专利名称：：稳定的无定形樟脑磺酸氨氯地平、其制备工艺以及其口服给药的组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有高溶解度及良好贮存稳定性的无定形樟脑磺酸氨氯地平、其制备方法以及含有该物质的口服给药组合物。
背景技术：
：氨氯地平为化合物(3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯)的通用名，其为长效钙通道阻滞剂，可用于治疗心血管疾病如心绞痛、高血压及充血性心麻痹(congestivecardioplegia)。游离碱形式的氨氯地平可药用，但稳定性低。因此，其优选以药物学可接受酸的盐的形式给药。韩国专利公开No.1995-6710提出，药物学可接受盐必须符合四项理化要求高溶解度、良好的稳定性、无吸湿性及适宜加工为片剂剂型。韩国专利公开No.1995-7228公开，苯磺酸氨氯地平(下文称作“苯磺酸氨氯地平”(amlodipinebesylate))显示出包括高溶解度和良好的稳定性等适用于药物制剂的性质。本发明发明人还在WO02/079158A1中提出晶体樟脑磺酸氨氯地平具有药物学稳定性。
发明内容本发明的首要目的为提供一种更佳形式的樟脑磺酸氨氯地平，其较常规的氨氯地平盐具有更高的稳定性和溶解度。本发明的一个方面提供一种通过将晶体樟脑磺酸氨氯地平溶于有机溶剂并从所得到溶液中除去溶剂来制备无定形樟脑磺酸氨氯地平的方法。本发明的另一个方面提供通过所述方法制备的无定形樟脑磺酸氨氯地平。本发明的另一个方面提供用于治疗心血管疾病的药物组合物，其包含该无定形樟脑磺酸氨氯地平作为活性成分。以下将通过结合下列附图对发明进行说明，本发明的上述及其它目的与特征将因此变得显而易见。这些附图分别为图1晶体樟脑磺酸氨氯地平的X-射线衍射扫描；图2本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平的X-射线衍射扫描；图3晶体樟脑磺酸氨氯地平的差示扫描量热法(DSC)扫描；及图4本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平的差示扫描量热法(DSC)扫描。具体实施例方式本发明樟脑磺酸氨氯地平基本上为无定形且热力学稳定，并且具有高的水溶解度和良好的贮存稳定性。本发明的无定形樟脑磺酸氨氯地平可如下制备将晶体形式的樟脑磺酸氨氯地平溶于有机溶剂中，然后除去所得溶液中的溶剂获得樟脑磺酸氨氯地平的无定形形式。适用于本发明的有机溶剂的实例包括酮如丙酮、醇如甲醇或乙醇、腈如乙腈、醚如四氢呋喃与二氧六环、酯如乙酸甲酯或乙酸乙酯、氯化了的溶剂如二氯甲烷或氯仿、以及它们的混合物，优选为甲醇和二氯甲烷的混合物。在本发明的方法中，可通过快速溶剂蒸发、喷雾干燥、辊筒式干燥、溶剂沉淀或冷冻干燥除去所用的溶剂，其中由于所得的无定形樟脑磺酸氨氯地平热力学稳定而优选喷雾干燥。就工艺的安全性和经济效益而言，更优选使用干燥介质可重复利用的闭式循环喷雾干燥系统。在喷雾干燥中，惰性气体如氩气、氮气和二氧化碳或空气可用作干燥气体。其流入和流出温度可取决于所用溶剂的沸点。例如，流入温度的范围可为50至140℃、优选为60至125℃，流出温度的范围可为45至100℃、优选为50至80℃。通过采用适当的喷雾干燥条件，可形成具有均匀粒度的产品。在喷雾或辊筒式干燥中，优选使用沸点(b.p.)低于本发明产品凝固点的溶剂。当在大气压下实施干燥时，可优选使用b.p.为80℃或更低的溶剂。若在减压下实施干燥时，可使用b.p.高于80℃的溶剂。在溶剂沉淀中，可将晶体樟脑磺酸氨氯地平溶于适宜的有机溶剂，然后向其中加入适量的非极性溶剂以促使本发明产品沉淀。优选的用于沉淀的非极性溶剂包括醚如异丙醚或芳烃如苯和甲苯。该非极性溶剂与该适宜的有机溶剂应至少部分混溶。溶剂组合的典型实例为二氯甲烷/甲醇/异丙醚。所沉淀固体优选进行快速过滤和干燥以避免晶体的形成。还可应用如空气的载气以在溶液中产生气泡。而且，溶剂沉淀可直接应用于晶体樟脑磺酸氨氯地平形成后所获得的反应混合物。同时，可依据所用溶剂的凝固点在适宜温度下实施冷冻干燥，例如当采用二氧六环作为溶剂时在约12℃下进行冷冻干燥。用于本发明的晶体樟脑磺酸氨氯地平可按照在WO02/079158A1中公开的方法生产。本发明还提供通过将晶体樟脑磺酸氨氯地平、表面活性剂、不溶于水的无机载体或其它添加剂溶于适宜的有机溶剂中并除去所得溶液中的溶剂而制备的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。此外，本发明还提供用于治疗心血管疾病的药物组合物，其包含本发明的无定形樟脑磺酸氨氯地平作为活性成分以及药物学可接受的赋形剂、载体或稀释剂。