甾族螺内酯化的制作方法

专利名称：甾族螺内酯化的制作方法
背景技术：
本发明一般涉及制备甾族化合物的方法，更确切地涉及制备在C-17位具有螺内酯部分的甾族化合物的方法。在某些优选的实施方式中，本发明涉及甾族化合物C-17螺内酯化的新颖方法，和其中生成的新颖中间体，它们可用于制备甲基氢9(11)α-环氧-17α-羟基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸酯，γ-内酯(也称为eplerenone或epoxymexrenone)。
制备9(11)-环氧甾族、特别是eplerenone的方法描述在共同转让的美国专利申请No.10/392,833中，题为“制备eplerenone的方法”，提交于本申请同日，全文引用在此作为参考。进而，制备C-17螺内酯甾族化合物的方法也描述在共同转让的美国专利申请No.10/392,857中，提交于本申请同日，全文引用在此作为参考。
发明概述本发明在部分程度上提供甾族化合物C-17螺内酯化的新颖方法和其中作为中间体所生成的新颖甾族组合物。
因此，在第一实施方式中，本发明涉及制备17-螺内酯甾族化合物的方法。该方法包含使在C-17位被第一取代基和第二取代基取代的甾族底物羰基化，所述第一取代基选自由羟基和被保护的羟基组成的组，所述第二取代基选自由链烯基和炔基组成的组。
本发明还涵盖制备17-螺内酯甾族化合物的方法。该方法包含还原17-炔基-17-羟基甾族化合物或者具有封闭17-羟基的保护基团的对应化合物的17-炔基，生成17-链烯基-17-羟基甾族化合物。该方法进一步包含使被保护的或未保护的17-链烯基-17-羟基甾族化合物羰基化，生成17-螺内酯甾族化合物。
在另一种实施方式中，本发明涉及制备17-螺内酯甾族化合物的方法。该方法包含使羟基-保护的或未保护的17-炔基-17-羟基甾族化合物羰基化，生成包含17-lactenone甾族化合物的甾族中间体。该方法进一步包含还原该中间体的17-lactenone甾族化合物，生成17-螺内酯甾族化合物。
在各种实施方式中，本发明进一步涉及制备根据式1503的化合物的方法 其中R10、R12和R13是独立地选自由氢、卤代基、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成环亚烷基；
-D-D-代表下列基团 或 其中R4和R5独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R9和R11一起构成环氧基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；R7选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、杂芳基、杂环基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；或者R6和R7与R6和R7所分别连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成环亚烷基；或者R5和R7与甾族核的C-5、C-6和C-7碳一起构成与甾族核稠合的五环的环，包含对应于下列结构的5，7-内半缩醛、5，7-半缩醛或5，7-内酯 优选
其中R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
该方法包含使式1502的17-羟基-被保护的或未保护的17-乙烯基-17-羟基甾族化合物羰基化 其中R17是氢或羟基-保护基团，R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上式1503所定义的。
在各种其他实施方式中，本发明涉及制备对应于式2503的化合物的方法 其中R3是选自由氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、二烃基氨基、二(取代的烃基)氨基和N-杂环基组成的组；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-Q-Q-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；或者 一起代表下列基团 其中R31和R32独立地选自由羟基和烷氧基组成的组，或者R31、R32与它们所连接的甾族核C-3碳构成下列基团 其中R33是亚烷基；-T-T-代表下列基团 或 其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-L-M-代表下列基团 或 其中R7选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、杂芳基、杂环基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定义的。
该方法包含使式2502的17-羟基-被保护的或未保护的17-乙烯基-17-羟基甾族化合物羰基化
其中R17是如上式1502所定义的；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定义的；R3、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上式2503所定义的。
除非另有规定，在本文中被称为“低级”的有机原子团含有最多7个、优选1至4个碳原子。
低级烷氧基羰基原子团优选地是从具有1至4个碳原子的烷基原子团衍生的，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；尤其优选地的是甲氧基羰基、乙氧基羰基和异丙氧基羰基。低级烷氧基原子团优选地是从上述C1-C4烷基原子团衍生的，尤其伯C1-C4烷基原子团；尤其优选的是甲氧基。低级烷酰基原子团优选地是从具有1至7个碳原子的直链烷基衍生的；尤其优选的是甲酰基和乙酰基。
15，16-位中的亚甲基桥优选地是β-取向的。
进而，本发明涉及新颖的式XXII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII甾族化合物，如下文所述，这些化合物列在表1中。
表1
其它发明目标一部分是显而易见的，一部分在下文中指出。
优选实施方式的详细说明按照本发明，申请人已经发现制备在C-17位具有螺内酯部分的甾族化合物的方法。本发明方法一般包含甾族底物的羰基化作用和选择性氢化作用。该方法的优点是羰基化和选择性氢化反应可以作为分开的步骤按任意顺序进行，或者在单一的反应区中就地进行。进而，正如下文所证明的，某些优选的发明实施方式提供制备epoxymexrenone(甲基氢9(11)α-环氧-17α-羟基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸酯，γ-内酯)的新颖方法。
已经进一步发现，在合成epoxymexrenone或相似总体结构的17-螺内酯的方法流程中，引入螺内酯基团的氢化和羰基化步骤可以与其他方法步骤整合在一起，例如，3-烯醇醚-7-呋喃基化的6，7-脱氢化、从7α-呋喃基到7α-烷氧基羰基的氧化和9(11)-环氧化，关于反应顺序有很大的灵活性。通过选择顺序，有可能使这类合成法的某些步骤可能对其他步骤有影响的加工问题最小化，并且转移较低收率的反应至总体合成的早期阶段，此时底物损失的价值是相对低的，从而减少最终产物的总体制造成本。
甾族底物用作本发明方法原料的甾族底物一般包含在C-17位被第一取代基和第二取代基取代的甾族化合物，所述第一取代基选自由羟基和被保护的羟基组成的组，所述第二取代基选自由链烯基和炔基组成的组。在优选的实施方式中，甾族底物在C-17位被包含羟基的第一取代基和包含烯基或炔基的第二取代基取代，更优选地第二取代基包含乙烯基或乙炔基 17-乙烯基 17-乙炔基在第一实施方式中，甾族底物包含17-羟基-17-乙炔基甾族或其17-羟基-被保护的对应化合物，其包含式1501化合物 其中R17是如上式1502所定义的，R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-D-D-和-E-E-是如上式1503所定义的。
在这种和其他实施方式中，适合的17-羟基-保护基团例如包括烷基和酰基取代基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、乙酰基、苄基、二甲苯基等。
在另一种实施方式中，甾族底物包含17-羟基-17-乙炔基甾族或其17-羟基-被保护的对应化合物，其包含式2501化合物
其中R17是如上式1502所定义的；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定义的；R3、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上式2503所定义的。
在另一种实施方式中，甾族底物包含17-羟基-17-乙烯基甾族或其17-羟基-被保护的对应化合物，其包含式1502化合物 其中R10、R12、R13、R17、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上式1501所定义的。
在另一种实施方式中，甾族底物包含17-羟基-17-乙烯基甾族或其17-羟基-被保护的对应化合物，其包含式2502化合物 其中R17是如上式1502所定义的；R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上式1503所定义的；并且R3、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上式2503所定义的。
在各种优选的实施方式中，3-酮基结构对应于式1501或1502，R12、R10、R13独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羟基、甲基、乙基、直链、支链或环状丙基与丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、氰基、苯氧基、苄氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核碳一起构成(饱和的)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组，或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基；-D-D-代表下列基团 或 其中R4和R5独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的甾族骨架碳一起构成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、羟基、被保护的羟基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组，或者R9和R11一起构成环氧基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或CR6＝CR7-；其中R6选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组；R7选自由氢、羟基、被保护的羟基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、苄氧基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基组成的组；或者R6和R7与R6和R7所分别连接的甾族核C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基。
