专利名称：4－氨基－5－苯基－7－环己基－吡咯并[2,3－d]嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的4-氨基-5-苯基-7-环己基-吡咯并[2，3-d1嘧啶衍生物、其制备方法、其在治疗人体或动物体的方法中的应用、其单独或与一种或多种其它药物活性化合物的组合用于治疗疾病、尤其是增殖性疾病如肿瘤疾病中的用途、治疗哺乳动物、尤其是人的这类疾病的方法及这类化合物单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合在制备尤其是用于治疗增殖性疾病如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。
现已令人惊讶地发现下述式I化合物为胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)的酪氨酸激酶活性的强抑制剂且抑制IGF-IR-依赖性细胞增殖。在4-氨基-5-苯基-7-环己基-吡咯并[2，3-d]嘧啶骨架的苯基3位上存在取代基、优选苄氧基取代基与存在如下文所定义的取代基R2对于本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶抑制剂的功效和/或特异性及其抑制IGF-IR-依赖性细胞增殖的潜能和/或选择性而言至关重要。
例如，式I化合物可以提供意想不到的新治疗手段，尤其是用于这样的疾病，即抑制IGF-IR酪氨酸激酶和/或IGF-IR-依赖性细胞增殖对于治疗以及预防该疾病表现出有益作用。这类疾病包括增殖性疾病如肿瘤，例如乳房、肾、前列腺、结肠直肠、甲状腺、卵巢、胰腺、神经元、肺(小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、子宫和胃肠肿瘤以及视网膜母细胞瘤、骨肉瘤、黑素瘤和血液恶性肿瘤如B-和T-细胞型急性淋巴细胞白血病、急性和慢性粒细胞白血病和多发性骨髓瘤。
本发明涉及式I化合物或其盐
其中n为0-4；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、杂环基或醚化的羟基，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R3为低级烷基、羟基-、氨基-或卤素-取代的低级烷基、羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基或卤素，其中如果n＞1，则R3取代基可以彼此独立地选择；R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，所述R7取代基任选被一个或多个选自低级烷基和卤素的基团取代，且R8和R9彼此独立为氢、低级烷基或卤素；且X选自-O-、-NH-和-S-。
除非另有说明，上下文所用的一般术语优选具有本说明书上下文中的如下含义如果提及式I化合物，则其意味着还包括式I化合物的互变异构体和N-氧化物。
如果对化合物、盐等使用复数形式，则其意味着也指单一化合物、盐等。
任选存在的式I化合物的不对称碳原子可以以(R)、(S)或(R，S)构型、优选以(R)或(S)构型存在。双键或环上的取代基可以以顺式-(＝Z-)或反式(＝E-)形式存在。化合物由此可以作为异构体混合物或作为纯异构体、优选作为对映体纯的非对映体存在。
前缀“低级”指的是具有不超过且包括最多7个、尤其是不超过且包括最多4个碳原子的基团，所述基团未支化或具有一个或多个分支。
低级烷基为例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基或正-庚基。
低级烷基R5优选为甲基。
低级烷基R6优选为甲基。
取代的低级烷基为如上述所定义的低级烷基，其中可以存在一个或多个、优选一个取代基，如氨基，N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基。
取代的低级烷基R5优选为被杂环基取代的低级烷基、尤其是甲基。
卤素主要为氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴。
单-或二取代的氨基为被一个或两个基团取代的氨基，所述基团彼此独立地选自例如未被取代或取代的低级烷基；苯基或苯基-低级烷基，其中苯基任选被例如未被取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基或卤素取代；金刚烷基；和杂环基。
单取代的氨基R2优选表示嘧啶基-氨基、1，4，5，6-四氢-嘧啶基-氨基或4，5-二氢-1H-咪唑基-氨基。
二取代的氨基R2优选表示N，N-二-低级烷基氨基。
单取代的氨基R5优选为N-低级烷基氨基，其中低级烷基部分任选被苯基、低级烷基-苯基、低级烷氧基-苯基、吗啉基或N，N-二-低级烷基氨基取代。
二取代的氨基R6优选为N，N-二-低级烷基氨基。
杂环基尤其含有至多20个碳原子且优选为具有4或8个环成员和1-3个优选选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和单环基团，或双-或三-环基团，其中例如一个或两个苯基稠合至所述单环基团。首先优选杂环基含有至少一个氮环原子，其中该杂环基通过氮环原子与式I分子基团连接。该杂环基任选被一个或多个、优选一个或两个基团取代，所述基团如例如未被取代或取代的低级烷基、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素、苯基或吡啶基。最优选杂环基为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述基团任选被一个或多个、优选一个或两个基团取代，所述基团彼此独立地选自低级烷基、羟基-低级烷基、游离或醚化的羟基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、苯基和吡啶基且该杂环基通过氮环原子与式I分子基团连接。
杂环基R2如上述对杂环基所定义，条件是它含有至少一个氮环原子，其中该杂环基R2通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接。
含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基R2优选表示氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、低级烷基-哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
在R5为被杂环基取代的低级烷基时，该杂环基优选表示哌啶基、低级烷基-哌嗪基或吗啉基。
醚化的羟基例如为烷氧基、尤其是低级烷氧基。低级烷氧基的低级烷基部分任选被一个或多个、优选一个基团取代，所述基团如例如氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰氨基、N，N-二-低级烷酰氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基、卤素或杂环基。
醚化的羟基R5优选为低级烷氧基，其中低级烷基部分任选被低级烷氧基取代。
n优选为0。
R1优选表示氢、低级烷基或卤素(尤其是溴)，最优选低级烷基、尤其是甲基。
R4优选为苄基。
X优选为-O-。
Y优选为氧。
盐尤其是式I化合物的药学上可接受的盐(或其N-氧化物)。
例如，这类盐由具有碱性氮原子的式I化合物(或其N-氧化物)优选与有机酸或无机酸形成为酸加成盐、尤其是药学上可接受的盐。
在存在带负电荷基团如羧基或磺基时，还可以与碱成盐，例如金属盐或铵盐如碱金属或碱土金属盐或与氨或合适的有机胺如叔碳单胺形成的铵盐。
在同一分子上存在碱性基团或酸性基团时，式I化合物(或其N-氧化物)还可以形成内盐。
为了分离或纯化目的，还可以使用药物上不可接受的盐如苦味酸盐或高氯酸盐。仅药学上可接受的盐或游离化合物(如果这种情况出现，为药物组合物形式)具有治疗应用且由此优选它们。
鉴于新化合物的游离形式和其盐形式、包括那些例如在纯化和鉴定新化合物过程中可用作中间体的盐之间的密切关系，上下文中凡提及游离化合物时应酌情理解为也涉及相应的盐。
正如上下文中所述，式I化合物具有有价值的药理特性。
使用细胞“俘获ELISA”可以证实本发明化合物作为IGF-IR酪氨酸激酶活性抑制剂的功效。在该试验中，测定了本发明化合物对胰岛素样生长因子I(IGF-I)诱导的IGF-IR自磷酸化的活性。该试验如下进行该试验中使用如Kato等在J.Biol.Chem.268，2655-61，1993中所述制备的用人IGF-IR cDNA(完整的人IGF-IR cDNAGenBank Acc.No.NM_000875)转染的NIH-3T3小鼠成纤维细胞(这种细胞系在下文中称作“NWT-21”细胞系)。在含有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco极限必需(DMEM)培养基中培养过量表达人IGF-IR的细胞。就本试验而言，在第1天将5000细胞/孔接种于96-孔板(Costar#3595)内的正常生长培养基中并在37℃下的标准CO2细胞培养箱中孵育2天。在第3天时细胞密度不超过70-80％。第3天时，弃去培养基并将细胞于极限培养基(含有0.5％FCS的DMEM)中孵育24小时。加入式I化合物[从10mM二甲亚砜(DMSO)储备溶液开始]以使终浓度为0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μM，以测定IC50值。在式I化合物存在下将细胞孵育90分钟。此后用50μlIGF-I(IGF-I在孔中的终浓度＝10ng/ml；IGF-I获自Sigma；产品代码I3769)刺激细胞并在37℃下孵育10分钟。弃去培养基并用PBS/O(＝不含CaCl2的磷酸-缓冲盐水)将细胞洗涤两次且在冰上用50μl/孔RIPA-缓冲液[50mMTris·HCl，pH＝7.2，120mM NaCl、1mM EDTA、6mM EGTA、1％NP-40、20mM NaF、1mM苄脒、15mM焦磷酸钠、1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)和0.5mM Na3VO4]裂解并使用96-孔平板振荡器振摇10分钟(＝细胞提取物)。
在4℃下用浓度为5μg/ml的50μl IGF-IR单克隆抗体(mAB)(SantaCruz；Cat.No.SC-462)将Packard HTRF-96黑板包被过夜。用磷酸-缓冲盐水(PBS)中的0.05％(v/v)Tween-20将板洗涤两次并用纳米纯(nanopure)的H2O洗涤一次。在室温(RT)下用TBS-T缓冲液(20mMTris·HCl，pH＝7.6，137mM NaCl、0.05％Tween-20)中的3％牛血清白蛋白(BSA)封闭2小时。封闭后，用纳米纯的H2O将板洗涤一次。
将细胞提取物(40μl/孔)连同40μl与碱性磷酸酶(AP)缀合的抗-磷酸酪氨酸小鼠mAB PY-20(用RIPA缓冲液1∶1000稀释；抗体获自TransductionLabs；Cat.No.P11120)吸移至预包被的Packard平板上。
在4℃下将提取物和二抗孵育2小时后，弃去提取物，用PBS中的0.05％(v/v)Tween-20将平板洗涤两次并用纳米纯的水洗涤一次。
然后加入90μl/孔AP底物(CDP-Star；获自Tropix；Cat.No.MS100RY)，并将平板在RT下和黑暗中孵育45分钟，随后用Packard TopCount微板闪烁计数器测定AP活性。通过线性回归分析、使用GraphPadInstat程序(GraphPad Software，USA)计算式I化合物的IC50值。发现IC50值的范围为10nM-10μM、尤其是50nM-1μM。
在使用NWT-21细胞(皮下注入载体小鼠的侧腹)作为异种移植物并按照本领域中公知的方案在裸鼠异种移植模型中可以证实式I化合物的体内活性。一旦肿瘤的平均体积达到100mm3，即开始用测试化合物治疗。每周2-3次并在最后一次治疗后24小时通过测量两垂直轴的长度来测定肿瘤生长。按照发表的方法计算肿瘤体积(参见Evans等，Brit.J.Cancer，45，466-8，1982)。将抗肿瘤功效测定为治疗动物肿瘤体积的平均增加除以未治疗动物(对照组)肿瘤体积的平均增加并乘以100，表示为T/C％。将肿瘤消退(以％计)报导为最小平均肿瘤体积与治疗开始时的平均肿瘤体积之比。每天通过管饲法施用测试化合物。
作为细胞系NWT-21的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如-人上皮细胞系A-431；美国典型培养物保藏所(American Type CultureCollection)(ATCC)，Rockville，MD，USA，目录号ATCC CRL 1555；来自85岁妇女的细胞系；表皮样癌细胞系；-MCF-7乳腺癌细胞系(ATCC No.HTB 22；另外参见J.Natl.CancerInst.(Bethesda)51，1409-16，1973)；和-DU145前列腺癌细胞系DU 145(ATCC No.HTB 81；另外参见CancerRes.37，4049-58，1978)。