本发明的药物组合物可依据任何常规的工艺配制。剂型可以为片剂、丸剂、散剂、小药囊(sachet)、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软或硬胶囊剂、无菌注射液或无菌分装粉末的形式。适宜的载体、赋形剂及稀释剂的实例为淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、明胶、山梨醇、甘露醇、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。该剂型可另外包括填充剂、抗凝集剂、崩解剂、助流剂、润湿剂、矫味剂、乳化剂、防腐剂等。本发明的组合物可通过应用任何本领域周知的工艺配制而成，以在给药于哺乳动物后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。本发明的药物组合物可经多种途径给药，包括口服、透皮、皮下、静脉内和肌内引入。对人类而言，无定形樟脑磺酸氨氯地平的典型每日剂量范围可为约1.0到10.0mg/kg体重，优选为5.0到8.0mg/kg体重，并且可以单一剂量或分剂量给药。然而，应理解的是，实际给药活性成分的量应根据各种相关的因素决定，包括所要治疗的疾病、所选择的给药途径、个体患者的年龄、性别和体重及其患者症状的严重程度；因此上述剂量绝不应被视为对本发明范围的限制。本发明还提供一种预防或治疗哺乳动物心血管疾病的方法，其包括向该动物给药有效剂量的无定形樟脑磺酸氨氯地平。以下将参考实施例对本发明做更详细的描述。然而，应理解的是，本发明不受这些具体实施例的限制。实施例制备1晶体樟脑磺酸氨氯地平的制备将12.25g(0.03mol)氨氯地平(HanmiPharm.Co.Ltd.)溶于50ml甲醇中，冷却至10℃，逐渐加入7.8g(0.336mol)(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(Aldrich)在19.5ml甲醇中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时后，过滤所形成的固体，用25ml甲醇洗涤，干燥得到16.7g白色晶体形式的标题化合物(收率86.8％)。无定形樟脑磺酸氨氯地平的制备实施例1将得自制备1的晶体樟脑磺酸氨氯地平7.841mg溶于甲醇/二氯甲烷的混合溶液(20/80(W/W))中，浓度约为100mg/ml。将所得溶液在下列条件下喷雾干燥，随后进一步在60℃下干燥1小时并保存在有硅胶干燥剂的容器中以得到干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平<喷雾干燥条件>1)喷雾干燥器BuchiMinispraydryerB-1912)进口和出口温度分别为80℃和52℃3)气流500NI/h，及4)泵唧速率12％(每小时约120ml喷雾)无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物的制备实施例2重复实施例1的工艺，但是1.159mg无水二氧化硅与7.841mg晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。实施例3重复实施例1的工艺，但是1.159mg的Tween80与7.841mg晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。实施例4重复实施例1的工艺，但是1.159mg的Tween80及1.000mg无水二氧化硅与7.841mg晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。实施例5重复实施例1的工艺，但是2.159mg羟丙基甲基纤维素与7.841mg晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。实施例6重复实施例1的工艺，但是2.159mg的羟丙基甲基纤维素及1.000mg无水二氧化硅与7.841mg晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。实施例7重复实施例1的工艺，但是1.159mg的Tween80、2.000mg羟丙基甲基纤维素以及1.000mg无水二氧化硅与7.841mg的晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。