在很多这类实施方式中，R12选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羟基、甲基、乙基、直链、支链或环状丙基与丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组；R10和R13是甲基；-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组，或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基；-D-D-代表下列基团 或 其中R4和R5独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11是氢；或者R9和R11一起构成环氧基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组；R7选自由氢、羟基、被保护的羟基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氰基、呋喃基、噻吩基、取代的呋喃基和取代的噻吩基组成的组；或者R6和R7与R6和R7所分别连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环丙基亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基；或者R5和R7与甾族核的C-5、C-6和C-7碳一起构成与甾族核稠合的五环的环，并且包含对应于下列结构的5，7-内半缩醛、5，7-半缩醛或5，7-内酯 优选 优选地R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
在各种优选的实施方式中，R12选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；
R10和R13是甲基，特别是β-甲基；-A-A-代表基团-CH2-CH2-；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-；其中R15和R16是氢，或者R15和R16与它们所分别连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-D-D-代表下列基团 其中R4是氢；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-；其中R6是氢；其中R7选自由氢、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、取代的噻吩基和乙酰硫基组成的组；或者R6和R7与它们所分别连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-J-G-代表下列基团 其中R11是氢。
在式1501和1502化合物中，可以构成R3的特定的示范性取代基包括氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二苯基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基和N-吗啉代基。
优选地，R3选自由甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基组成的组。
R10、R12和R13独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羟基、甲基、乙基、直链、支链或环状丙基与丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、氰基、苯氧基、苄氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组，或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、羟基、被保护的羟基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组；-Q-Q-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组；或者 一起代表下列基团 其中R31和R32独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基组成的组；或者R31、R32与它们所连接的甾族核的C-3碳构成下列基团 其中R33是取代或未取代的亚乙基、亚丙基和亚丁基；-T-T-代表下列基团 或 其中R6选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基和苄氧基组成的组；-L-M-代表下列基团 或 其中R7选自由氢、羟基、被保护的羟基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丙氧基丁基、丁氧基甲基、丁氧基乙基、丁氧基丙基、丁氧基丁基、羟基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、乙酰氧基丙基、乙酰氧基丁基、丙酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、丁酰氧基甲基、丁酰氧基乙基、氰基、苯氧基、苄氧基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基组成的组；或者R6和R7与它们所分别连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基；或者R5和R7与甾族核的C-5、C-6和C-7碳一起构成与甾族核稠合的五环的环，包含对应于下列结构的5，7-内半缩醛、5，7-半缩醛或5，7-内酯 优选 其中R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
在很多这类实施方式中，
R3选自由氢、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、羟基羰基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二丁基氨基、N，N-二烯丙基氨基、N，N-二苯基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基和N-吗啉代基组成的组；R12选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、氯甲基、氯乙基、氯丙基、氯丁基、溴甲基、溴乙基、溴丙基、溴丁基、碘甲基、碘乙基、碘丙基、碘丁基、羟基、甲基、乙基、直链、支链或环状丙基与丁基；甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组；R10和R13是甲基；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基或亚环庚基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组，或者R15和R16与R15和R16所分别连接的甾族核C-15和C-16碳一起构成亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、羟基、被保护的羟基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组；-Q-Q-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组；或者 一起代表下列基团 其中R31和R32独立地选自由羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基组成的组；或者R31、R32与它们所连接的甾族核的C-3碳构成下列基团 其中R33是取代或未取代的亚乙基、亚丙基和亚丁基；-T-T-代表下列基团 或
其中R6选自由氢、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和氰基组成的组；-L-M-代表下列基团 或 其中R7选自由氢、羟基、被保护的羟基、氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、甲基、乙基、丙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氰基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基组成的组；或者R6和R7与它们所分别连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基；或者R5和R7与甾族核的C-5、C-6和C-7碳构成与甾族核稠合的五环的环，包含对应于下列结构的5，7-内半缩醛、5，7-半缩醛或5，7-内酯 优选 其中R71包含＝CH(OH)、＝CH(OR72)或＝CH＝O。
在各种优选的实施方式中，R3选自由氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、二烃基氨基、二(取代的烃基)氨基和N-杂环基组成的组；R12选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；
R10和R13是甲基；-A-A-代表基团-CH2-CH2-；-G-J-代表下列基团 其中R11是氢；-Q-Q-代表下列基团 其中R4是氢；-T-T-代表下列基团 或 其中R6是氢；-L-M-代表下列基团 其中R7选自由氢、乙酰硫基、呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基和取代的噻吩基组成的组；或者R6和R7与它们所分别连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-；其中R15和R16是氢，或者R15和R16与它们所分别连接的甾族核C-15和C-16碳一起构成(饱和的)亚环烷基。