式I化合物表现出良好的药动学特性，因为例如当按照本领域众所周知的方案在体内功效模型(例如在裸鼠中的人异种移植物)中施用(口服、静脉内或腹膜内)式I化合物时，观察到在肿瘤组织中的暴露量良好。
基于这些研究，本发明的式I化合物表现出尤其是对响应于抑制IGF-IR酪氨酸激酶的增殖性疾病的治疗功效。
总体而言，本发明还涉及式I化合物在抑制IGF-IR酪氨酸激酶中的用途。
除上述疾病外，式I化合物还可用于治疗肥胖症，而且也适合于治疗缺血性视网膜病如例如糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病(ROP)(Smith等，Nature Medicine5，1390-1395，1999；Hellstrom等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA98，5804-5808，2001)。通过使用本领域中公知的体外或体内试验可以证实式I化合物在这些疾病中的功效。
式I化合物可进一步用于治疗变性眼病。根据本发明可治疗的变性眼病包括可能直接或间接涉及视网膜或角膜细胞变性、特别是编程性细胞死亡的眼部疾病和病症，包括一般性的缺血性视网膜病、前部缺血性视神经病变、所有形式的视神经炎、干性形式(干燥AMD)和湿性形式(湿润AMD)的年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜脱离、视网膜色素变性、眼低底黄色斑点症、卵黄状视网膜变性(Best’s vitelliform retinal degeneration)、Leber’s先天性黑蒙和其它遗传性视网膜变性、病理性近视、新生血管性青光眼、早产儿视网膜病和Leber’s遗传性视神经病变、角膜移植或屈光性角膜手术的术后影响以及疱疹性角膜炎。
优选所述眼病选自干性AMD、湿性AMD、糖尿病性视网膜病、囊样黄斑水肿(CME)、视网膜脱离、病理性近视、Leber’s遗传性视神经病变、视网膜色素变性和其它遗传性视网膜变性，且甚至更优选所述眼病选自干性AMD、湿性AMD和视网膜脱离。
式I化合物还可用于预防或对抗移植血管病，例如同种异体移植或异种移植物血管病变，例如移植血管动脉粥样硬化或慢性移植物排斥，例如在器官、组织或细胞移植物中，例如在心、肺、联合心-肺、肝、肾或胰移植物(例如胰岛细胞)中；或式I化合物可用于预防或治疗静脉移植物狭窄、再狭窄和/或血管损伤后血管闭塞，例如由导管置入术或血管刮除术如经皮腔内血管成形术、激光疗法或破坏血管内膜或内皮完整性的其它侵害性手术所导致。
对于下文所述各组优选的式I化合物，可合理地使用以上所述通用定义中的取代基定义，例如用更具体的定义或尤其是用表征为优选的定义代替更为宽泛的定义。
优选式I化合物或其盐，其中n为0-4；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、杂环基或醚化的羟基，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R3为低级烷基或低级烷氧基，其中如果n＞1，则R3取代基可以彼此独立地选择；R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或被一个或多个选自低级烷基和卤素的基团取代的苯基，且R8和R9彼此独立为氢、低级烷基或卤素；且X选自-O-、-NH-和-S-。
特别优选式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；
R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、杂环基或醚化的羟基，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R4为苄基；且X选自-O-、-NH-和-S-。
尤其优选式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基，其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、醚化的羟基、具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基—其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子连接—、被所述杂环基或被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代的低级烷基氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R4为苄基；且X选自-O-、-NH-和-S-。
非常特别优选式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基，其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为低级烷基、未被取代或单取代的氨基、醚化的羟基或被具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基取代的低级烷基，其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子连接，且Y为氧或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为低级烷基或二取代的氨基；R4为苄基；且X选自-O-、-NH-和-S-。
最优选式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、低级烷基或卤素；R2为羟基、氨基、N，N-二-低级烷基氨基、嘧啶基-氨基、1，4，5，6-四氢-嘧啶基-氨基、4，5-二氢-1H-咪唑基-氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、低级烷基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基；基团R5-(C＝Y)--NH-，其中R5为低级烷基、低级烷氧基、氨基、N-低级烷基氨基、N-(苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(吗啉-4-基-低级烷基)-氨基、N-(N’，N’-二-低级烷基氨基-低级烷基)-氨基、低级烷氧基-低级烷氧基、1-哌啶基-低级烷基、吗啉-4-基-低级烷基或低级烷基-哌嗪-1-基-低级烷基，且Y为氧或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为低级烷基或N，N-二-低级烷基氨基；R4为苄基；且X为-O-。
尤其还优选其中R2位于式I分子的环己烷环4位上的式I化合物。
非常特别优选以下实施例中提及的式I化合物或其盐、尤其是药学上可接受的盐。
还特别优选在上述“俘获ELISA”试验中具有小于1μM IC50值的式I化合物。
尽管上文并未描述式I化合物的制备，但是式I化合物或其盐按照本身公知的方法制备，特别是其中a)为了制备其中R2为羟基的式I化合物，使式II化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与甲磺酸羟基-环己酯反应；b)为了制备其中R2为氨基的式I化合物，使其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义的式II化合物在第一步骤中与式III化合物反应， 其中PG为氨基保护基，将其于第二步骤中除去；c)为了制备式I化合物，其中R2为单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基，使式IV化合物
其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义且-O-Z为离去基团，与式R10-H化合物反应，其中R10为单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R10-H的氢原子连接；d)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基且Y为氧，使其中R2为氨基的式I化合物与其中R5为未被取代或取代的低级烷基的式R5-(C＝O)-卤素的化合物反应；e)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为被含有至少一个氮环原子的杂环基取代的低级烷基，其中该杂环基通过氮环原子与低级烷基连接，且Y为氧，使式V化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与式R11-H化合物反应，其中R11为含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R11-H的氢原子连接；f)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子连接，且Y为氧，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-、其中R5为咪唑-1-基且Y为氧的式I化合物与其中R5为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基的式R5-H化合物反应；g)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或单取代的氨基且Y为氧或硫，使其中R2为氨基的式I化合物与式R12-N＝C＝Y的化合物反应，其中Y为氧或硫，基团R12-NH-相当于未被取代或单取代的氨基R5；h)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为低级烷基氨基，其中低级烷基部分被未被取代、单-或二取代的氨基或被含有至少一个氮环原子的杂环基取代，其中该杂环基通过氮环原子与低级烷基部分连接，且Y为氧或硫，使式VI化合物 其中Y为氧或硫且n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与式R13-H化合物反应，其中R13为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R13-H的氢原子连接；i)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为醚化的羟基且Y为氧，使其中R2为氨基的式I化合物与其中R5为醚化的羟基的式R5-(C＝O)-卤素化合物反应；j)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为被未被取代、单-或二取代的氨基或被含有至少一个氮环原子的杂环基取代的低级烷氧基，其中该杂环基通过氮环原子与低级烷氧基的低级烷基部分连接，且Y为氧，使式VII化合物
其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与式R14-H化合物反应，其中R14为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R14-H的氢原子连接；k)为了制备式I化合物，其中R2为基团R6-磺酰基氨基，其中R6具有上述式I中所定义的含义，使其中R2为氨基的式I化合物与R6-磺酰卤反应；l)为了制备其中R1为卤素的式I化合物，使其中R1为氢的式I化合物与N-卤代琥珀酰亚胺反应；m)为了制备其中R1为低级烷基的式I化合物，使其中R1为卤素的式I化合物与四(低级烷基)锡反应；n)为了制备式I化合物，使其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义的式II化合物与式VIII化合物反应 其中R2具有对式I化合物所定义的含义；其中如果必要，存在于方法a)-n)的起始化合物中且不应参与反应的官能团以被保护形式存在，且将存在的保护基裂解，其中所述起始化合物也可以以盐的形式存在，条件是存在成盐基团且盐形式的反应是可能的；并且如果需要，将由此得到的式I化合物转化成另一种式I化合物、将游离式I化合物转化成盐、将所得式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐和/或将式I的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。
方法变体描述相关方法a)式II化合物与甲磺酸羟基-环己酯之间的反应优选在适宜的碱如碳酸钾存在下和在18-冠-6醚存在下、于适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在升高的温度如70-80℃左右进行。甲磺酸羟基-环己酯尤其是甲磺酸4-羟基-环己酯。
相关方法b)式II化合物与式III化合物之间的反应优选在以上对方法a)所述的反应条件下进行。氨基保护基PG优选为叔丁氧羰基，其可以在酸如尤其是甲酸存在下、优选在升高的温度如50℃左右被除去。