实施例8重复实施例1的工艺，但是2.159mg微晶纤维素与7.841mg晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。实施例9重复实施例1的工艺，但是2.159mg微晶纤维素、1.000mg的Tween80及1.000mg无水二氧化硅与7.841mg晶体樟脑磺酸氨氯地平一同使用以获得干燥的无定形樟脑磺酸氨氯地平复合物。含有无定形樟脑磺酸氨氯地平的片剂的制备实施例10将得自实施例1中的干燥无定形樟脑磺酸氨氯地平7.841mg与119.159mg微晶纤维素、63mg磷酸钙、6mg淀粉羟乙酸钠以及2mg硬脂酸镁混合，然后使用常规压片机(tabletmakingmachinery)将所得混合物压成片剂。实施例11重复实施例10的工艺，但还使用40mg的Tween80。实验例1X-射线衍射及差示扫描量热法(DSC)分析用X-射线衍射仪及DSC分析由制备1中获得的晶体樟脑磺酸氨氯地平及实施例1中获得的本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平。结果如图1至4所示。从图1和2显示的晶体樟脑磺酸氨氯地平及本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平的X-射线衍射扫描可以看出，本发明樟脑磺酸氨氯地平是无定形的。通常，无定形物质由于不稳定性而在低温处有吸收峰，但是如图3和4所示，本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平的吸收峰温度与晶体樟脑磺酸氨氯地平的相似。也就是说，本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平具有足够的热力学稳定性。实验例2溶解度试验在pH1至7.5、特别是在血液pH值7.4下氨氯地平盐在水中优选具有超过1mg/ml的溶解度。因此，测定由实施例1制备的本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平的溶解度及饱和pH，并与苯磺酸氨氯地平(韩国专利公开No.1995-7228)以及制备1获得的晶体樟脑磺酸氨氯地平(WO02/079158A1)进行比较。根据KoreanPharmacopoeia(KoreanMinistryofHealthandWelfare，Generalprincipleofmedicalsupplies，Vol.1，Clause29，the7threvision)中所述的过程进行，其包括将各种化合物溶于蒸馏水至饱和，以液相色谱法分析饱和溶液，并基于氨氯地平的量测定各种化合物溶解的量。结果如表1所示。表1如表1所示，在相同饱和pH下，本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平的溶解度比晶体苯磺酸氨氯地平及晶体樟脑磺酸氨氯地平高3至5倍。实验例3稳定性试验片剂或胶囊剂在固体状态应稳定。因此，测定实施例10中获得的片剂的时间依赖性稳定性并与无定形苯磺酸氨氯地平片剂进行比较。具体而言，将各片剂贮存在加速老化条件下(温度40±2℃，相对湿度75±5％)，2至4个月后，用液相色谱法测定活性氨氯地平的剩余量。结果如表2所示。表2如表2所示，无定形苯磺酸氨氯地平片剂在2个月期间降解约10％，而本发明无定形樟脑磺酸氨氯地平保持稳定。虽然参照特定具体实施方案对本发明进行描述，但是应意识到，本领域技术人员可对本发明做出各种修饰和变化，其仍落在如所附权利要求所确定的本发明范围内。权利要求1.一种制备无定形樟脑磺酸氨氯地平的方法，其是将晶体樟脑磺酸氨氯地平溶于有机溶剂中，然后除去所得到溶液中的溶剂。2.如权利要求1所述的方法，其中有机溶剂选自酮、醇、腈、醚、酯、氯化了的溶剂及其混合物。3.如权利要求2所述的方法，其中有机溶剂为乙醇和二氯甲烷的混合物。4.如权利要求1所述的方法，其中通过喷雾干燥、辊筒式干燥、溶剂沉淀、冷冻干燥或快速溶剂蒸发从溶液中除去溶剂。5.如权利要求4所述的方法，其中通过使用氩气、氮气、二氧化碳或空气作为干燥气体以喷雾干燥除去溶剂。6.一种通过如权利要求1所述的方法制备的无定形樟脑磺酸氨氯地平。7.一种用于治疗心血管疾病的药物组合物，其含有如权利要求6所述的无定形樟脑磺酸氨氯地平作为活性成分。全文摘要本发明涉及具有高溶解度的稳定的无定形樟脑磺酸氨氯地平，其可有效地用于治疗心血管疾病。文档编号C07D211/90GK1777586SQ200480002970公开日2006年5月24日申请日期2004年1月27日优先权日2003年1月27日发明者文荣户,金南斗,李庚诩,李宽淳,禹钟守,张永佶申请人:韩美药品株式会社