如上所述，本发明方法一般包含羰基化和选择性氢化的步骤，在甾族化合物的C-17位结合螺内酯部分。该方法的优点是羰基化和选择性氢化反应可以作为分开的步骤按任意顺序进行，或者在单一的反应区中就地进行，从而提供可以用于上述多种底物的灵活方法。例如，在始于17-乙炔基甾族底物的某些优选实施方式中，该方法可以包含两种可选的反应顺序，包括羰基化继之以氢化，如反应流程A所示，或者氢化继之以羰基化，如反应流程B所示。
反应流程A 17-乙炔基 17-lactenone 17-螺反应流程B 17-乙炔基 17-乙烯基 17-螺在进一步的替代方式中，在氢化和羰基化反应之后或者之间可以进行其他方法步骤。突出的是在这类反应流程中包括制造eplerenone的各种替代方法的综合步骤。
A.羰基化在各种其实施方式中，本发明方法包含使在C-17位取代的甾族底物羰基化。例如，17-羟基-17-乙烯基底物或其17-羟基-被保护的对应化合物可以在催化下与CO反应，生成17-螺丁内酯。如本文所述，17-羟基-17-乙烯基中间体可以借助17-羟基-17-乙炔基甾族底物的催化氢化作用加以制备。作为替代选择，17-羟基-17-乙炔基底物可以直接被羰基化，得到包含17-螺内酯的反应物。
若羰基化底物是17-乙炔基甾族，反应物通常包含17-螺内酯与17-lactenone的混合物。正如本文所讨论的，羰基化反应是在还原剂的存在下进行的，它对反应催化剂的生成而言是有效的。不受特定理论所限，据信该还原剂在反应条件下对从17-乙炔基到17-乙烯基的部分还原而言也是有效的，后者中间体转化为螺内酯，前者转化为lactenone。正如下文所进一步描述的，lactenone可以借助进一步的还原作用转化为螺内酯，例如催化氢化。在对很多发明实施方式而言可能更加优选的反应顺序中，在羰基化之前将17-乙炔基底物还原为17-乙烯基甾族，例如借助催化氢化作用，下文还有更详细的描述。
一般而言，羰基化反应包含使甾族底物与一氧化碳源和羰基化催化剂接触。通常，羰基化催化剂包含金属催化剂，优选地金属选自由Co、Ni、Fe、Pt、Pd、Ru、Rh、Ir及其混合物组成的组，Pd在某些实施方式中是优选的。
按照本发明，进一步公开了活性羰基化催化剂品种可以是在羰基化反应介质中就地生成的，通常介质包含甾族底物的溶剂。例如，羰基化催化剂可以这样生成，使金属源与一氧化碳源接触，优选地以及另一种还原剂。在其他优选的实施方式中，催化剂可以这样生成，在配体和/或还原剂的存在下，使金属源与一氧化碳接触。
当催化剂包含钯时，适合的钯源可以包含乙酸钯、PdCl2，PdO，Pd/C或者配位催化剂，例如PdCl2(PPh3)2、Pd(dba)2或Pd2(dba)3。例如，披钯碳已经成功地在羰基化反应中用作均质催化剂品种源。不过，Pd/C的使用生成用尽的碳载体，必须在后面借助过滤从产物混合物中除去。因而在某些实施方式中，乙酸钯是优选的，因为它的稳定性、可用性、成本、可靠性和多用性。
进而，在其中反应是在Pd源的存在下进行的情况下，例如乙酸钯、PdO、PdCl2或Pd/C，可能优选地，使金属与一种配体接触，例如含有磷的配体。适合的含磷配体实例包括膦配体，优选地膦配体选自由dppb、bdpp、dppf、DPEphos和xantphos组成的组。
适用于形成催化剂的还原剂一般可以包含本领域技术人员已知的任意活性氢源，诸如氢、甲酸、硼氢化物和草酸等活性氢源在有些实施方式中是优选的。
羰基化反应可以在包含液体介质的反应系统中进行，所述介质包含用于甾族底物的溶剂。优选的溶剂选自这些，甾族底物、通常为17β-羟基-17α-乙炔基甾族、17β-羟基-17α-乙烯基甾族或17-羟基-被保护的二者之一对应化合物在其中具有合理的溶解度。例如，适合的溶剂通常包含这样一种溶剂，选自由二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二甲醚、二噁烷、甲苯、二甲基甲酰胺及其混合物组成的组。甾族底物在液体反应介质中的浓度通常在约0.1与约60重量％之间，优选至少约5重量％，适宜在约10与约30重量％之间。催化剂可以被溶解或分散在用于甾族底物溶剂中，通常浓度在约0.0001至约10摩尔％的范围内，优选在约0.01与约10摩尔％之间，这是根据贵金属电荷相对于甾族底物电荷所测量的。
优选地，羰基化反应是这样进行的，CO分压为至少约5psia，通常在约0psig与约500psig之间，温度在约20至170℃的范围内，更通常在约95与约130℃之间。为了避免在必要CO分压下总压力高于必要值，甾族底物溶剂优选地选自在反应温度下不表现过量蒸汽压的溶剂。基于可取性质的组合，THF和二噁烷是优选的溶剂。
不受特定理论所限，据信羰基化反应按照下述流程C进行，其中元素Pd被还原为氢化物，后者与所加入的配体和溶剂生成催化性配位化合物(A)。配位催化剂(A)与甾族底物接触导致配合物(B)的生成，其中溶剂已被底物置换，Pd与甾族的17-乙烯基或17-乙炔基部分配位化合。反应然后据信经由甾族/Pd氢化物配合物(B)的羰基化作用进行，以羰基置换氢化物，同时还原不饱和键。所得配合物(C)的重排在甾族的C-17生成α-羰基乙基或α-羰基乙烯基取代基，经过重排的结构(D)仍然经由羰基部分与Pd配位化合。环的闭合得到17-螺内酯(E)，其中初始底物的17-取代基是乙烯基，或者得到lactenone(没有显示)，其中底物的17-取代基是乙炔基。环的闭合释放出Pd，重新生成Pd氢化物配位催化剂，供进一步与底物反应。
流程C 与羰基化的精确机理无关，净效果是一氧化碳与17-乙烯基反应，得到17-羧基，它可以与17-羟基联合生成内酯，或者仍然打开为羧酸盐的形式。如流程3所述，据信催化剂和CO与17-烃基生成配合物，然后从中解离催化剂配合物，留下羧基阴离子，它可以与17-羟基联合生成内酯。在酸性至中性条件下，环闭合，生成内酯。羰基化反应因而不同于Wuts，et al.，J.Org.Chem.1989，54，5180-5182的羰基合成反应，其中17β-羟基-17α-乙炔基甾族与一氧化碳和氢都反应，生成17-内半缩醛而非17-内酯。Wuts然后利用氧化剂转化内半缩醛为内酯。
在本文所描述和要求保护的羰基化作用中，氢可以充当一种或多种角色，但是不会首先起作用，以这样一种方式还原底物或中间体品种的功能，以主要得到内半缩醛而非内酯。在本文所述的羰基化反应本身中，氢的首要角色是羰基化催化剂的稳定化。在17-乙炔基的就地还原和17-乙烯基的羰基化的情况下，氢也起作用在羰基化之前还原乙炔基为乙烯基和/或还原lactenone副产物为内酯的功能。它不会首先起作用生成内半缩醛而非内酯的功能。本文所述方法可能不会在所有情况下都定量地避免任意内半缩醛的生成，但是主要得到内酯或羧酸盐。
B.氢化作用在各种优选的实施方式中，本发明方法包含如上所定义的17-炔基甾族的选择性氢化。在这些实施方式中，该方法包含使甾族底物与氢源接触，更优选地在催化剂的存在下。氢化反应生成17-乙烯基甾族，例如17-羟基-17-乙烯基甾族，它可以充当上述羰基化反应制备17-螺内酯的底物。
氢化反应所优选的催化剂通常包含贵金属，例如在碳或碳酸钙载体上的贵金属。还可以使用其他载体，例如二氧化硅、氧化铝和沸石。某些优选的贵金属催化剂的实例包含在碳酸钙载体上的钯，例如“林德乐”催化剂。林德乐催化剂是本领域已知的和商业上可获得的，例如Johnson Matthey and Sigma Aldrich。优选的林德乐催化剂类型是Johnson Matthey型A310050-5，包含5重量％在碳酸钙载体上的Pd，所述载体用铅中毒过。调节Pb的加载率，例如乙酸铅，以减弱催化剂的活性，以便它就乙炔基还原为乙烯基而言仍然是有活性的，但是就17-乙烯基进一步还原为乙基而言或者就任意其他可能发生的副反应而言是相对无活性的。根据特定的底物品种组合、催化剂品种、浓度、温度和氢分压，本领域技术人员能够容易确定适合于调节催化剂活性的Pb源浓度。
当催化剂包含在载体上的贵金属时，可以从氢化反应介质中回收催化剂，例如借助过滤。所回收的贵金属催化剂然后可以循环再用于随后的氢化反应。已经显示，可以利用真空过滤作用通过细孔烧结玻璃滤器从产物混合物中回收催化剂。在商业化操作中，例如可以利用压力过滤作用通过烧结金属滤器进行催化剂过滤。
氢化反应可以进一步在溶剂的存在下进行。适合的溶剂的实例包括甲醇、二氯甲烷、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、THF、DME和DMF。溶剂的选择可以基于溶解度、甾族稳定性和选择性的考虑。若底物是3-烷基烯醇醚，羟基溶剂可能是优选的，例如水或链烷醇，以保护烯醇醚不在反应介质中降解，降解可能在一定程度上因大气氧化作用而发生。若底物是3-甲基烯醇醚，甲醇是优选的溶剂。
氢化反应通常是受物质转移限制的，以致反应速率趋于随着氢分压增加而加速。在该方法的操作中，根据需要向反应器液上空间供应氢或者向表面下喷雾，以维持总压力足以提供能够在可接受速率下进行氢化反应的氢分压。根据搅拌的强度，可以令人满意地进行反应的氢分压在约0与约100psig之间，更通常在约25与约50psig之间。在高强度搅拌下，可以在低于20psig的氢分压下达到合理的反应速率。根据溶剂属性和反应温度，溶剂蒸汽压可能显著地增加总压力。但是在恰当的搅拌下，反应可以在经济的规模上进行，总压力低达40psig，或者甚至20psig或以下。
作为替代选择，可以致使甾族底物在适当溶剂中的溶液流经异相氢化催化剂的固定床或流化床，顺流或逆流于氢的流动。例如，可以在垂直柱反应容器所含有的固定床或流化床上端引入甾族底物溶液，致使向下流动，逆流于氢气的向上流动。
就在给定氢分压下最大化生产率而言，可以对氢化反应物进行剧烈搅拌。不过，反应可以在更适当的搅拌下令人满意地进行，这可能需要略微更高的氢压或者略微延长的批量周期。过强的搅拌可能趋于降解异相催化剂。
氢化反应通常在约0至约100℃的温度下进行，优选约25至约75℃的温度。象压力和搅拌一样，反应浓度和温度也是相关的。在反应温度范围的较高部分，反应器负荷量可能因甾族底物溶解度增加而增加。优选地，17-乙炔基底物在装料溶液中的浓度为至少约5wt.％，更优选至少约15wt.％，进而更优选至少约20wt.％。可达到的负荷量也依赖于溶剂的选择。任意上列溶剂都提供令人满意的负荷量。
因为3-烷基烯醇醚的水解作用可以发生在痕量酸的存在下，氢化作用可以可选地在小浓度碱的存在下进行，通常为含氮碱，例如三乙胺。本文所述其中对3-烷基烯醇醚底物进行6，7-脱氢的合成中，氢化步骤中杂质的生成成比例地增加脱氢步骤中的杂质，在这些实施方式中脱氢在用于氢化步骤的溶剂介质中进行，无需分离由氢化作用所生成的甾族中间体。
在某些优选的实施方式中，氢化反应是在胺抑制剂或牺牲性还原靶的存在下进行的，以抑制过度还原为17-乙基。例如，可以向液体溶剂氢化反应介质加入牺牲性还原靶，以防止甾族底物的过度还原。已经发现，向反应混合物加入助剂，例如烯烃或环烯烃，趋于保护甾族不过度还原，尤其甾族底物在C-9/C-11位饱和的情况。在没有适当抑制剂或牺牲性还原靶的存在下，可能难以实现基本上完全的9(11)-饱和的-17-乙炔基底物向17-乙烯基中间体(或产物)的转化，没有大部分17-乙烯基进一步还原为17-乙基。不过，若使用这类抑制剂或靶，在所需终点一致地和可靠地终止反应成为可行，所需终点也就是在氢化周期期间17-乙炔基被基本上耗尽、但是尚未真正进展到17-乙烯基产物向17-乙基副产物转化的点。若反应混合物包括牺牲性还原靶，氢首先优先在17-乙炔基向17-乙烯基的还原中被消耗，但是之后优先在牺牲性靶的还原中被消耗，从而避免甾族过度还原为17-乙基品种。
