专利名称：用于合成(2s)－二氢吲哚－2－甲酸的新方法和其在培哚普利合成中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及合成(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的方法和其在培哚普利及其可药用盐的合成中的应用。
更具体地，本发明涉及一种用于工业合成式(I)的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的新方法 根据本发明的方法获得的式(I)化合物可用于合成式(II)的培哚普利和合成其可药用盐 培哚普利及其盐具有有价值的药理学性质。
它们的主要性质是抑制血管紧张肽I转化酶(或激肽酶II)的性质，这使得其一方面可防止十肽血管紧张肽I转化成八肽血管紧张肽II(一种血管收缩剂)，另一方面可防止缓激肽(一种血管舒张剂)降解成无活性的肽。
这两种作用有助于培哚普利对心血管疾病、更尤其是动脉高血压和心力衰竭的有益作用。
培哚普利、其制备以及其在治疗学中的用途在欧洲专利说明书EP 0049685中已有描述。
鉴于该化合物的药学价值，能通过可以以十分良好的收率和极佳的纯度选择性地获得(S)对映体的有效的合成方法获得式(I)的中间体一直是很重要的。
一些制备式(I)化合物的方法是已经已知的。
因此，专利说明书EP 0308339和EP 0308341描述了通过用(R)-α-甲基苄胺拆分外消旋的二氢吲哚-2-甲酸来获得(2S)-二氢吲哚-2-甲酸。通过分级结晶将(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的(R)-α-甲基苄胺盐分离出来，然后对其进行酸化，得到式(I)化合物。
该方法具有使用价格合理且十分易得的起始材料和试剂的优点。
另一方面，使用该方法时，式(I)化合物的收率仅为35％。
申请人现已研发了一种用于合成式(I)化合物的方法，在该方法中，在拆分反应过程中形成的(2R)异构体可以被再循环利用。以该方式进行的方法使得以50％至70％的收率(其取决于进行的再循环操作次数)从外消旋的二氢吲哚-2-甲酸开始来获得式(I)化合物成为可能。
更具体地，本发明涉及一种合成式(I)化合物的方法，其特征在于使式(III)的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸与手性胺反应 得到式(IV)的盐 将其滤出，从而
·一方面，分离出晶体形式的式(IV a)的(2S)异构体 然后将式(IV a)化合物用盐酸处理，得到式(I)化合物，·另一方面，通过蒸发滤液分离出其中(2R)异构体占优势的式(IV a)的(2S)异构体和式(IV b)的(2R)异构体的混合物 然后将该混合物用盐酸处理，得到(2R)-二氢吲哚-2-甲酸和(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占优势，通过与氢氧化钠溶液在140至200℃的温度下、于5至15巴的压力下进行反应而将其外消旋化，在分离后得到式(III)的化合物，对其重复进行上述的一系列操作，然后，在已经进行了2至6次循环后，将由式(I)化合物组成的所有部分合并。
从而，以50％至70％的收率得到了式(I)化合物，收率取决于所进行的循环次数。
其化学和对映体纯度非常好，这使得其可特别有利地用于合成式(II)的培哚普利。
例如，将根据本发明的方法获得的式(I)化合物催化氢化，然后将由此获得的(2S，3aS，7aS)-全氢吲哚-2-甲酸与式(VI)的化合物偶联
这使得可以以十分令人满意的纯度和收率获得式(II)的培哚普利。
本发明还涉及上述方法的变体，其中存在反应的式(V)的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸 通过与氢氧化钠溶液在140至200℃的温度下、于5至15巴的压力下进行反应而将其外消旋化，在分离后得到式(III)的化合物 使其与手性胺反应，得到式(IV)的盐 将其滤出，从而·一方面，分离出晶体形式的式(IV a)的(2S)异构体
然后将式(IV a)化合物用盐酸处理，得到式(I)化合物，·另一方面，通过蒸发滤液分离出其中(2R)异构体占优势的式(IV a)的(2S)异构体和式(IV b)的(2R)异构体的混合物 然后将该混合物用盐酸处理，得到(2R)-二氢吲哚-2-甲酸和(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占优势，如果需要，对其重复进行上述的一系列操作，然后，在已经进行了1至6次循环后，将由式(I)化合物组成的所有部分合并。
在可用于本发明的方法的手性胺或其变体中，可非限制性地提及的有(R)-α-甲基苄胺、1-(1-萘基)-乙胺、麻黄碱、α-糜蛋白酶、仲丁胺、1-氨基-2-甲基丁烷、N，N-二甲基-1-苯基乙胺、1-环己基乙胺、环丝氨酸、2-(甲氧基甲基)-吡咯烷、α-二甲氨基-ε-己内酰胺、异冰片基胺、1-(4-硝基苯基)-乙胺、α-氨基-ε-己内酰胺、2-氨基-1-丁醇、1-氨基-2-丙醇、辛可尼定、辛可宁、N-甲基-麻黄碱、苯丙氨醇(phenylalaninol)、奎尼定、缬氨醇(valinol)、α-苯基-甘氨醇(glycinol)、亮氨醇(leucinol)。
优选的手性胺是(R)-α-甲基苄胺。
“其中(2R)异构体占优势的混合物”应理解为意指其中(2R)异构体占混合物大多数的(2R)和(2S)异构体的混合物。