相关方法c)式IV化合物与式R10-H化合物之间的反应优选在升高的温度如70℃左右进行。如果在该反应温度下式R10-H化合物为液体形式且式IV化合物可溶于其中，则不需另外的溶剂。离去基-O-Z是本领域公知的、优选为对-甲苯磺酰氧基。
相关方法d)其中R2为氨基的式I化合物与其中R5为未被取代或取代的低级烷基且卤素优选为氯的式R5-(C＝O)-卤素化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在RT下进行。
相关方法e)
式V化合物与式R11-H化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂、尤其是醇类、例如低级醇类如乙醇中、优选在所用溶剂的回流温度下进行。在式V化合物中，卤素优选为氮。
相关方法f)其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-、其中R5为咪唑-1-基且Y为氧的式I化合物与其中R5为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基的式R5-H化合物之间的反应优选在三乙胺存在下、于适宜的惰性溶剂如乙腈中且在惰性、例如氩气气氛下、优选在RT下进行。
相关方法g)其中R2为氨基的式I化合物与式R12-N＝C＝Y化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如乙腈中、优选在RT下进行。
相关方法h)式VI化合物与式R13-H化合物之间的反应优选在适宜的惰性溶剂、尤其是醇类、例如低级醇如乙醇中、优选在所用溶剂的回流温度下进行。在式VI化合物中，卤素优选为氯或溴。
相关方法i)其中R2为氨基的式I化合物与其中R5为醚化羟基且卤素优选为氯的式R5-(C＝O)-卤素化合物之间的反应优选在三乙胺存在下、在适宜惰性溶剂如二氯甲烷中、优选在RT下进行。
相关方法j)式VII化合物与式R14-H化合物之间的反应优选在适宜惰性溶剂如乙腈中、优选在所用溶剂的回流温度下进行。在式VII化合物中，卤素优选为溴。
相关方法k)其中R2为氨基的式I化合物与其中R6如上对式I中所定义的R6-磺酰卤之间的反应优选在三乙胺存在下、在适宜的惰性溶剂如二氯甲烷中和在惰性、例如氩气气氛中、优选在RT下进行。在R6-磺酰卤中，卤素优选为氯。
相关方法l)其中R1为氢的式I化合物与N-卤代琥珀酰亚胺之间的反应优选在适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中且在惰性、例如氩气气氛下、优选在RT、黑暗中进行。N-卤代琥珀酰亚胺优选为N-溴琥珀酰亚胺。
相关方法m)其中R1为卤素的式I化合物与四(低级烷基)锡的反应优选在四(三苯膦)钯(0)存在下、在适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、在惰性、例如氩气气氛下、优选在升高的温度如100℃左右进行。四(低级烷基)锡优选为四甲基锡。
相关方法n)式II化合物与式VIII化合物之间的反应优选在适宜的碱如碳酸钾存在下且在18-冠-6醚存在下、于适宜的惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中、优选在升高的温度如70-80℃左右进行。
其它方法步骤在根据需要进行的其它方法步骤中，不应参与反应的起始化合物的官能团可以以未被保护形式存在或例如可以被一个或多个保护基保护。然后按照公知方法之一完全或部分除去保护基。保护基及其引入和除去的方法例如在下列文献中述及“有机化学中的保护基”，Plenum Press，伦敦，纽约1973；和“有机化学方法”，Houben-Weyl，第4版，Vol.15/1，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart 1974；以及Theodora W.Greene，“有机合成中的保护基”，John Wiley & Sons，纽约1981。保护基的特征在于其易于除去，即不会发生不需要的副反应，例如易于通过溶剂解、还原、光解或备选地在生理条件下被除去。
然而，式I的终产物还可以含有取代基，该取代基也可用作制备其它式I终产物的原料中的保护基。因此，在本文范围内，除非上下文中另有说明，仅将不为特别所需式I终产物的组成部分的易于除去的基团称作“保护基”。
可以将式I化合物转化成相应的N-氧化物。使用合适的氧化剂、优选过氧化物如间-氯过苯甲酸、在适宜的溶剂、例如在卤代烃、典型为氯仿或二氯甲烷中或在低级链烷羧酸、典型为乙酸中、优选在0℃至反应混合物的沸腾温度、尤其是在约RT下进行该反应。
一般方法条件本文所述的所有方法步骤均可在已知反应条件下进行、优选在特别描述的那些条件下进行，在没有或通常在有溶剂或稀释剂存在下进行，所述溶剂或稀释剂优选对所用试剂呈惰性且能够溶解它们的那些；在没有或有催化剂、缩合剂或中和剂存在下进行，例如离子交换剂，一般为阳离子交换剂，例如H+形阳离子交换剂；取决于反应和/或反应剂的类型，在降温、正常温度或升高的温度下、例如在-100℃-约190℃、优选约-80℃-约150℃、例如在-80--60℃、在RT、在-20-40℃或在所用溶剂的沸点下进行；反应在大气压或在密闭容器内进行，如果需要在压力下进行；和/或在惰性气体、例如氩气或氮气环境中进行。
本发明还涉及如下的那些方法的实施方案，其中从在任意阶段可作为中间体获得的化合物开始并进行余下的步骤，或在该方法的任意阶段中止，或在反应条件下形成原料，或使用反应衍生物或盐形式的所述原料，或制备通过本发明的方法在那些方法条件下可得到的化合物并进一步原位处理所述化合物。在优选的实施方案中，从可产生以上所述优选化合物的那些原料开始。
在优选的实施方案中，按照实施例中定义的方法和方法步骤制备式I化合物(或其N-氧化物)。
式I化合物(或其N-氧化物)、包括其盐还可以以水合物形式获得或其晶体可以包括例如用于结晶的溶剂(作为溶剂合物存在)。
原料新的原料和/或中间体及其制备方法同样是本发明的主题。在优选的实施方案中，所使用的这类原料和所选择的反应条件应能够获得优选化合物。
上述方法a)-n)中所用的原料是已知的、能够按照公知方法制备(另外参见WO 97/28161)或商购可得；特别地，其可以使用如实施例中所述的方法制备。
在原料的制备中，如果必要，应保护所存在的不参与反应的官能团。优选的保护基、其引入及其除去如上所述或描述在实施例中。对反应而言，还可以使用盐取代其相应的原料和中间体，条件是存在成盐基团且用盐反应也是可能的。如果上下文中使用术语原料，则在合理和可能的范围内，也始终包括其盐。
例如，可以按照与WO 97/28161中对式IV化合物所述类似的方式制备式II化合物。
例如，按照本领域中公知的步骤通过将其中R2为羟基的式I化合物的R2羟基转化成离去基团-O-Z，可以制备式IV化合物。例如，通过使其中R2为羟基的式I化合物与对-甲苯磺酰卤、优选对-甲苯磺酰氯在惰性溶剂如吡啶中、优选在-10℃下反应，可以制备其中Z为对-甲苯磺酰基的式IV化合物。
例如，通过使其中R2为氨基的式I化合物与卤代-低级烷基酰卤、优选氯-低级烷基酰氯在三乙胺存在下、在惰性溶剂如乙腈中、优选在RT下反应，可以制备式V化合物。
例如，通过使其中R2为氨基的式I化合物与1，1-羰基二咪唑在三乙胺存在下、在惰性溶剂如乙腈和在惰性、例如氩气气氛先、优选在RT下反应，可以得到式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为咪唑-1-基且Y为氧。
例如，通过使其中R2为氨基的式I化合物与其中Y为氧或硫且卤素优选为氯和溴的式卤代-低级烷基-N＝C＝Y的化合物在惰性溶剂如乙腈中、优选在RT下反应，可以得到式VI化合物。
例如，通过使其中R2为氨基的式I化合物与卤代甲酸卤代-低级烷基酯、优选氯甲酸溴-低级烷基酯在三乙胺存在下、在惰性溶剂如二氯甲烷中、优选在RT下反应，可以制备式VII化合物。
其中R1为氢的式I化合物可以按照方法a)-k)或n)得到。
其余的原料是已知的、能够按照公知方法制备或商购可得，或特别是可以使用如实施例中所述的方法制备。
药物组合物、方法、用途和组合本发明涉及药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，且其尤其可以用于治疗本文开始所述的疾病。
本发明还涉及在体内转化成式I化合物本身的式I化合物的前体药物。因此，如果合适且方便，凡提及式I化合物均应理解为也提及相应的式I化合物的前体药物。
尤其优选用于向温血动物、尤其是人肠内施用如鼻、口含、直肠或尤其是口服施用和胃肠外施用如静脉内、肌内或皮下施用的组合物。所述组合物含有单独的活性成分或优选还含有药学上可接受的载体。活性成分的剂量取决于所治疗的疾病以及种属、年龄、体重和个体情况、个体的药动学数据和施用方式。
本发明还涉及用于预防性或尤其是治疗性治疗人体或动物体的方法中的式I化合物或其药学上可接受的盐本身或药物组合物形式、涉及其制备方法(尤其是治疗肿瘤的组合物形式)并涉及治疗上述疾病、主要是肿瘤疾病、尤其是上述那些疾病的方法。
本发明还涉及制备包含式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分(活性成分)的药物组合物的方法和式I化合物或其药学上可接受的盐在制备所述药物组合物中的用途。
如果需要，所述药物组合物还可以含有其它活性组分如其它化疗药物和/或可以与已知的治疗方法、例如施用激素药物或放疗联用。
优选这样的药物组合物，其适合于向患有对抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖有响应的疾病、尤其是肿瘤疾病的温血动物、尤其是人或商业上可用的哺乳动物施用，该药物组合物包含对抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
同样优选用于预防或尤其是治疗性控制需要这类治疗、尤其是患有这类疾病的温血动物、尤其是人或商业上可用哺乳动物的肿瘤和其它增殖性疾病的药物组合物，该药物组合物包含对所述疾病具有预防或尤其是治疗活性量的新的式I化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
所述药物组合物包含约1％-约95％的活性成分；在优选实施方案中，单剂量施用剂型包含约20％-约90％的活性成分；在优选实施方案中，非单剂量类型形式包含约5％-约20％活性成分。单位剂量形式例如为包衣片和非包衣片、安瓿、小瓶、栓剂或胶囊。实例为含有约0.05g-约1.0g活性物质的胶囊。
本发明的药物组合物按照本身公知的方式制备，例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冻干工艺制备。
本发明同样涉及治疗上文所述病理情况之一、尤其是对抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖有响应的疾病、尤其是相应的肿瘤疾病的过程或方法。式I化合物或其药学上可接受的盐可以以其本身或以药物组合物的形式预防性或治疗性地、优选以对所述疾病有效的量施用于需要这类治疗的温血动物、例如人，化合物尤其以其药物组合物形式使用。就体重约70kg的个体而言，所施用的每日剂量约0.1g-约5g、优选约0.5g-约2g的本发明化合物。
本发明尤其还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、尤其是被认为优选的式I化合物或其药学上可接受的盐本身或含有至少一种药学上可接受载体的药物组合物形式的用途，用于治疗而且用于预防性控制一种或多种上述疾病、优选对抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖有响应的疾病、尤其是肿瘤疾病、特别是如果所述疾病对抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖有响应。
本发明尤其还涉及式I化合物或其药学上可接受的盐、尤其是被认为优选的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗性而且还用于预防性控制一种或多种上述疾病、尤其是肿瘤疾病的药物组合物中的用途，特别是如果所述疾病对抑制IGF-IR酪氨酸激酶或IGF-IR-依赖性细胞增殖有响应。
式I化合物还可以有利地与其它抗增殖药联用。这类抗增殖药包括但不限于芳香酶抑制剂、抗雌激素药、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、微管活性剂、烷化剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、COX-2抑制剂、MMP抑制剂、mTOR抑制剂、抗肿瘤抗代谢药、铂化合物、降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管形成化合物、促性腺激素释放因子激动剂、抗雄激素药、bengamides、二膦酸类化合物、抗增殖抗体、抗增殖蛋白、蒽环霉素和地塞米松(Decadron)。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”指的是抑制雌激素产生的化合物，即抑制底物雄烯二酮和睾酮分别转化成雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于甾类、尤其是依西美坦和福美坦，以及特别是非甾类、尤其是氨鲁米特、伏罗唑、法倔唑、阿那曲唑且尤其是来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式、例如以商标为AROMASINTM的形式施用。福美坦可以例如以其市售形式、例如以商标为LENTARONTM的形式施用。法倔唑可以例如以其市售形式、例如以商标为AFEMATM的形式施用。阿那曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标为ARIMIDEXTM的形式施用。来曲唑可以例如以其市售形式、例如以商标为FEMARATM或FEMARTM的形式施用。氨鲁米特可以例如以其市售形式、例如以商标ORIMETENTM的形式施用。