适合于此目的的示范性烯烃包括α-烯烃，例如1-戊烯、1-己烯、1-辛烯等，和环烯烃，例如环戊烯和环己烯。还可以使用其他烯烃，以及乙炔或其他炔烃。优选地，牺牲性烯烃具有足够低的蒸汽压，以便不会显著降低反应中的氢分压，进行反应的总压力例如高达100psig，但是也是足够高的，以便如果需要的话烯烃和/或其烷烃还原产物可以在反应完全后容易借助蒸馏作用和/或用惰性气体汽提从反应混合物中除去。将被理解的是还可以使用其他烯烃。在批量反应中，烯烃可以存在于反应器中，优选的装料浓度等同于烯烃与甾族底物摩尔比在约5％-约≥100％之间，更优选在约10％-约60％之间。过量的烯烃除了扩大所需反应终产物检测误差界限以外没有用处。在其除去时还消耗时间和能量。
若反应是在牺牲性还原靶的存在下进行的，通过测量氢消耗量可方便地确定反应终点。当氢消耗量已经超过17-乙炔基还原为17-乙烯基所需或者17-lactenone还原为17-螺内酯所需，这表明甾族底物的转化是基本上完全的。为了提供误差的界限，优选地继续氢的递送，直至氢的消耗量也许达到所需还原反应理论所需的1.1至1.5倍，就有些操作而言更优选约1.20至约1.35倍。在这些范围内，所需还原反应一般可以被视为完全的。未反应的烯烃和烷烃还原产物然后可以借助蒸馏作用或者用惰性气体汽提从反应混合物中除去。就氢化作用随后在至少某些α-烯烃存在下进行的某些底物的羰基化作用(例如在炔孕酮氢化为17-乙烯基睾酮之后，在1-己烯的存在下，Pd-催化的17-乙烯基睾酮羰基化为aldona)而言，可能需要减少残余α-烯烃至不会显著干扰羰基化反应速率的水平。
如上所述，也可以利用氨基抑制剂控制或防止过度还原。有用的抑制剂包括吡啶、喹啉、乙二胺和二甲基吡啶。
尽管牺牲性还原靶或胺抑制剂的使用在C-9(11)饱和的17-乙炔基甾族底物的氢化作用中经常是优选的，不过已经意外地发现Δ9(11)甾族底物具备固有的过度还原抗性。因而，可能不必需要严格的终点测定和/或使用抑制所需17-乙烯基甾族产物还原的助剂。相反，已经发现在后者底物种类的情况下，氢摄取自发地停止于基本上定量的17-乙炔基向17-乙烯基的还原作用，牺牲性还原靶一般是避免产生向17-乙基品种转化损失所不必要的。
在氢化反应之后，可以过滤反应物，除去异相催化剂。通过在真空下除去溶剂，可以可选地从滤液中回收17-乙烯基产物。若17-乙烯基产物充当随后羰基化的中间体，反应溶液可以直接用于羰基化反应，需要或无需过滤除去氢化催化剂。在有些情形中，氢化催化剂可能有效促进羰基化作用。经常不会、但是为加工方便计可以推迟过滤除去氢化催化剂直至羰基化步骤之后，如果需要的话。若已过滤或未过滤的氢化反应溶液直接用于羰基化反应，需要控制其中含氮碱的浓度，因为含氮碱的存在能够抑制羰基化反应。因此在这类发明实施方式中，氢化作用中碱的浓度对羰基化作用产生不利影响。例如，可以控制三乙胺或其他含氮碱在氢化反应介质中的浓度在约0.01与约100摩尔％之间的水平，优选小于约20摩尔％，更优选小于约10摩尔％。当残余含氮碱含量足以在实质上危害羰基化作用，加入酸性还原剂可以克服抑制效应，例如甲酸，用量足以中和碱和使羰基化催化剂适应后者反应。胺的甲酸盐也发挥有效还原剂的功能，促进羰基化催化剂的生成。
在还原步骤的替代实施方式中，17-炔基可以借助催化转移还原作用还原为17-烯基，例如Johnstone et al.，″Metal-AssistedReactions-Part 10；Rapid，Stereoselective and SpecificCatalytic Transfer Reduction of Alkynes tocis-Alkenes，″Tetrahedron，Vol.37，No.21，pp.3667-3670(1981)的一般性描述。在这种方法中，使包含甾族底物的有机介质与氢供体和反应催化剂接触。供体通常可以是氢源，例如环己烯、肼、甲酸、甲酸盐、次膦酸、次膦酸盐、亚磷酸、亚磷酸盐、醇或胺。催化剂可以是上述类型的异相催化剂，例如用Pb或Hg处理过的Pd/C，使催化剂部分中毒，以抑制烯烃进一步转化为烷烃。有利地，这种方法可以在相转移系统中进行，其中在水性介质中含有氢源，相转移催化剂、通常为季铵盐、例如苄基三烷基卤化铵，转运氢供体至相界面，在那里异相催化剂趋于聚集。
在优选的发明实施方式中，17-乙炔基甾族、例如17-羟基-17-乙炔基甾族首先按照上述氢化工艺还原为对应的17-乙烯基甾族，然后17-乙烯基化合物羰基化。在17-羟基-17-乙烯基中间体的情况下，所得甾族产物包含17-螺内酯，具体为17-螺丁内酯基团。每一反应是基本上如上所述进行的。
尽管上述说明涉及17-乙炔基和/或17-乙烯基甾族羰基化生成17-螺丁内酯，不过将被理解的是可以从17-位的高级α-烯基或高级α-炔基取代基生成高级螺内酯，例如α-丙烯基、α-丙炔基、α-正丁烯基或α-正丁炔基。取代的17-螺内酯可以从进一步取代的17-烯基或17-炔基取代基生成，或者从内部而非末端不饱和的烯基或炔基生成。
C.就地羰基化和氢化作用如前文所述，已经发现上述羰基化和氢化反应可以按任意顺序进行或者在单一反应器中进行，作为就地羰基化/氢化作用，生成C-17螺内酯甾族化合物。
在本发明的替代实施方式中，选择用于氢化作用的溶剂就羰基化反应而言也是有效的，在此情况下由氢化反应所形成的反应溶液可以直接用于羰基化，无需先回收17-乙烯基中间体。
在另一替代实施方式中，本发明方法包含同时使甾族底物与氢源、一氧化碳源和催化剂系统接触，有效还原17-乙炔基和羰基化所得衍生物，就地转化该衍生物为17-螺丁内酯结构。
D.lactenone向螺内酯的还原作用若由上述17-乙炔基底物的直接羰基化作用生成17-螺内酯与17-lactenone的混合物，lactenone向螺内酯的氢化作用可以按照下述方式进行Bull et al.，Tetrahedron 1990，46，5389；Bull etal.，Tetrahedron Lett.1989，30，6907；Alonso et al.，J.Org.Chem.1991，56，5567；Cella et al.，J.Org.Chem.1959，24，743；和Kamata et al.，J.Med.Chem.1985，28，428。已经发现该反应在没有CO的存在下高效进行。因而优选地，在氢化之前从羰基化反应区除去甾族混合物，以使lactenone向螺内酯的更有效转化。
总体过程如上所述和反应流程I至VI所示，本发明某些有利的实施方式涉及制备式XXXII化合物的新颖方法
其中R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R15和R16与它们所连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成亚环烷基；R17e和R17f独立地选自由氢、羟基、卤代基、低级烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基烷基、烷氧基羰基烷基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R17e和R17f一起包含碳环或杂环结构，或者R17e或R17f与R15或R16一起包含与五环D环稠合的碳环或杂环结构。
在特别优选的实施方式中，本发明方法用来制备甲基氢9(11)α-环氧-17α-羟基-3-氧代孕-4-烯-7α，21-二羧酸酯，γ-内酯(即eplerenone或epoxymexrenone)。每一这些方法流程涉及本发明的羰基化反应，大多数也涉及17-乙炔基向17-乙烯基的氢化作用。很多这些反应开始于式XX底物
其中R3选自由氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、二(烃基)氨基、二(取代的烃基)氨基和N-杂环基组成的组；R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R15和R16与它们所连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成亚环烷基，例如亚环丙基；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R9和R11与它们所连接的甾族核的C-9和C-11碳一起构成环氧基；-Q-Q-代表下列基团
或者 一起代表下列基团 其中R31和R32独立地选自由羟基和烷氧基组成的组，或者R31、R32与它们所连接的甾族核的C-3碳一起代表下列基团 其中R33是亚烷基；-T-T-代表下列基团 或 其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-L-M-代表下列基团 其中R7选自由氢、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、硫代乙酰基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；或者R5和R6与它们所连接的甾族核的C-5和C-6碳一起构成亚环烷基。
在各种优选的实施方式中，式XX化合物是式XXA化合物
其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低级烷氧基；-B-B-代表基团-CH2-CH2-、下列亚环丙基 或者α-或β-取向的基团 特别优选的起始性底物对应于下式 本文称之为“2DM”，它尤其适合作为制备epoxymexrenone的原料。2DM底物的有利之处在于包含3-甲基烯醇醚，可用于后面6，7-不饱和度的引入，继而最终能够生成epoxymexrenone的7α-甲氧羰基部分。
本文描述各种采用本发明羰基化和/或氢化步骤的替代方法，从2DM开始制备epoxymexrenone，生成大量不同的从2DM衍生的中间体。不过将被理解的是所述方法可用于其他底物和中间体，包含本文关于式1502、1503、2502和2503所述定义的一般范围内的替代取代基。
采用2DM的方法开始于其17-乙炔基化。为此，可以在强碱的存在下使2DM与乙炔接触。例如，可以在碱金属醇化物的存在下，例如叔丁醇钾，使2DM或相似底物与乙炔气体接触，或者与乙炔盐反应，例如Sondheimer et al.美国专利2,888,471；Velluz et al.，J.Am.Chem.Soc.1958，80，2726，Teutsh et al.美国专利4,168,306和Van Rheenen et al.J.Org.Chem.，1979，44，1582所述。