以下实施例用来对本发明进行说明。
实施例(2S)-二氢吲哚-2-甲酸步骤A外消旋的二氢吲哚-2-甲酸的拆分将3.7kg(R)-α-甲基苄胺加入到5kg二氢吲哚-2-甲酸在乙醇中的溶液中，然后将该混合物搅拌2小时并对其进行过滤。
步骤A1(2S)-二氢吲哚-2-甲酸将步骤A中所收集的白色沉淀用异丙醇重结晶，然后将其溶解于13升水中，加入12升1N的盐酸溶液。搅拌2小时后，将沉淀滤出，然后对其进行洗涤和干燥，得到化学纯度为98％和对映体纯度大于99.5％的晶体形式的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸(《第1部分》)(1.80kg)。
步骤A2二氢吲哚-2-甲酸(其中(2R)占优势的混合物将步骤A中所收集的滤液蒸发并将所得的残余物溶解于13升水中，然后加入12升1N的盐酸溶液。搅拌2小时后，将沉淀滤出，然后对其进行洗涤和干燥，得到其中(2R)对映体占优势的(2R)和(2S)对映体的混合物形式的二氢吲哚-2-甲酸(2.6kg)。
步骤B外消旋化将步骤A2中所获得的沉淀(2.6kg)引入到高压釜中，然后加入12升水和3.1升8.65N的氢氧化钠溶液，然后将其在170℃下、于7巴的压力下加热3小时。
随后，使反应混合物降至环境温度，然后将其转移到反应器中，随后在将其温度维持在20至25℃的情况下向其中加入浓盐酸直至达到pH 3.4。
然后，将该混合物搅拌1小时，随后将沉淀滤出、洗涤并干燥，以90％的收率得到外消旋的二氢吲哚-2-甲酸(2.34kg)。
步骤C二氢吲哚-2-甲酸的再循环按照步骤A的方法拆分步骤B中获得的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸(2.34kg)。
分离出由此形成的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的(R)-α-甲基苄胺盐，然后按照步骤A1的方法用盐酸处理，得到化学纯度为98％和对映体纯度大于99.5％的晶体形式的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸(《第2部分》)(0.84kg)。
然后，将步骤A1中获得的第1部分和步骤C中获得的第2部分合并。
从而以52.8％的总收率获得了化学纯度为98％和对映体纯度大于99.5％的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸。
权利要求
1.合成式(I)的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的方法 其特征在于使式(III)的外消旋的二氢吲哚-2-甲酸与手性胺反应 得到式(IV)的盐 将其滤出，从而·一方面，分离出晶体形式的式(IV a)的(2S)异构体 然后将式(IV a)化合物用盐酸处理，得到式(I)化合物，·另一方面，通过蒸发滤液分离出其中(2R)异构体占优势的式(IV a)的(2S)异构体和式(IV b)的(2R)异构体的混合物 然后将该混合物用盐酸处理，得到(2R)-二氢吲哚-2-甲酸和(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占优势，通过与氢氧化钠溶液在140至200℃的温度下、于5至15巴的压力下进行反应而将其外消旋化，在分离后得到式(III)的化合物，对其重复进行上述的一系列操作，然后，在已经进行了2至6次循环后，将由式(I)化合物组成的所有部分合并。
2.合成式(I)的(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的方法 其特征在于存在反应的式(V)的(2R)-二氢吲哚-2-甲酸 通过与氢氧化钠溶液在140至200℃的温度下、于5至15巴的压力下进行反应而将其外消旋化，在分离后得到式(III)的化合物 使其与手性胺反应，得到式(IV)的盐 将其滤出，从而·一方面，分离出晶体形式的式(IV a)的(2S)异构体 然后将式(IV a)化合物用盐酸处理，得到式(I)化合物，·另一方面，通过蒸发滤液分离出其中(2R)异构体占优势的式(IV a)的(2S)异构体和式(IV b)的(2R)异构体的混合物 然后将该混合物用盐酸处理，得到(2R)-二氢吲哚-2-甲酸和(2S)-二氢吲哚-2-甲酸的混合物，其中(2R)酸占优势，如果需要，对其重复进行上述的一系列操作，然后，在已经进行了1至6次循环后，将由式(I)化合物组成的所有部分合并。
3.权利要求1或权利要求2的合成方法，其特征在于所述的手性胺是(R)-α-甲基苄胺。
4.合成培哚普利或其可药用盐的方法，其中根据权利要求1的方法将式(III)化合物转化成式(I)的中间体化合物，然后将式(I)的中间体化合物转化成培哚普利或其可药用盐。
5.合成培哚普利或其可药用盐的方法，其中根据权利要求2的方法将式(V)化合物转化成式(I)的中间体化合物，然后将式(I)的中间体化合物转化成培哚普利或其可药用盐。
全文摘要
本发明涉及用于合成式(I)的(2S)－二氢吲哚－2－甲酸的方法和其在培哚普利及其可药用盐合成中的应用。
文档编号C07D209/42GK1768019SQ200480009239
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月7日 优先权日2003年4月9日
发明者J-C·苏维, J-P·勒库夫 申请人:瑟维尔实验室