包含芳香酶抑制剂抗肿瘤药的本发明的组合特别可用于治疗激素受体阳性乳房肿瘤。
本文所用的术语“抗雌激素药”指的是在雌激素受体水平上拮抗雌激素的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以例如以其市售形式、例如以商标为NOLVADEXTM的形式施用。雷洛昔芬盐酸盐可以例如以其市售形式、例如以商标为EVISTATM的形式施用。氟维司群可按照如US 4,659,516所述方法配制，或者其可以例如以其市售形式、例如以商标为EASLODEXTM的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式、例如以商标为CAMPTOSARTM的形式施用。托泊替康可以例如以其市售形式，例如以商标为HYCAMTINTM的形式施用。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素类多柔比星(包括脂质体制剂，例如CAELYXTM)、表柔比星、伊达比星和萘莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)；和鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标为ETOPOPHOSTM的形式施用。替尼泊苷可以例如以其市售形式、例如以商标为VM 26-BRISTOLTM的形式施用。多柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标为ADRIBLASTINTM的形式施用。表柔比星可以例如以其市售形式、例如以商标为FARMORUBICINTM的形式施用。伊达比星可以例如以其市售形式、例如以商标为ZAVEDOSTM的形式施用。米托蒽醌可以例如以其市售形式、例如以商标为NOVANTRONTM的形式施用术语“微管活性剂”指的是微管稳定剂和微管去稳定剂，包括但不限于紫杉烷类紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱、例如长春碱、尤其是硫酸长春碱，长春新碱、尤其是硫酸长春新碱；以及长春烯碱、discodermolide和埃坡霉素如埃坡霉素B和D。多西他赛可以例如以其市售形式、例如以商标为TAXOTERETM的形式施用。硫酸长春碱可以例如以其市售形式、例如以商标为VINBLASTIN R.P.TM的形式施用。硫酸长春新碱可以例如以其市售形式、例如以商标为FARMISTINTM的形式施用。Discodermolide可例如按照US 5,010,099所述方法获得。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和替莫唑胺。环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标为CYCLOSTINTM的形式施用。异环磷酰胺可以例如以其市售形式、例如以商标为HOLOXANTM的形式施用。替莫唑胺可以例如以其市售形式、例如以商标为TEMODAL的形式施用。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”指的是抑制组蛋白脱乙酰酶并具有抗增殖活性的化合物。这类化合物包括例如LAQ824、MS-275、SAHA、FK228、曲古抑菌素A和CI-994。
术语“蛋白酶体抑制剂”指的是抑制蛋白酶体并具有抗增殖活性的化合物，如例如化合物PS-341。
术语“法尼基转移酶抑制剂”指的是抑制法尼基转移酶并具有抗增殖活性的化合物。
术语“COX-2抑制剂”指的是抑制2型环加氧酶(COX-2)并具有抗增殖活性的化合物，如塞来昔布(Celebrex)、洛芬昔布(Vioxx)和鲁米考昔(lumiracoxib)(COX189)。
术语“MMP抑制剂”指的是抑制基质金属蛋白酶(MMP)并具有抗增殖活性的化合物。
术语“mTOR抑制剂”指的是抑制雷帕霉素的哺乳动物靶(mTOR)并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(Rapamune)、依维莫司(everolimus，CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
术语“抗肿瘤抗代谢药”包括但不限于5-氟尿嘧啶、呋氟啶、卡培他滨、克拉屈滨、阿糖胞苷、磷酸氟达拉滨、氟尿苷(fluorouridine)、吉西他滨、6-巯嘌呤、羟基脲、甲氨蝶呤、伊达曲沙和这类化合物的盐，而且还有ZD 1694(RALTITREXEDTM)、LY231514(ALIMTATM)、LY264618(LOMOTREXOLTM)和OGT719。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式、例如以商标为CARBOPLATTM的形式施用。奥沙利铂可以例如以其市售形式、例如以商标为ELOXATINTM的形式施用。
本文所用的术语“降低蛋白激酶活性的化合物和其它抗血管形成的化合物”包括但不限于降低例如血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)、c-Src、蛋白激酶C、蛋白激酶B、血小板衍生生长因子(PDGF)、Bcr-Abl酪氨酸激酶、c-kit、Flt-3和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)活性的化合物和具有另一种非降低蛋白激酶活性机制的抗血管形成化合物。
降低VEGF活性的化合物尤其是抑制VEGF受体、特别是VEGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和结合VEGF的化合物；且特别是那些一般和具体地公开在下列文献中的化合物、蛋白质和单克隆抗体WO98/35958(描述式I化合物)；WO 00/09495；WO 00/27820；WO 00/59509；WO 98/11223；WO 00/27819；WO 01/55114；WO 01/58899和EP 0769947；那些由M.Prewett等(Cancer Research59(1999)5209-5218)、F.Yuan等(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，vol.93，14765-14770页，1996年12月)、Z.Zhu等(Cancer Res.58，1998，3209-3214)和J.Mordenti等(ToxicologicPathology，vol.27，no.1，14-21页，1999)所述的化合物；在WO 00/37502和WO 94/10202中所述的化合物；M.S.O’Reilly等在Cell 79，1994，315-328中所述的AngiostatinTM；和M.S.O’Reilly等在Cell 88，1997，277-285中所述的EndostatinTM；降低EGF活性的化合物尤其是抑制EGF受体、特别是EGF受体的酪氨酸激酶活性的化合物和结合EGF的化合物，且特别是那些一般和具体地公开在下列文献中的化合物WO 97/02266(描述式IV化合物)；EP0564409；WO 99/03854；EP 0520722；EP 0566226；EP 0787722；EP0837063；WO 98/10767；WO 97/30034；WO 97/49688；WO 97/38983；且尤其是WO 96/33980；降低c-Src活性的化合物包括但不限于抑制如下所述的抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物和SH2相互作用抑制剂如那些公开在WO97/07131和WO97/08193中的化合物；抑制c-Src蛋白酪氨酸激酶活性的化合物包括但不限于属于下列结构类型的化合物吡咯并嘧啶类、尤其是吡咯并[2，3-d]嘧啶类；嘌呤类；吡唑并嘧啶类、尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶类；吡唑并嘧啶类、尤其是吡唑并[3，4-d]嘧啶类；和吡啶并嘧啶类、尤其是吡啶并[2，3-d]嘧啶类。优选该术语指的是那些公开在WO 96/10028、WO 97/28161、WO97/32879和WO97/49706中的化合物；降低蛋白激酶C活性的化合物尤其是那些公开在EP 0296110中的星形孢菌素衍生物(WO 00/48571中所述药物制剂)，这些化合物为蛋白激酶C抑制剂；降低蛋白激酶活性且也可以与本发明化合物联用的其它具体化合物为伊马替尼(Gleevec/Glivec)、PKC412、IressaTM(ZD1839)、PKI166、PTK787、ZD6474、GW2016、CHIR-200131、CEP-7055/CEP-5214、CP-547632和KRN-633；具有非降低蛋白激酶活性的另一种机制的抗血管形成化合物包括但不限于例如沙利度胺(thalidomide，THALOMID)、塞来昔布(Celebrex)和ZD6126。
本文所用的术语“促性腺激素释放因子激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。性瑞林公开在US 4,100,274中且可以例如以其市售形式、例如以商标为ZOLADEXTM的形式施用。阿巴瑞克可以例如如US 5,843,901中所述配制。
本文所用的术语“抗雄激素药”包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其例如可以如US 4,636,505中所述配制。
术语“bengamides”指的是具有抗增殖特性的bengamides及其衍生物。
本文所用的术语“双膦酸类化合物”包括但不限于依替膦酸(etridonicacid)、氯屈膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为DIDRONELTM的形式施用。“氯屈磷酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为BONEFOSTM的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为SKELIDTM的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为AREDIATM的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为FOSAMAXTM的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为BONDRANATTM的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为ACTONELTM的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式、例如以商标为ZOMETATM的形式施用。
本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、erlotinib(TarcevaTM)、贝伐单抗(bevacizumab，AvastinTM)、利妥西单抗(rituximab，Rituxan)、PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。
术语“蒽环霉素”包括但不限于阿霉素、柔红霉素、伊达比星和米托蒽醌。
术语“抗增殖蛋白”例如包括TRAIL/Apo2L。
通过代码、通用名或商品名鉴别的活性剂结构可以取自现行版的标准概要“默克索引”或来自数据库、例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。
可以与式I化合物联用的上述化合物可以如本领域如上述引用的对比文件中所述制备和施用。
实施例下列实施例用于解释本发明，而不限定其范围。
温度以摄氏度测量。除非另有说明，反应在室温下进行。
通过使用相应指定溶剂系统的薄层色谱法于硅胶薄层板(Merck，Darmstadt，德国)上测定显示各物质移动距离与洗脱剂前锋移动的距离之比的Rf值。
所用短语和缩写具有如下定义ES-MS电喷雾质谱法