更确切地，乙炔基化可以按照Colton et al.，J.Am.Chem.Soc.，Vol.59(1959)，pp.1123-1127所述方法进行，其中乙炔基化介质是这样制备的，使缓慢的乙炔气流穿过搅拌着的碱金属醇化物在对应醇中、例如叔戊醇钾在叔戊醇中、和另一种有机溶剂、例如二烷基醚中的溶液，优选冷却，例如-10至10℃。适宜地，该介质可以包含大约等体积的醇和二烷基醚，并且含有2至75gpl、更通常为10至40gpl碱金属。在介质已经用乙炔气体饱和后，加入甾族底物，优选有限的比例，以便维持碱金属醇化物的化学计算过量。优选地，乙炔的加入在冷却下持续一段时间，例如2至6小时，然后反应混合物可以适中升温，例如至室温，以完成反应。反应可以历时12至24小时。作为替代选择，乙炔基化可以按照Marshall et al.，J.Biol.Chem.，1957，pp.340-350所述方式进行，其中向甾族底物的稀溶液引入缓慢的乙炔气流，例如5至20gpl底物，溶剂例如3∶2苯-无水醚。然后，在搅拌下迅速向该溶剂介质加入碱金属的醇溶液，例如1至5gpl钾的叔戊醇溶液。乙炔的加入持续2-10小时。在反应阶段结束时，将反应溶液用氮冲洗，用溶剂稀释，通常增加体积50％至200％，然后使经过稀释的反应溶液与弱酸接触，以猝灭碱。例如，可以加入渐增比例的饱和氯化铵溶液，最终体积大致等于所稀释的反应溶液。水相可以用有机溶剂萃取，例如苯/醚，以从中回收残余的乙炔基甾族产物。
由于环状和开链形式、分别也就是内酯和17β-羟基-21-羧酸及其盐彼此如此密切相关，以致后者可以仅被视为前者的水合形式，在上文和下文中认为，除非另有具体规定，在式XXXII终产物和原料与类似结构中间体中在每种情况下都涵盖所有提到的形式。
因而，羰基化产物可以对应于下式
其中Y1和Y2一起代表氧桥-O-，或者Y1代表羟基，Y2代表羟基烷氧基或O-M(+)，是一价阳离子或者多价阳离子与另一阴离子的组合。将被理解的是该另一阴离子可以具有与式1503甾族残基相同的构造，或者可以包含不同的阴离子，例如Cl-、SO4、H2PO4、HPO4、H2PO4-3、其他无机阴离子或其他有机阴离子。
反应流程I开始于如上所定义的式XX化合物。式XX化合物被炔基化，生成式XXI化合物 其中R3选自由氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、二烃基氨基、二(取代的烃基)氨基和N-杂环基组成的组；R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；R17a和R17b独立地选自由羟基、被保护的羟基和炔基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R15和R16与它们所连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成亚环烷基(例如亚环丙基)；
-G-J-代表下列基团 其中R11选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-Q-Q-代表下列基团 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-T-T-代表下列基团 其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-L-M-代表下列基团 其中R7选自由氢、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；或者R6和R7与它们所连接的甾族核的C-6和C-7碳构成亚环烷基(例如亚环丙基)。
在流程I第一步的一种优选实施方式中，式XX化合物是式XXA化合物
其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低级烷氧基；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 式XXI化合物是式XXIA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低级烷氧基；-B-B-代表基团-CH2-CH2-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 R17a是羟基或被保护的羟基；并且R17b是炔基。
在流程I第二步的特别优选实施方式中，式XX化合物是2DM
式XXI化合物是乙炔基2DM 乙炔基2DM在流程I的第二步中，式XXI化合物被半氢化，优选地按照本文所述氢化方法与氢源接触，生成式XXII化合物 其中R3、R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上关于式XXI所定义的；R17c和R17d独立地选自由羟基、被保护的羟基和链烯基组成的组。
在流程I第二步的一种优选实施方式中，式XXI化合物是如上所示的式XXIA化合物，式XXII化合物是式XXIIA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低级烷氧基；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团
R17a是羟基或被保护的羟基；R17b是链烯基。
在流程I第二步的特别优选实施方式中，式XXI化合物是如上所示的乙炔基2DM，式XXII化合物是如上表1所示的式A化合物，本文也称为“乙烯基2DM”。
在流程I的第三步中，式XXII化合物如本文所述被羰基化，生成式XXIII化合物 其中R3、R10、R12、R13、-A-A、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f独立地选自由羟基、羟基羰基烷基和烷氧基羰基烷基组成的组，或者R17e和R17f与它们所连接的碳一起构成杂环结构。
在流程I第三步的一种优选实施方式中，式XXII化合物是如上所示的式XXIIA化合物，式XXIII化合物是式XXIIIA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低级烷氧基；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 和R17e是羟基，R17f是羟基羰基烷基，或者R17e和R17f与它们所连接的碳一起构成内酯环。
在流程I第三步的特别优选实施方式中，式XXII化合物是如上所示的乙烯基2DM，式XXIII化合物是(17α)-孕-3，5，9(11)-三烯-21-羧酸，γ-内酯 也称为“螺2DM”。
在流程I的第四步中，式XXIII化合物被氧化(即脱氢化)，优选地在水的存在下与氧化剂接触，例如DDQ或氯醌(chloranil)，生成式XXVIII化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-代表下列基团 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-G-J-代表下列基团
其中R11选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R9和R11一起构成环氧基；-E-E-代表基团-CR6＝CR7-；其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；R7选自由氢、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组。
在流程I第四步的一种优选实施方式中，式XXIII化合物是如上所示的式XXIIIA化合物，式XXVIII化合物是式XXVIIIA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 R7选自由氢、呋喃基和烷基呋喃基组成的组；R17e是羟基，R17f是羟基羰基烷基，或者R17e和R17f与它们所连接的碳一起构成内酯环。
在流程I第四步的特别优选实施方式中，式XXIII化合物是如上所示的螺2DM，式XXVIII化合物是Δ9(11)-坎利酮(canrenone) Δ9(11)-坎利酮在流程I的第五步中，在路易斯酸、pKa小于约5的质子酸或下式仲胺的盐的存在下使式XXVIII化合物与烷基呋喃接触 其中RS-2是-H、C1-C4烷基、苯基和苄基；RS-3是-H、C1-C4烷基；RS-4是-H、C1-C4烷基、苯基；RS-5是-H、C1-C4烷基、苯基；和 其中RS-2是-H、C1-C4烷基、苯基和苄基；RS-4是-H、C1-C4烷基、苯基；RS-5是-H、C1-C4烷基、苯基；优选酸的pKa小于约2，生成式XXIX化合物
其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的。
优选地，在路易斯酸的存在下使式XXVIII化合物与烷基呋喃接触。路易斯酸必须是足够亲电性的，以与式XXVIIIΔ4，6-3-酮基甾族复合(complex)，但是亲电性不会使其与亲核性烷基呋喃复合，正如本领域技术人员已知的。进而优选地，在醇的存在下使用路易斯酸，该醇选自由C1-C3醇、乙二醇、1，2-或1，3-丙二醇、2，2-二甲基-或2，2-二甲基-1，3-丙二醇和苯酚组成的组。更优选地，该醇是C1-C3醇或其混合物。有用的路易斯酸包括这些，选自由BX3、AlX3、SnX2、SnX4、SiX4、MgX2、ZnX2、TiX4、Rh(acac)(CH2CH2)2(2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘)、Rh(CH3-CN)2(环辛二烯)(BF4)、Rh(acac)(CH2CH2)2(dppb)、LiClO4、K10蒙脱石粘土、Yb(OTf)3、LiCo(B9C2H11)2、PdX2、CrX3、FeX3、CoX3、NiX2、SbX5、InX3、Sc(OTf)3、(苯基)3C+X-、R3SiX、Pd(CH3O-CO-O-)2、BF3-二乙醚复合物、BF3-乙酸复合物、BF3-甲基-叔丁基醚复合物、BF3-二-正丁醚复合物、BF3-二甲醚复合物、BF3-二甲基硫复合物、BF3-苯酚复合物、BF3-磷酸复合物和BF3-四氢呋喃复合物组成的组，其中R是C1-C4烷基或苯基，X选自由F-、Cl-、Br-、I-、-O-SO2CF3-、PF6-、BF4-和ClO4-组成的组。
优选地，路易斯酸选自由BF3、BF3-二乙醚复合物、BF3-乙酸复合物、BF3-甲基-叔丁基醚复合物、BF3-二-正丁醚复合物、BF3-二甲醚复合物、BF3-二甲基硫复合物、BF3-苯酚复合物、BF3-磷酸复合物和BF3-四氢呋喃复合物组成的组。更优选地，路易斯酸是BF3-二乙醚合物。进而更优选地，在C1-C3醇的存在下使用BF3-二乙醚合物，进而更优选地，在C2醇的存在下使用BF3-二乙醚合物。
有用的pKa小于约5的酸选自由甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、氢氟酸、氟硼酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、高氯酸、三氟乙酸和三氯乙酸组成的组。优选地，pKa小于约5的酸是乙酸。
在进行式XXVIII化合物向式XXIX化合物的转化时，应当使用至少一当量的烷基呋喃；优选地使用一至二当量。使用额外的试剂不是问题，只要不浪费化合物。
反应可以在多种溶剂中进行，例如溶剂/溶剂混合物，选自由C1-C6醇、C1-C6醇的溶剂混合物和这样一种溶剂组成的组，选自由乙腈、硝基甲烷、甲苯、二氯甲烷和乙酸组成的组。在选择路易斯酸和溶剂时一种需要考虑的因素是式XXIX 7α-取代的甾族的酸敏感性。反应必须用这样一种路易斯酸和在这样一种溶剂中进行，其中产物是稳定的，正如本领域技术人员已知的。优选地，溶剂是质子溶剂，pKa小于约19。
