晶三次，烘干重95.7kg。将此盐加入190kg水中，搅拌下加入30kg氢氧化钠于60℃水解1小时，降温至小于10℃，滤出酒石酸钠。母液每次用40L氯仿萃取三次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥过夜；减压蒸馏回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥得S-(+)-2-甲基哌嗪32.73kg，产品含量98.36％，光学纯99.08％。
权利要求
1.分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是先用酒石酸与外消旋2-甲基哌嗪进行选择性成盐得单酒石酸盐，经水解制备一种构型的2-甲基派嗪；再将余下的成盐母液与酒石酸进行二次成盐，得到另一种构型的单酒石酸盐，再经精制后水解得到另一构型的2-甲基哌嗪。
2.如权利要求1所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是包括如下步骤(1)成盐以外消旋2-甲基哌嗪作起始原料，加入水搅拌使其溶解，常温下加入D型或L型酒石酸，继续搅拌后加入乙醇，用冰水浴降温后抽滤、烘干；(2)水解将所得盐加入水中，搅拌下加入氢氧化钠水解，降温后滤出酒石酸钠；母液用氯仿萃取3-4次，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿，残余物冷却凝结，进一步真空干燥即得一种构型的2-甲基派嗪；(3)向成盐母液中加入D型或L型酒石酸，常温搅拌后加入乙醇，冷却结晶抽滤；将所得的盐用水重结晶三次以上；烘干后再将此盐进行水解即可得另一构型的2-甲基哌嗪。
3.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(1)中加入的水和酒石酸的重量分别为外消旋2-甲基哌嗪的4-6倍及0.75倍。
4.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(1)中加入的乙醇重量为外消旋2-甲基哌嗪的1.5-2倍，加入乙醇后继续搅拌的时间为20-40分钟。
5.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(1)中抽滤时物料温度最好在0℃以下。
6.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(2)中加入水和氢氧化钠的重量分别为步骤(1)中所得盐的1.2-2倍及0.3-0.35倍。
7.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(2)中水解的温度为60-80℃，水解的时间为1-1.5小时。
8.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(2)中滤出酒石酸钠前最好降温到小于10℃。
9.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(3)中加入的D型或L型酒石酸与步骤(1)中酒石酸的用量相同，加入的乙醇的重量为外消旋2-甲基哌嗪作起始原料重量的2.5-3倍。
10.如权利要求2所述的分步成盐法同时生产S-(+)-2-甲基哌嗪和R-(-)-2-甲基哌嗪的工艺，其特征是步骤(3)中加入的D型或L型酒石酸后常温下搅拌的时间为20-40分钟。
全文摘要
本发明涉及一种分步成盐法同时生产S－(+)－2－甲基哌嗪和R－(－)－2－甲基哌嗪的工艺，它是先用酒石酸与外消旋2－甲基哌嗪进行选择性成盐得单酒石酸盐，经水解制备一种构型的2－甲基派嗪；再将余下的成盐母液与酒石酸进行二次成盐，得到另一种构型的单酒石酸盐，再经精制后水解得到另一构型的2－甲基哌嗪。本发明可同时生产S－(+)－2－甲基哌嗪和R(－)－2－甲基哌嗪，它解决了目前分别以某一单体作为目标产物的生产方法路线长、污染严重、收率低、成本高的问题，可通过同一套装置满足单产S型、单产R型或两种构型产品同时产出等三种不同组织模式的生产要求，使工厂投资大幅下降。
文档编号C07D241/04GK1456553SQ0313168
公开日2003年11月19日 申请日期2003年6月4日 优先权日2003年6月4日
发明者赵桃林, 刘爱国 申请人:南京广通医药化工有限责任公司