h小时Me 甲基min 分钟RT 室温TFA 三氟乙酸tR保留时间v体积分析HPLC条件梯度1(“Grad 1)MeCN/0.09％TFA和H2O/0.1％TFA自1∶49至1∶0的7分钟线性梯度，于1∶0处3分钟，在215nm处检测，流速2.0ml/min。柱Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
梯度2(“Grad 2”)MeCN/0.09％TFA和H2O/0.1％TFA自1∶49至3∶2的10min线性梯度，在215nm处检测，流速2.0ml/min。柱Nucleosil C18-柱(250×4.6mm，5μm，100)。
实施例1A顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇；和实施例1R反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇步骤1.1甲磺酸4-羟基-环己酯在0℃下将20g环己烷-1，4-二醇(Fluka，Buchs，瑞士)溶于200ml吡啶并在5h内向其中分小份加入13.4ml甲磺酰氯。在RT下搅拌16h后，通过使其分配在水与二氯甲烷之间进行处理。在真空中浓缩有机层并通过快速色谱法纯化粗产物(二氯甲烷/甲醇，49∶1，v/v)，得到标题化合物。Rf＝0.36(氯仿/甲醇/水/乙酸，900∶100∶10∶5，v/v/v/v)。
步骤1.2顺式-和反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇将5.3g如WO 97/28161的实施例5中所述获得的5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺、4.6g碳酸钾粉和8.8g 18-冠-6-醚在70ml二甲基甲酰胺中的混合物于70℃下搅拌20min。加入3.9g甲磺酸4-羟基-环乙酯。在70℃下搅拌16h后，再加入5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(0.53g)、碳酸钾(0.46g)和18-冠-6-醚(0.88g)并将该混合物在70℃下再搅拌24h。通过使其分配在水与乙酸乙酯之间进行处理。用硫酸镁干燥有机层并在真空中浓缩。通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇，92∶8，v/v)和中压液相色谱法(Merck，LICHROPREP RP-18，15-25μm珠直径，反相柱材料基于C18-衍生的硅胶，Merck，Darmstadt，FRG；使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度进行色谱法)纯化粗产物，得到标题化合物的纯顺式-和反式-结构异构体。
顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇。分析型HPLCtR＝6.84min(梯度1)；ES-MSm/e0＝415.3。
反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇。分析型HPLCtR＝6.74min(梯度1)；ES-MSm/e0＝415.3。
实施例2顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-哌啶-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺步骤2.1反式-甲苯-4-磺酸4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己酯在-10℃下将300mg反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1B)溶于5ml二氯甲烷。在氩气环境中加入414mg对-甲苯磺酰氯并将该溶液在-10℃下搅拌48h。此后，蒸发该溶液至干并通过使其分配在水与乙酸乙酯之间进行处理。在真空中浓缩有机层。通过快速柱色谱法纯化粗产物(二氯甲烷/乙腈，1∶1，v/v)，得到标题化合物。分析型HPLCtR＝8.36min(梯度1)；ES-MSm/e0＝569.1。
步骤2.2顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-哌啶-1-基-环已基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺将33mg反式-甲苯-4-磺酸4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己酯溶于4ml乙腈/乙酸乙酯(3∶1，v/v)并加入2.1ml哌啶。将该溶液在70℃下搅拌72h。此后，将该溶液蒸发至干并通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝6.31min(梯度1)；ES-MSm/e0＝482.3。
实施例3反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-哌啶-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)作为原料获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.30min(梯度1)；ES-MSm/e0＝482.2。
实施例4顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用吡咯烷获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.78min(梯度1)；ES-MSm/e0＝468.3。
实施例5反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)作为原料并使用吡咯烷获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.23min(梯度1)；ES-MSm/e0＝468.3。
实施例6顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用1-甲基-哌嗪获得标题化合物。分析型HPLCtR＝5.74min(梯度1)；ES-MSm/e0＝497.3。
实施例7反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)作为原料并使用1-甲基-哌嗪获得标题化合物。
分析型HPLCtR＝5.78min(梯度1)；ES-MSm/e0＝497.2。
实施例8顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺如实施例2中所述、使用吗啉获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.09min(梯度1)；ES-MSm/e0＝484.2。
实施例9反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)作为原料并使用吗啉获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.10min(梯度1)；ES-MSm/e0＝484.2。
实施例10顺式-7-(4-氮杂环丁烷-1-基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用氮杂环丁烷获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.54min(梯度1)；ES-MSm/e0＝454.3。
实施例11 反式-7-(4-氮杂环丁烷-1-基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)作为原料并使用氮杂环丁烷获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.25min(梯度1)；ES-MSm/e0＝454.2。
实施例12顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-硫代吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用硫代吗啉获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.31min(梯度1)；ES-MSm/e0＝500.2。
实施例13反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-硫代吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)作为原料并使用硫代吗啉获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.30min(梯度1)；ES-MSm/e0＝500.1。
实施例14反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二乙氨基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)作为原料并使用二乙胺获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.26min(梯度1)；ES-MSm/e0＝470.3。
实施例15A顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；和实施例15B反式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺步骤15.1(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯将10ml顺式/反式-4-氨基-环己醇(50％水溶液；Fluka，Buchs，瑞士)和11ml二叔丁基-二碳酸酯(Fluka，Buchs，瑞士)加入到20ml 0.1N NaOH中。在RT下搅拌2h后，用石油醚萃取该溶液并弃去有机相。用0.1N HCl将水相处理至pH＝4并用乙酸乙酯提取。用硫酸钠干燥有机相并在真空中浓缩，得到标题化合物。Rf＝0.47(二氯甲烷/甲醇/水/乙酸，850∶130∶15∶5，v/v/v)。
步骤15.2甲磺酸4-叔丁氧羰基氨基-环己酯将4.22g(4-羟基-环己基)-氨基甲酸叔丁酯溶于25ml二氯甲烷并加入1.75ml甲磺酰氯和4.10ml(29.4mmol)的三乙胺。将该溶液在0℃下搅拌30min并在RT下搅拌3h。通过使其分配在水与二氯甲烷之间进行处理。在真空中浓缩有机层，得到标题化合物，其不经进一步纯化即使用。Rf＝0.63(氯仿/甲醇/水/乙酸，850∶130∶15∶5，v/v/v/v)。
步骤15.3顺式/反式-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯如实施例1步骤1.2中所述、使用甲磺酸4-叔丁氧羰基氨基-环己酯获得标题化合物。通过快速色谱法纯化粗化合物(二氯甲烷/甲醇，95∶5，v/v)，得到标题化合物。ES-MSm/e0＝514.0。
步骤15.4顺式-和反式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺将3.3g顺式/反式-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-氨基甲酸叔丁酯溶于10ml甲酸并将该溶液在50℃下搅拌1h。加入100ml正丁醇并用5％碳酸氢钠和水洗涤有机相。在真空中蒸发有机相并通过快速色谱法纯化粗产物(二氯甲烷/甲醇，4∶2，v/v)，得到标题化合物的两种结构异构体。
顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺分析型HPLCtR＝9.25min(梯度2)；ES-MSm/e0＝414.1。
反式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4基胺分析型HPLCtR＝9.43min(梯度2)；ES-MSm/e0＝414.1。
实施例16顺式-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-氨基甲酸甲酯将165mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)溶于5ml二氯甲烷并向该溶液中加入39μl氯甲酸甲酯(Fluka，Buchs，瑞士)和10μl三乙胺。在RT下搅拌2h后，在真空中蒸发该溶液并通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝7.13min(梯度1)；ES-MSm/e0＝472.0。