反应可以在约-78至约60℃的温度范围内进行；优选约-40至约-15℃的温度范围。更优选地在约-20℃下进行反应。反应在正常情况下将历时几小时至一天，这依赖于所用当量数和反应温度。
并非式XXIX 7α-取代的甾族中间体就地进入下一步，优选地在进行下一步之前分离和纯化7α-取代的甾族中间体。优选的纯化7α-取代的甾族中间体的方法是结晶。纯化7α-取代的甾族中间体的方法包含使7α-取代的甾族中间体从溶剂中结晶，它含有大于5％的7β-异构体，所述溶剂选自由乙酸乙酯、乙酸正丙酯和乙酸丁酯组成的组。优选地得到异构体纯度大于99.8％的7α-取代的甾族中间体，优选地，结晶溶剂是乙酸正丙酯。可以使用结晶助溶剂。
在流程I第五步的一种优选实施方式中，式XXVIII化合物是如上所示的式XXVIIIA化合物，式XXIX化合物是式XXIXA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；
-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 R7选自由氢、呋喃基和烷基呋喃基组成的组；或者-B-B-构成 R17e是羟基，R17f是羟基羰基烷基，或者R17e和R17f与它们所连接的碳一起构成内酯环。
在流程I第五步的特别优选实施方式中，式XXVIII化合物是如上所示的Δ9(11)-坎利酮，式XXIX化合物是 在流程I的第六步中，如上所示的式XXIX 7α-呋喃基中间体化合物被转化为式XXX 7α-羟基羰基中间体化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的。
式XXIX 7α-呋喃基中间体化合物向式XXX 7α-羟基羰基中间体化合物的转化是借助氧化过程进行的，它包含使式XXIX化合物与选自下组的试剂接触卤化剂，在水和这样一种碱的存在下，所述碱的共轭酸具有大于约8的pKa；供氧剂；电化学氧化作用；醌，在水的存在下；或者非醌氧化剂，生成式XXIX-1-cis顺式-烯二酮中间体化合物 XXIX-1-顺式其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的；并且Rb、Rc和Rd独立地选自由氢和烷基组成的组。
顺式-烯二酮可以转化为对应的式XXIX-1-反式-烯二酮 XXIX-1-反式其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的；Rb、Rc和Rd是如上关于式XXIX-1-顺式所定义的。
优选地，该试剂是卤化剂。优选的卤化剂包括这些，选自由二溴二甲基乙内酰脲、二氯二甲基乙内酰脲、二碘二甲基乙内酰脲、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、三氯异氰尿酸、次氯酸叔丁酯和3-溴-1-氯-5，5-二甲基乙内酰脲组成的组；优选地，卤化剂是二溴二甲基乙内酰脲。在使用卤化剂时，用量应当是至少一当量卤化剂；优选地使用约1.0至约1.05当量的卤化剂。更优选地，卤化剂的量为约1.01当量。原因是需要一当量完成反应，但是任意过量需要被猝灭。适合的猝灭剂包括亚硫酸氢盐、异丁基乙烯基醚、2-甲基呋喃和次磷酸。有用的供氧剂包括选自下组的那些过酸；单态氧，继之以亚磷酸盐或硫脲；三态氧；过氧化氢与选自下组的酮Q4-CO-Q5，其中Q4和Q5是相同或不同的，是C1-C4烷基，可选地被1至9个-Cl或-F取代，其中Q4和Q5与所连接的碳原子一起构成5至7元环状酮，和下式的酮 和 过氧化氢与甲基三氧代铼的组合；三氯乙腈/过氧化氢；三氯乙酰胺/过氧化氢；DDQ/水；对-氯醌/水；苯基-C(CH3)2-O-OH；或者烷基过氧化氢与含金属活化剂的组合，其中烷基来自C4-C10烷基，含金属活化剂选自由Ti(异丙醇化物)4、过氧钨磷酸(peroxotungstophosphate)、VO(乙酰丙酮化物)2和MO六羰基组成的组。优选地，供氧剂是过酸。有用的过酸包括选自下组的那些(a)过苯甲酸，可选地被1或2个-Cl或-NO2取代，(b)式Cn2(Q6)2n2+1-CO3H过羧酸，其中n2是1至4，Q6是-H、-Cl或-F，(c)过邻苯二甲酸，和(d)过氧邻苯二甲酸镁。过量存在的供氧剂也必须被猝灭，如同对于卤化剂。需要碱中和在式XXIX-1-顺式中间体化合物生成期间所生成的酸。有用的碱包括这些，选自由乙酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、二碱价磷酸盐和硼酸盐组成的组；更优选地，碱是乙酸盐。例如，当卤化剂是二溴二甲基乙内酰脲时，生成氢溴酸。因此，每当量所生成的酸需要一当量碱。在实践中，使用略微过量，约1.5当量。适合于该反应的溶剂是这样的，它们是水可混溶性的，既溶解7α-取代的甾族(II)，也溶解卤化剂或供氧剂。丙酮和THF是优选的溶剂。反应是在室温下进行的，约20至约25℃。反应历时几小时，这依赖于供氧剂或卤化剂的反应性。在生成后，式XXIX-1-顺式化合物不必分离和纯化，而是可以“原样”或就地用于随后的转化。其他可用于7α-取代的甾族向顺式-烯二酮转化的氧化剂包括醌类。使7α-取代的甾族与至少化学计算量的醌和至少化学计算量的水在水可混溶性有机溶剂中接触。接触优选地是在室温附近进行的。另外，氧化作用可以借助电化学完成。电化学氧化作用是这样完成的，利用标准的电化学技术，例如美国专利No.4,270,994所述，使7α-取代的甾族与亚化学计算量的醌(优选DDQ)和至少化学计算量的水在电化学池中接触。最后，氧化作用可以用非醌试剂完成，它们包括乙酸锰、高锰酸钾、硝酸铈铵、亚碘酰苯、碘苯二乙酸盐、碘苯双三氟乙酸盐、铬酸(“琼斯试剂”)和四乙酸铅。这些反应通常在含水丙酮作为溶剂中、在室温附近(20-25℃)进行，不过可以使用很多水可混溶性有机助溶剂代替丙酮。其他实现这种转化的氧化剂包括过氧化氢或有机氢过氧化物(另处列举)与金属催化剂的组合，例如甲基三氧代铼、乙酸钯、三氯化钌或四氧化钌。这些反应可以在任意可溶解7α-取代的甾族的溶剂中进行，例如二氯甲烷、丙酮等。涉及钌催化的反应优选地是在含水乙腈中进行的。
顺式-烯二酮可以转化为对应的反式-烯二酮(式XXIX-1-反式)或者可以转化为过氧化合物(式XXIX-1-OOH) XXIX-1-OOH其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的；Rb是如上关于XXIX-1-顺式所定义的；R7-2是氢或者可选被一个或两个羟基取代的C1-C4烷基；
羟基化合物(式XXIX-1-OH) XXIX-1-OH其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的；Rb是如上关于XXIX-1-顺式所定义的；R7-2是氢或者可选被一个或两个羟基取代的C1-C4烷基；双羰基化合物(式XXIX-2) XXIX-2其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的；Rb是如上关于XXIX-1-顺式所定义的；R7-2是氢或者可选被一个或两个羟基取代的C1-C4烷基；或者羧酸化合物(式XXX)或其混合物。当使用术语羧酸(XXX)时，它表示和包括其药学上可接受的盐。这些将包括钠、钾、锂、镁、四丁基铵的盐和羧酸与DBU、tetramethylquanidien、三乙胺的盐和其他。特定阳离子的特性并不重要，因为最终它在生成酸时失去，所述的酸最终转化为甲基酯(XXXI)和在7α-位需要甲基酯的eplerenone(XXXII)。优选地转化顺式-烯二酮为对应的反式-烯二酮而非转化顺式-烯二酮为过氧、羟基与双羰基化合物的混合物。
在顺式-烯二酮转化为对应的反式-烯二酮时，使顺式-烯二酮与异构化催化剂接触，所述催化剂可以是化学试剂，包括(a)pKa小于约2的强酸；(b)叔胺，其共轭酸具有大于约8的pKa；(c)叔胺的盐，其共轭酸具有大于约8的pKa；(d)I2；(e)(C1-C4)3P；(f)(苯基)3P；或者物理因素，例如(g)加热至约80℃。
优选地，异构化催化剂是pKa小于约2的强酸。当异构化催化剂是pKa小于约2的强酸时，有用的pKa小于约2的强酸包括这些，选自由盐酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、硝酸、三氯乙酸和三氟乙酸组成的组，优选地，pKa小于约2的强酸是盐酸。当异构化催化剂是pKa小于约2的强酸时，优选地，使用无定形形式，或者如果使用含水混合物，反应分两相系统进行，水相是分开的。当异构化催化剂是叔胺、其共轭酸具有大于约8的pKa时，有用的叔胺、其共轭酸具有大于约8的pKa包括这些，选自由(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、吡啶、对-二甲氨基吡啶和吡咯烷基吡啶组成的组。当异构化催化剂是其共轭酸具有大于约8的pKa的叔胺的盐时，优选地，其共轭酸具有大于约8的pKa的叔胺的盐是盐酸吡啶。与使用哪种化学试剂无关，仅需催化量即可。例如，在顺式-烯二酮的生成之后，仅仅加入含有通常盐酸杂质的商用氯仿即可足以实现向对应反式-烯二酮的转化。顺式-烯二酮对应反式-烯二酮的异构化可以在20-25℃(室温)下进行。在室温下，反应通常历时几小时。有必要借助标准方法监测反应的过程，例如LC或TLC，以确保反应时间不会太长。如果反应时间太长，反应重新生成具有Δ6-双键的7α-取代的甾族(II)。一旦反应已经进行完全，需要终止反应，可以如下终止反应。当异构化催化剂是酸或其共轭酸具有大于8的pKa的叔胺的盐，通过用水洗涤可以终止反应。如果使用含水酸作为异构化催化剂，最好分离各相，然后用水洗涤非水相。如果异构化催化剂是其共轭酸具有大于8的pKa的叔胺，那么用含水酸、继之以水洗涤反应混合物。可以分离和纯化反式-烯二酮，不过优选地不分离和纯化它，而是就地继续进行反应。
下一步是顺式-烯二酮或反式-烯二酮或者其混合物转化为对应的氢过氧化合物、羟基化合物、双羰基化合物和/或羧酸或其混合物。顺式-烯二酮或反式-烯二酮或者其混合物是这样转化为对应的羟基化合物、过氧化合物、双羰基化合物或羧酸的，在式R7-2-OH醇的存在下，其中R7-2是-H或者可选被一个或两个-OH取代的C1-C4烷基，使顺式-烯二酮或反式-烯二酮或者其混合物与臭氧接触。所述醇包括水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、甘油等。优选地，R7-2是-H、C1或异-C3；更优选地，R7-2是-H、C1与异-C3的混合物。这意味着水、甲醇与异丙醇的混合物是优选的R7-2-OH。甾族原料必须是溶液，所用溶剂将在进行该反应所优选的低温下溶解它们。二氯甲烷是优选的溶剂。反应温度可以低达-100℃，高达约40℃。优选地，温度是约-78至约-20℃；更优选地，温度是约-50℃。温度越低，选择性越高；温度越高，选择性越低。因此，实际所用温度将依赖于所用特定反应剂和所需选择性程度。允许反应进行直至原料减少到少量。当原料被消耗时必须停止臭氧供应，否则臭氧将破坏产物，与可能存在的Δ4-和/或Δ9(11)-双键反应。使用大为过量的醇R7-2-OH，以高效捕获所生成的羰基氧化物中间体。进而，反应温度、允许进行反应的时间和特定醇R7-2-OH的属性决定了产物的特性，或者如果生成一种以上产物，则决定了产物的比例。如果醇R7-2-OH具有位阻性R7-2基团，那么产物很可能是双羰基化合物，在其他条件都相同的情况下。类似地，如果醇R7-2-OH没有位阻性R7-2基团，例如甲基，那么产物很可能是羟基化合物，在其他条件都相同的情况下。由氧化过程所生成的优选产物是羧酸。