实施例17顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-甲基-脲将83mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)和14mg异氰酸甲酯(ChemService Inc.，WestChester，PA，美国)加入到5ml乙腈中。在RT下搅拌1h后，在真空中浓缩该溶液并通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝6.61min(梯度1)；ES-MSm/e0＝471.2。
实施例18顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺步骤18.1顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-氯-乙酰胺将496mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)、176μl三乙胺和100μl氯乙酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)加入到10ml乙腈中。在RT下搅拌1h后，在真空中浓缩该溶液并通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝7.01min(梯度1)；ES-MSm/e0＝489.9。
步骤18.2顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺将105mg顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-氯-乙酰胺和85μl哌啶加入到5ml乙醇中。将该溶液回流3h。在真空中浓缩该溶液并通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝6.15min(梯度1)；ES-MSm/e0＝538.9。
实施例19顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺如实施例18中所述、使用吗啉获得标题化合物。分析型HPLCtR＝5.98min(梯度1)；ES-MSm/e0＝540.9。
实施例20顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[23-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺如实施例18中所述、使用1-甲基-哌嗪获得标题化合物。分析型HPLCtR＝5.77min(梯度1)；ES-MSm/e0＝554.0。
实施例21顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(嘧啶-2-基氨基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺将413mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)、175mg 2-溴嘧啶(Fluka，Buchs，瑞士)和188μl二乙胺加入到5ml二甲基甲酰胺中。将该溶液在80℃下搅拌72h。通过使其分配在水与乙酸乙酯之间进行处理。通过中压液相色谱法和快速色谱法(二氯甲烷/甲醇，24/1，v/v)纯化粗产物。分析型HPLCtR＝6.73min(梯度1)；ES-MSm/e0＝492.2。
实施例22顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺将50mg顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(嘧啶-2-基氨基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例21)在5mg PtO2存在下溶于3ml乙酸乙酯。氢化后，通过过滤除去催化剂并在真空中浓缩该溶液。通过中压液相色谱法纯化粗产物。分析型HPLCtR＝6.35min(梯度1)；ES-MSm/e0＝496.3。
实施例23顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺将207mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)和123mg 2-(甲硫基)-2-咪唑啉(Waco Chemicals，Ness，德国)溶于4ml吡啶。在80℃下搅拌16h后，在真空中浓缩该溶液。通过中压液相色谱法纯化粗产物。分析型HPLCtR＝6.23min(梯度1)；ES-MSm/e0＝482.2。
实施例24顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-甲磺酰胺将103mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)、40.6μl甲磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)和70μl三乙胺加入到5ml二氯甲烷中。将该溶液在RT下搅拌16h。通过使其分配在水与乙酸乙酯之间进行处理。用硫酸钠干燥有机相并在真空中浓缩，得到标题化合物。分析型HPLCtR＝6.90min(梯度1)；ES-MSm/e0＝492.0。
实施例25顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-N，N-二甲氨基磺酰胺如实施例24中所述、使用二甲基氨磺酰氯(Fluka，Buchs，瑞士)并使用乙腈作为助溶剂获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.26min(梯度1)；ES-MSm/e0＝521.0。
实施例26顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二甲氨基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺将100mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)、51μl的36％甲醛和38μl的88％甲酸溶于2ml四氢呋喃。将该溶液在80℃下搅拌3h并在真空中浓缩。通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝5.97min(梯度1)；ES-MSm/e0＝442.0。
实施例27N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-乙酰胺将70mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)和28μl乙酸酐加入到2ml四氢呋喃中。将该溶液在RT下搅拌1h并在真空中浓缩。通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝6.70min(梯度1)；ES-MSm/e0＝456.0。
实施例28顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-乙基-脲将103mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基胺(实施例15A)和20μl异氰酸乙酯加入到5ml乙腈中。将该溶液在RT下搅拌3h并在真空中浓缩。通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝6.85min(梯度1)；ES-MSm/e0＝485.0。
实施例29顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-异丙基-脲如实施例28中所述、使用异氰酸异丙酯获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.09min(梯度1)；ES-MSm/e0＝499.0。
实施例30顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-丙基-脲如实施例28中所述、使用异氰酸正丙酯获得标题化合物.分析型HPLCtR＝7.09min(梯度1)；ES-MSm/e0＝499.0。
实施例31顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-丁基-脲如实施例28中所述、使用异氰酸正丁酯获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.34min(梯度1)；ES-MSm/e0＝513.0。
实施例32顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(3-甲基-苄基)-脲如实施例28中所述、使用异氰酸3-甲基苄酯获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.00min(梯度1)；ES-MSm/e0＝560.9。
实施例33顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-苄基-脲如实施例28中所述、使用异氰酸苄酯获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.37min(梯度1)；ES-MSm/e0＝546.9。
实施例34顺式-1-{4-[4-氨基-S-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(4-甲氧基-苄基)-脲如实施例28中所述、使用异氰酸4-甲氧基苄酯获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.33min(梯度1)；ES-MSm/e0＝576.9。
实施例35顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[23-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-叔丁基-脲如实施例28中所述、使用异氰酸叔丁酯获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.44min(梯度1)；ES-MSm/e0＝513.0。
实施例36顺式-N-{4-[4-氧基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[23-d]嘧啶-7-基]-环己基}-胍将124mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)和85mg N，N′-双-叔丁氧羰基-1-脒基吡唑(Advanced ChemTech Europe，Machelen，Belgium)溶于5ml乙腈。在RT下搅拌2h后，在真空中浓缩该溶液。将残余物溶于5ml甲酸并将该溶液在50℃下搅拌1h。通过中压液相色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。分析型HPLCtR＝6.12min(梯度1)；ES-MSm/e0＝456.0。
实施例37顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲步骤37.1顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(2-溴-乙基)-脲如实施例28中所述、使用异氰酸2-溴乙酯获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.12min(梯度1)；ES-MSm/e0＝562.8，564.8，565.8。
步骤37.2顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲将48mg顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环乙基}-3-(2-溴-乙基)-脲和90μl 5.6M二甲胺的乙醇溶液溶于4ml乙醇。将该溶液搅拌5天。通过中压液相色谱法纯化粗化合物，得到标题化合物。分析型HPLCtR＝6.03min(梯度1)；ES-MSm/e0＝527.9。
实施例38顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲如实施例37中所述、使用吗啉获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.07min(梯度1)；ES-MSm/e0＝569.9。
实施例39顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲步骤39.1顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(3-氯-丙基)-脲如实施例28中所述、使用异氰酸3-氯丙酯制备标题化合物。分析型HPLCtR＝7.19min(梯度1)；ES-MSm/e0＝532.9。
步骤39.2顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲如实施例28中所述、使用顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(3-氯-丙基)-脲和吗啉制备标题化合物。分析型HPLCtR＝6.07min(梯度1)；ES-MSm/e0＝583.9。
实施例40顺式-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-氨基甲酸2-甲氧基乙酯将103mg顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺(实施例15A)、42mg氯甲酸2-甲氧基乙酯和42ml三乙胺溶于5ml二氯甲烷。将该溶液在RT下搅拌2h。通过中压液相色谱法纯化粗产物，得到标题化合物。分析型HPLCtR＝7.13min(梯度1)；ES-MSm/e0＝516.0。
实施例41顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇将1.02顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1A)和0.50g N-溴琥珀酰亚胺溶于20ml二甲基甲酰胺。将该溶液在RT下搅拌30min并通过使其分配在水与乙酸乙酯之间进行处理。在真空中浓缩有机相并通过快速柱色谱法纯化粗化合物(二氯甲烷/甲醇，95∶5，v/v)。分析型HPLCtR＝7.51min(梯度1)；ES-MSm/e0＝495.0。
实施例42反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇如实施例41中所述、使用反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例1B)作为原料获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.26min(梯度1)；ES-MSm/e0＝495.1。
实施例43顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇在密封管内，将540mg顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例41)、252mg四(三苯膦)钯(0)和0.76ml四甲基锡(Fluka，Buchs，瑞士)在10ml干二甲基甲酰胺中于氩气环境中和100-105℃浴温度下加热2h。过滤该反应混合物并用二甲基甲酰胺洗涤残余物。通过使其分配在水与乙酸乙酯之间进行处理。在真空中浓缩有机相并通过中压液相色谱法纯化粗化合物。分析型HPLCtR＝7.38min(梯度1)；ES-MSm/e0＝429.2。
实施例44反式-4-[4-氧基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇如实施例43中所述、使用反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例42)作为原料获得标题化合物。分析型HPLCtR＝7.15min(梯度1)；ES-MSm/e0＝429.3。
实施例45反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例43)和1-甲基哌嗪作为原料获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.44min(梯度1)；ES-MSm/e0＝511.3。
实施例46反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二甲氨基-环己基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例43)和二甲胺获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.77min(梯度1)；ES-MSm/e0＝456.3。
实施例47反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二乙氨基-环己基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例43)和二乙胺获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.89min(梯度1)；ES-MSm/e0＝484.3。
实施例48反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基5-(3-苄氨基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例43)和吡咯烷获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.84min(梯度1)；ES-MSm/e0＝482.3。
实施例49反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例43)和吗啉获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.60min(梯度1)；ES-MSm/e0＝498.2。
实施例50反式-7-(4-氮杂环丁烷-1-基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺如实施例2中所述、使用顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇(实施例43)和氮杂环丁烷获得标题化合物。分析型HPLCtR＝6.67min(梯度1)；ES-MSm/e0＝468.2。
实施例51使用细胞“捕获ELISA”试验测试对IGF-I诱导的IGF-IR自磷酸化的活性如上所述进行细胞“捕获ELISA”试验。下面给出了本发明某些化合物的IC50值
实施例的化合物IC50(μM)4 0.395 0.46100.12110.35470.40480.11实施例52片剂按照常规方式制备包括50mg活性成分、例如实施例1-50中所述式I化合物之一的片剂组成活性成分50mg小麦淀粉150mg乳糖125mg胶态硅酸12.5mg滑石22.5mg硬脂酸镁2.5mg总计 362.5mg制备将活性成分与部分小麦淀粉、乳糖和胶态硅酸混合并将该混合物过筛。将另一部分小麦淀粉于水浴上用5倍量的水制成糊状并将所述粉末混合物与所述糊状物捏合至获得适度塑性团块。
将该塑性团块压过约3mm目径的筛并干燥，将所得干颗粒再次压过筛。然后将剩余的小麦淀粉、滑石和硬脂酸镁混入，并将该混合物压制成重145mg并带有断裂凹痕的片剂。
实施例53软胶囊按照常规方式制备各包含50mg活性成分、例如实施例1-50中所述式I化合物之一的5000粒软胶囊。
组成活性成分250gLauroglykol2升制备将粉状活性成分悬浮于Lauroglykol(丙二醇月硅酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)并在湿粉磨机中研磨至粒径约1-3μm。然后使用胶囊填充机将每份0.419g的混合物分装入软明胶胶囊中。
权利要求
1.式I化合物或其盐 其中n为0-4；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、杂环基或醚化的羟基，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R3为低级烷基、羟基-、氨基-或卤素-取代的低级烷基、羟基、氰基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基、低级烷酰基氨基、羧基、低级烷氧基羰基或卤素，其中如果n＞1，则R3取代基可以彼此独立地选择；R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，所述R7取代基任选被一个或多个选自低级烷基和卤素的基团取代，且R8和R9彼此独立为氢、低级烷基或卤素；且X选自-O-、-NH-和-S-。
2.权利要求1的式I化合物或其盐，其中n为0-4；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、杂环基或醚化的羟基，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R3为低级烷基或低级烷氧基，其中如果n＞1，则R3取代基可以彼此独立地选择；R4为基团R7-CR8(R9)-，其中R7为环丁基、环戊基、环己基、苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基或被一个或多个选自低级烷基和卤素的基团取代的苯基，且R8和R9彼此独立为氢、低级烷基或卤素；且X选自-O-、-NH-和-S-。
3.权利要求1的式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、杂环基或醚化的羟基，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R4为苄基；且X选自-O-、-NH-和-S-。
4.权利要求1的式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、未被取代或取代的低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基，其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基、醚化的羟基、具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基—其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子连接—、被所述杂环基或被一个或多个彼此独立地选自以下的基团取代的低级烷基氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、N，N-二-低级烷酰基氨基、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰基氧基、氰基、硝基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、低级烷硫基和卤素，且Y为氧、硫或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为未被取代或取代的低级烷基、未被取代、单-或二取代的氨基或任选被低级烷基、低级烷氧基或硝基取代的苯基；R4为苄基；且X选自-O-、-NH-和-S-。
5.权利要求1的式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、低级烷基或卤素；R2为羟基；未被取代、单-或二取代的氨基；具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基，其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接；基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为低级烷基、未被取代或单取代的氨基、醚化的羟基或被具有4-8个环成员和1-3个杂原子的杂环基取代的低级烷基，其中至少一个杂原子为氮且该杂环基通过氮环原子连接，且Y为氧或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为低级烷基或二取代的氨基；R4为苄基；且X选自-O-、-NH-和-S-。
6.权利要求1的式I化合物或其盐，其中n为0；R1为氢、低级烷基或卤素；R2为羟基、氨基、N，N-二-低级烷基氨基、嘧啶基-氨基、1，4，5，6-四氢-嘧啶基-氨基、4，5-二氢-1H-咪唑基-氨基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、1-哌啶基、低级烷基-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基；基团R5-(C＝Y)--NH-，其中R5为低级烷基、低级烷氧基、氨基、N-低级烷基氨基、N-(苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(低级烷氧基-苯基-低级烷基)-氨基、N-(吗啉-4-基-低级烷基)-氨基、N-(N’，N’-二-低级烷基氨基-低级烷基)-氨基、低级烷氧基-低级烷氧基、1-哌啶基-低级烷基、吗啉-4-基-低级烷基或低级烷基-哌嗪-1-基-低级烷基，且Y为氧或亚氨基；或基团R6-磺酰基氨基，其中R6为低级烷基或N，N-二-低级烷基氨基；R4为苄基；且X为-O-。