氢过氧化合物可以这样转化为对应的羟基化合物，使氢过氧化合物与氢过氧-脱氧剂接触。优选地使用温和的氢过氧-脱氧剂，它既脱氧，又不加成到甾族分子中。有用的氢过氧-脱氧剂包括这些，选自由Q1Q2S(其中Q1和Q2是相同或不同的，是C1-C4烷基或苯基)、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐、硫代硫酸盐、四氢噻吩、氢亚硫酸盐、硫脲、丁基乙烯基醚、(C1-C4烷基)3膦、三苯膦和四甲基乙烯组成的组。优选地，氢过氧-脱氧剂是二甲基硫化物。当氢过氧-脱氧剂是亚硫酸氢盐和亚硫酸盐时，钠和钾是优选的阳离子。需要一当量的氢过氧-脱氧剂，但是在正常情况下使用一当量以上，例如约两当量，以确保所有氢过氧化合物都被还原。反应是在20-25℃下进行的，通常在约1小时内进行完全。如果需要的话可以分离和纯化羟基化合物，不过优选地无需分离或纯化就地继续反应。
氢过氧化合物可以这样转化为对应的羧酸，使氢过氧化合物与选自下组的羧酸形成因素(carboxylic acid forming agent)接触(a)加热，(b)碱，其共轭酸具有约5或以上的pKa，(c)酸，其具有小于约3的pKa，(d)酰化剂。当羧酸生成剂是(a)加热时，反应混合物应当被加热至约30至约120℃的范围；优选约80至约90℃。当羧酸生成剂是(b)碱、其共轭酸具有约5或以上的pKa时，有用的碱包括无机碱，选自由氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐组成的组，和有机碱，选自由(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)、DBU、DBN、DABCO、吡啶和对-二甲氨基吡啶组成的组。优选地，碱是碳酸氢盐。足量的碱是中和所生成的甾族酸和额外酸副产物所必要的。当羧酸生成剂是(c)酸、其具有小于约3的pKa时，有用的酸包括这些，选自由盐酸、硫酸、磷酸、硝酸和式R酸-1-COOH组成的组，其中R酸-1是-H和可选被1至3个-Cl和-F取代的C1-C3烷基；优选的是甲酸和三氟乙酸。尽管催化量的酸已足够，不过若干当量是优选的。当羧酸生成剂是(d)酰化剂时，有用的酰化剂选自由R酸-2-CO-O-CO-组成的组，其中R酸-2是-H、可选被1至3个-Cl和-F取代的C1-C3烷基和-苯基。优选地，酰化剂是乙酸酐或三氟乙酸酐。需要一当量的酰化剂。当使用酰化剂时，优选地使用它和酰化催化剂。优选的酰化催化剂是吡啶和对-二甲氨基吡啶(DMAP)。关于溶剂，重要的是在均相反应条件下进行该过程，以避免氢过氧化合物的分解。这意味着使用一相条件。因此，溶剂的选择将依赖于所使用的羧酸形成因素。如果羧酸形成因素需要水来溶解试剂，例如当羧酸形成因素是碳酸氢盐时，那么需要水可混溶性有机溶剂，例如丙酮、甲醇、DMF或异丙醇。如果羧酸形成因素是吡啶，那么有机溶剂可以是水不混溶性有机溶剂，例如乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯。因此，溶剂的选择依赖于所用羧酸形成因素的属性，正如本领域技术人员已知的。除了羧酸形成因素(a)加热以外，其他酸形成因素(b)、(c)和(d)都可以在20-25℃下反应。反应是相当快的，通常小于一小时。
羟基化合物和双羰基化合物都按照相同的方式转化为对应的羧酸。该过程涉及使羟基化合物或双羰基化合物或者其混合物与氧化性裂解剂接触。有用的氧化性裂解剂选自下组(1)过氧化氢与选自下组的羧酸形成因素(a)加热，(b)碱，其共轭酸具有约5或以上的pKa，(c)酸，其具有小于约3的pKa，(d)酰化剂和酰化催化剂；(2)KSSO5；(3)过氧化氢与选自下组的酮Q4-CO-Q5，其中Q4和Q5是相同或不同的，是可选被1至9个-Cl或-F取代的C1-C4烷基，其中Q4和Q5与所连接的碳原子一起构成5至7元环状酮，和下式酮 和 (4)过氧化氢与甲基三氧代铼的组合；(5)苯基-C(CH3)2-O-OH或烷基氢过氧化物与含金属活化剂的组合，其中烷基来自C4-C10烷基，含金属活化剂选自由Ti(异丙醇化物)4、过氧钨磷酸、VO(乙酰丙酮化物)2和Mo六羰基组成的组；(6)选自下组的过酸(a)过苯甲酸，可选地被1或2个-Cl或-NO2取代，(b)式Cn2(Q6)2n2+1-CO3H过羧酸，其中n2是1至4，Q6是-H、-Cl或-F，(c)过邻苯二甲酸，和(d)过氧邻苯二甲酸镁。优选地，氧化性裂解剂是过氧化剂与羧酸形成因素。当羧酸形成因素是(a)加热，(b)碱，其共轭酸具有约5或以上的pKa，(c)酸，其具有小于约3的pKa，或者(d)酰化剂和酰化催化剂时，应当按照与上文关于氢过氧化合物向对应羧酸转化所讨论相同的方式使用它们。如上所述，需要一当量的氧化性裂解剂。在正常情况下使用两当量，并且监测反应，以便当反应接近完全时停止或猝灭它，经过处理后，氧化性裂解剂攻击Δ4-和/或Δ9(11)-甾族双键。过氧化氢和碳酸氢盐是优选的氧化性裂解剂。关于溶剂，重要的是在均相反应条件下进行该过程，意味着一相条件。因此，溶剂的选择将依赖于所使用的氧化性裂解剂。如果羧酸生成剂需要水来溶解试剂，例如当羧酸形成因素是碳酸氢盐时，那么需要水可混溶性有机溶剂，例如丙酮、DMF、甲醇或异丙醇。如果羧酸形成因素是吡啶，那么有机溶剂可以是水不混溶性有机溶剂，例如乙腈、二氯甲烷或乙酸乙酯。因此，溶剂的选择依赖于所用羧酸生成剂的属性，正如本领域技术人员已知的。除了羧酸形成因素(a)加热以外，其他酸生成剂(b)、(c)和(d)都可以在20-25℃下反应。反应是相当快的，通常小于一小时。如果反应混合物含有一些氢过氧化合物，那么有用的是首先用氢过氧-脱氧剂处理反应混合物。优选地，氢过氧-脱氧剂是二甲基硫化物。
在流程I第六步的一种优选实施方式中，式XXIX化合物是如上所示的式XXIXA化合物，式XXX化合物是式XXXA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团
R7选自由氢、羟基羰基和烷氧基羰基组成的组；R17e是羟基，R17f是羟基羰基烷基，或者R17e和R17f与它们所连接的碳一起构成内酯环。
在流程I第六步的特别优选实施方式中，式XXIX化合物是 式XXX化合物是 在流程I的第七步，式XXX化合物如下所述被烷基化，生成式XXXI化合物 其中R3、R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于XXI所定义的；R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；R7是烷氧基羰基。
生成式XXXI 7-烷氧基羰基甾族的反应经由式XXX-1的5，7-内酯中间体进行
其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于XXI所定义的；R4、R17e和R17f是如上关于式XXIII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的。
式XXX-1的5，7-内酯中间体可以这样生成，使式XXX化合物与pH小于约5的反应介质接触。7-羧酸向对应5，7-内酯中间体的转化是平衡反应。用于反应介质的pH越低，平衡越向5，7-内酯移动，因此需要保持pH小于5，优选在1至5的范围内。优选地在无水条件下进行反应；在无水条件下优选的酸是pKa小于约2的强酸。有用的强酸包括这些，选自由氟磺酸、氯磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸、磷酸和硝酸组成的组；优选地，酸是苯磺酸、对-甲苯磺酸或甲磺酸。作为替代选择，可以使用含水酸作为催化剂进行该过程。在这些条件下优选地在两相系统中进行该过程。所用酸的量不是非常重要，可以从催化量到过量。碱也可用于催化羧酸向对应5，7-内酯的反应，只要使用催化量即可。有用的碱包括这些，选自由氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、DBU、DBN、DABCO、吡啶、对-二甲氨基吡啶、Q7-COO-(其中Q7是氢、C1-C3烷基或苯基)和(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)组成的组；优选的是氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、三乙胺或吡啶。用于羧酸向对应5，7-内酯转化的溶剂有助于实现反应的平衡。优选地使用这样一种溶剂，在其中起始性羧酸是可溶的，5，7-内酯不是可溶的。5，7-内酯随着生成而沉淀出来这一方式推动平衡向所需5，7-内酯移动。优选的溶剂是丙酮。该反应是在约0至约25℃下进行的，在几小时内完全。依赖于反应介质的pH和所用的溶剂，得到比例小于95/5的羧酸/5，7-内酯。由于这一过程步骤是平衡反应，反应介质的pH有助于控制平衡的最终位置，正如本领域技术人员已知的。
作为替代选择，式XXX-1的5，7-内酯中间体可以这样生成，在无水条件下使式XXX羧酸与pH小于约5的无水反应介质接触。优选地，反应介质含有pKa小于约4的酸。有用的pKa小于约4的酸包括这些，选自由氟磺酸、氯磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、盐酸、硫酸、磷酸和硝酸组成的组。优选地，酸是苯磺酸、对-甲苯磺酸或甲磺酸。也优选地，使羧酸与酸在两相系统中反应。该过程也包括使羧酸与催化量的碱反应。有用的碱包括这些，选自由氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、DBU、DBN、DABCO、吡啶、对-二甲氨基吡啶、Q7-COO-(其中Q7是氢、C1-C3烷基或苯基)和(Q3)3N(其中Q3是C1-C3烷基)组成的。