7.权利要求1的式I化合物，选自顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇；反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-哌啶-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-哌啶-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-7-(4-氮杂环丁烷-1-基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-7-(4-氮杂环丁烷-1-基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-硫代吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-硫代吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二乙氨基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-7-(4-氨基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-氨基甲酸甲酯；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-甲基-脲；顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-哌啶-1-基-乙酰胺；顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-吗啉-4-基-乙酰胺；顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙酰胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(嘧啶-2-基氨基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-甲磺酰胺；顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-N，N-二甲氨基磺酰胺；顺式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二甲氨基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-乙酰胺；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-乙基-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-异丙基-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-丙基-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-丁基-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(3-甲基-苄基)-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-苄基-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(4-甲氧基-苄基)-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-叔丁基-脲；顺式-N-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-胍；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(2-二甲氨基-乙基)-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(2-吗啉-4-基-乙基)-脲；顺式-1-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-3-(3-吗啉-4-基-丙基)-脲；顺式-{4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己基}-氨基甲酸2-甲氧基乙酯；顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇；反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-溴-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇；顺式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇；反式-4-[4-氨基-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-环己醇；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-环己基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二甲氨基-环己基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-7-(4-二乙氨基-环己基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(4-吡咯烷-1-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7-(4-吗啉-4-基-环己基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；反式-7-(4-氮杂环丁烷-1-基-环己基)-5-(3-苄氧基-苯基)-6-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基胺；及其药学上可接受的盐。
8.用于治疗人体或动物体的方法中的权利要求1-7中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐。
9.药物组合物，包含权利要求1-7中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体。
10.权利要求1-7中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对抑制IGF-IR-依赖性细胞增殖有响应的疾病的药物组合物中的用途。
11.权利要求1-7中任一项的式I化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗对抑制IGF-IR-酪氨酸激酶有响应的疾病的药物组合物中的用途。
12.制备权利要求1的式I化合物或该化合物的盐的方法，其特征在于a)为了制备其中R2为羟基的式I化合物，使式II化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与甲磺酸羟基-环己酯反应；b)为了制备其中R2为氨基的式I化合物，使其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义的式II化合物在第一步骤中与式III化合物反应， 其中PG为氨基保护基，将其于第二步骤中除去；c)为了制备式I化合物，其中R2为单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子且通过氮环原子与式I分子的环己烷环连接的杂环基，使式IV化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义且-O-Z为离去基团，与式R10-H化合物反应，其中R10为单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R10-H的氢原子连接；d)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或取代的低级烷基且Y为氧，使其中R2为氨基的式I化合物与其中R5为未被取代或取代的低级烷基的式R5-(C＝O)-卤素的化合物反应；e)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为被含有至少一个氮环原子的杂环基取代的低级烷基，其中该杂环基通过氮环原子与低级烷基连接，且Y为氧，使式V化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与式R11-H化合物反应，其中R11为含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R11-H的氢原子连接；f)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子连接，且Y为氧，使其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-、其中R5为咪唑-1-基且Y为氧的式I化合物与其中R5为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基的式R5-H化合物反应；g)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为未被取代或单取代的氨基且Y为氧或硫，使其中R2为氨基的式I化合物与式R12-N＝C＝Y的化合物反应，其中Y为氧或硫，基团R12-NH-相当于未被取代或单取代的氨基R5；h)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为低级烷基氨基，其中低级烷基部分被未被取代、单-或二取代的氨基或被含有至少一个氮环原子的杂环基取代，其中该杂环基通过氮环原子与低级烷基部分连接，且Y为氧或硫，使式VI化合物 其中Y为氧或硫且n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与式R13-H化合物反应，其中R13为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R13-H的氢原子连接；i)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为醚化的羟基且Y为氧，使其中R2为氨基的式I化合物与其中R5为醚化的羟基的式R5-(C＝O)-卤素化合物反应；j)为了制备式I化合物，其中R2为基团R5-(C＝Y)-NH-，其中R5为被未被取代、单-或二取代的氨基或被含有至少一个氮环原子的杂环基取代的低级烷氧基，其中该杂环基通过氮环原子与低级烷氧基的低级烷基部分连接，且Y为氧，使式VII化合物 其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义，与式R14-H化合物反应，其中R14为未被取代、单-或二取代的氨基或含有至少一个氮环原子的杂环基，其中该杂环基通过氮环原子与R14-H的氢原子连接；k)为了制备式I化合物，其中R2为基团R6-磺酰基氨基，其中R6具有上述式I中所定义的含义，使其中R2为氨基的式I化合物与R6-磺酰卤反应；l)为了制备其中R1为卤素的式I化合物，使其中R1为氢的式I化合物与N-卤代琥珀酰亚胺反应；m)为了制备其中R1为低级烷基的式I化合物，使其中R1为卤素的式I化合物与四(低级烷基)锡反应；n)为了制备式I化合物，使其中n、R1、R3、R4和X具有对式I化合物所定义的含义的式II化合物与式VIII化合物反应 其中R2具有对式I化合物所定义的含义；其中如果必要，存在于方法a)-n)的起始化合物中且不应参与反应的官能团以被保护形式存在，且将存在的保护基裂解，其中所述起始化合物也可以以盐的形式存在，条件是存在成盐基团且盐形式的反应是可能的；并且如果需要，将由此得到的式I化合物转化成另一种式I化合物、将游离式I化合物转化成盐、将所得式I化合物的盐转化成游离化合物或另一种盐和/或将式I的异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。
全文摘要
本发明涉及新的4－氨基－5－苯基－7－环己基－吡咯并[2，3－d]嘧啶衍生物、其制备方法、其在治疗人体或动物体的方法中的用途、其单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合用于治疗疾病、尤其是增殖性疾病如肿瘤疾病中的用途、治疗哺乳动物、尤其是人的这类疾病的方法和这类化合物单独或与一种或多种其它药物活性化合物组合在制备尤其是用于治疗增殖性疾病如肿瘤的药物组合物(药物)中的用途。
文档编号C07D487/04GK1711269SQ200380103157
公开日2005年12月21日 申请日期2003年11月11日 优先权日2002年11月12日
发明者H-G·卡普拉罗, P·菲雷, C·加西亚-埃切维里亚 申请人:诺瓦提斯公司