式XXX-1的5，7-内酯中间体然后这样转化为式XXXI 7α-烷氧基羰基，使5，7-内酯与碱接触，生成反应混合物，使该反应混合物与烷基化剂接触。碱需要是足够强以打开5，7-内酯，但是将不与烷基化剂反应，后者是弱的亲核试剂。有用的碱包括这些，选自由碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化物和C1-C4醇化物组成的组。优选地，碱是碳酸氢盐。所需碱的量为约1至约1.5当量。有用的烷基化剂包括这些，选自由硫酸二甲酯、甲基碘、甲基溴、磷酸三甲酯、碳酸二甲酯和氯甲酸甲酯组成的组；优选的是硫酸二甲酯。所用烷基化剂的量应当与所用碱的当量数相同或者非常轻微地过量之。该过程所优选的方法是使其按照先后方式在两步反应中先与碱反应，再与烷基化剂反应。如果反应都在一步中进行，碱可能与烷基化剂反应，需要更多的碱和更多的烷基化剂。更有效的方式是首先使5，7-内酯与至少一当量的碱反应，优选约1至约1.5当量，然后使所生成的羧酸盐与烷基化剂反应。所用溶剂将依赖于所用碱的属性。如果它是水溶性的，例如碳酸氢盐或氢氧化物，那么水与水可混溶性有机溶剂的混合物是优选的。这些水可混溶性有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、THF和DMF。如果碱是水溶性的，溶剂是水与水可混溶性溶剂的混合物，那么使用相转移催化剂，例如四丁基硫酸氢铵或三丁基甲基氯化铵。如果碱可溶于水可混溶性有机溶剂，它也将溶解5，7-内酯，那么水不混溶性有机溶剂是适合的。反应温度依赖于烷基化剂的反应性。如果使用碳酸二烷基酯等试剂，反应将缓慢进行，加热至约150℃可能是必要的。另一方面，如果使用更大反应性的试剂，例如硫酸二烷基酯，反应在40℃下进行约1小时。尽管在理论上，一当量碱和一当量烷基化剂应当是足够的，不过在实践中需要一当量以上，以优化反应条件。
在流程I第七步的一种优选实施方式中，式XXX化合物是如上所示的式XXXA化合物，式XXXI化合物是式XXXIA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低级烷氧基；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 和R17e是羟基，R17f是羟基羰基烷基，或者R17e和R17f与它们所连接的碳一起构成内酯环。
在流程I第七步的特别优选实施方式中，式XXX化合物是 式XXXI化合物是
在流程I的第八步中，式XXXI化合物借助本领域技术人员熟知的手段环氧化，生成如上所示的式XXXII化合物。
在流程I第八步的一种优选实施方式中，式XXXI化合物是如上所示的式XXXIA化合物，式XXXII化合物是式XXXIIA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；R3是低级烷氧基；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 和R17e是羟基，R17f是羟基羰基烷基，或者R17e和R17f与它们所连接的碳一起构成内酯环。
在流程I第八步的特别优选实施方式中，式XXXI化合物是
并且式XXXII化合物是eplerenone 下面描述9(11)-不饱和的3-甲基烯醇醚甾族的6，7-脱氢化方法。转化式XXIX甾族化合物为eplerenone的方法更充分地描述于共同转让的美国专利申请No.10/392,833(题为“制备eplerenone的方法”，提交于2003年3月21日，全文引用在此作为参考)和等价的共同转让的PCT公报No.03/082895(题为“制备eplerenone的方法”，全文引用在此作为参考；特别参见图A和50页13行至85页23行的随附文本)。进而，氧化烯醇醚底物的方法更充分地描述于共同转让的美国专利申请No.10/392,857(题为“甾族的C-17螺内酯化和6，7-氧化”，提交于本申请同日，全文引用在此作为参考)。
一般而言，本发明的环氧化过程是按照US 4,559,332所述工艺进行的，更确切地描述于US 5,981,74440栏38行至45栏15行和实施例26-38与42-51。另见US 6,610,844。4,559,332、5,981,744和6,610,844专利文献明确引用在此作为参考。
在这些参考文献所述的环氧化过程中，在活化剂的存在下，例如三氯乙腈或者优选三氯乙酰胺，使Δ9，11底物在适合溶剂中的溶液与含水过氧化氢组合物接触。以保证底物完全转化为9，11-环氧化物为目的，上述参考文献所述的环氧化反应通常是按照如下摩尔装料比例进行的，每摩尔甾族底物10摩尔过氧化氢。
现已发现，环氧化反应可以按照显著低于US 4,559,332、US5,981,744或US 6,610,844所教导或示范的过氧化氢与Δ9，11底物之比进行。在较低过氧化物与底物之比下操作提供达到任意若干潜在优点的选项，正如下文所讨论的。
在进行反应时，优选地首先将底物以及活化剂和缓冲剂的溶液装入到包含环氧化反应区的反应容器中，向其中加入过氧化氢水溶液。优选地，选择甾族底物的这样一种溶剂，甾族底物和环氧化甾族产物在其中的溶解度是合理地高的，优选至少约10wt.％，更优选至少约20wt.％，但是水在其中的溶解度是低的，优选小于约1wt.％，更优选小于约0.5wt.％。在这类实施方式中，环氧化反应区包含两相液体反应介质，它是在反应容器内建立的，底物在有机相中，过氧化氢在水相中。底物在两相介质中的环氧化作用生成基本上在溶剂相内含有环氧化甾族反应产物的反应物。不受特定理论所限，据信反应发生在有机相中或者两相之间的界面处，并且有机相中多于非常少量的水分有效地延迟反应。
向反应器中引入甾族溶液后，可以在开始反应之前历经短暂时间加入全部过氧化物溶液，例如在2至30分钟内，更通常为5至20分钟。若向反应器供应的过氧化物强度大于在反应之初时所建立的浓度，可以在加入过氧化物之前装入水与有机相混合，加入水的体积然后稀释过氧化物浓度至在反应之初时所需的水平。在其中在反应周期开始时引入过氧化氢的那些实施方式中，随着过氧化物的引入，溶剂相和所加入的过氧化物水溶液优选地维持在较低温度，更优选低于约25℃，通常低于约20℃，更通常在约-5至约15℃的范围内。
然后在搅拌下进行反应。优选地，反应是在惰性气氛下进行的，优选地借助氮吹扫反应器液上空间。
一般而言，过氧化物活化剂可以对应于下式R°C(O)NH2其中R°是吸电子强度(由σ常数测量)至少象一氯甲基一样高的基团。优选地，启动剂包含三氯乙腈、三氯乙酰胺或者对应于下式的相关化合物
其中X1、X2和X3独立地选自卤代基、氢、烷基、卤代烷基、氰基和氰基烷基，Rp选自亚芳基和-(CX4X5)n-，其中n是0或1，至少一个X1、X2、X3、X4和X5是卤代基或全卤烷基。若任意X1、X2、X3、X4或X5不是卤代基，它优选地是卤代烷基，最优选全卤烷基。特别优选的活化剂包括这些，其中n是0，至少两个X1、X2和X3是卤代基；或者其中所有X1、X2、X3、X4和X5是卤代基或全卤烷基。每一X1、X2、X3、X4和X5优选地是Cl或F，最优选Cl，不过混合的卤化物也可能是适合的，全氯烷基或全溴烷基及其组合也是如此。
其他适合的启动剂包括六氟丙酮二环己基碳二亚胺。
缓冲剂使反应物的pH稳定。不受特定理论所限，缓冲剂进一步据信发挥质子转移剂的功能，以与Δ9，11底物反应生成9，11-环氧化物的形式结合过氧化物阴离子与启动剂。一般需要在pH约5-8、优选约6-7下进行反应。可以既发挥缓冲剂又发挥质子转移剂功能的适合化合物包括二元碱金属磷酸盐，和二碱价有机酸的碱金属盐，例如柠檬酸钠或酒石酸钾。
利用这样一种缓冲剂会得到尤其可取的结果，它包含磷酸氢二钾，和/或包含磷酸氢二钾与磷酸二氢钾的组合，其相对比例在约1∶4与约2∶1之间，最优选在约2∶3的范围内。也可以使用硼酸盐缓冲剂，但是转化作用一般比磷酸二钾或KH2PO4或K2HPO4/KH2PO4混合物更慢。无论缓冲剂的构成如何，它都应当提供在如上所示范围内的pH。除了缓冲剂的总体组成或者它可能赋予的精确pH以外，已经观察到如果至少一部分缓冲剂由二碱价磷酸氢根离子构成，反应的进行会更有效得多。据信这种离子可能在本质上作为均相催化剂参与包含启动剂与氢过氧化物离子的加合物或配合物的生成，它的生成可能继而是总体环氧化反应机理所必需的。因而，对二碱价磷酸氢盐(优选来自K2HPO4)的量化要求可能仅仅是小的催化浓度。一般而言优选地，二碱价磷酸氢盐存在的比例为每当量底物至少约0.1当量，例如在约0.1与约0.3当量之间。
在过氧化物溶液的加入基本上完全之后，可以升高温度，例如到15至50℃的范围，更通常为20至40℃，以提高反应速率合底物向环氧化物的转化。可选地，可以在反应过程中逐渐加入过氧化物溶液，在这种情况下，随着反应的进展，反应物的温度优选地维持在约15至约50℃的范围，更优选在约20与约40℃之间。在两者情况下，两相反应介质中的反应速率一般是受物质转移限制的，要求适中至剧烈的搅拌，以维持令人满意的反应速率。在批量反应器中，反应的完成可能需要3至24小时，这依赖于温度和搅拌的强度。
过氧化氢的分解是一种放热反应。在平常的反应温度下，分解的速率小至可忽略，通过在温度控制下冷却反应物容易除去所产生的热量。不过，如果反应冷却系统或温度控制系统失灵，例如失去搅拌，所致反应物温度增加可以加速分解的速率，这可以继而加速自主反应产热的速率。若过氧化物与甾族底物的初始摩尔比在US 4,559,332、US 5,981,744或US 6,610,844所述范围内，也就是在10∶1或更高的范围，作为没有冷却结果的自主产热可以达到这样一种温度，在该温度下分解变为自动催化性的，因而是非常迅速和失控的，导致反应物的潜在喷发。如果温度足够高，甾族底物的破坏性氧化可能产生额外的反应热，进一步加速温度增加的速率和所致喷发的严重性。失去搅拌以外的事件也可以潜在地使过氧化物去稳定化，导致放热，引起失控的分解。例如，污染物、例如灰尘或者过氧化物或底物中的其他过渡金属源可能催化氧从水相中迅速或失控的释放。
现已发现，环氧化反应可以在显著低于US 4,559,332、US5,981,744或US 6,610,844所教导或示范的过氧化物与Δ9，11-底物之比下进行，由此降低失控的过氧化物分解的危险。更确切地，已经发现反应可以在每摩尔Δ9，11-底物约2与约7摩尔过氧化氢之间的装料比下进行，优选在约2与约6摩尔之间，更优选在约3与约5摩尔之间。在这样较低的过氧化物与底物比例下操作减少反应物因过氧化物的自主分解而受热的程度。优选地，过氧化物与底物之比是足够低的，以便由自主产热可达到的最大温度低于自动催化分解的阈温度，这可以完全排除过氧化物的分解达到可能导致反应物喷发的阶段。在上述装料比例下操作使这一点可行。
若环氧化反应是在相对适中的温度下进行的，低于过氧化物初起分解的温度，或者若分解的速率是相对缓慢的，对失控的反应提供进一步的防护作用。因而，万一过程混乱，导致未反应过氧化氢的蓄积，至少在最初很少发生自主产热，以便即使在失去搅拌之后，反应器冷却能力仍然足以在自然循环下维持反应物的温度在安全的范围内，或者过程操作者在达到失控的自动催化分解条件之前有充足时间采取纠正措施。为此优选地，环氧化反应是在约0至50℃范围内的温度下进行的，更优选在约20至约40℃的范围内。
通过在液体反应介质中进行环氧化反应，对失控的反应提供更进一步的防护作用，所述介质包含这样一种溶剂，其在反应压力下所具有的沸点大大低于过氧化物的自动催化分解温度，并且优选地仅略高于反应温度。优选地，反应混合物有机相的沸点不大于约60℃，优选不大于约50℃。优选地，所选择的溶剂在反应温度下不会从反应物中沸腾，但是如果温度以适中增量从约10摄氏度增加至约50摄氏度就迅速汽化，由此汽化热充当散热(heat sink)的角色，排除反应物的大量产热，直至溶剂应当已经从反应区中被基本上驱除。若反应是在大气压下、在上述范围内的温度下进行的，多种满足这些标准的溶剂是可用的，也适合于环氧化反应。它们包括二氯甲烷(大气压b.p.＝39.75℃)、二氯乙烷(大气压b.p.＝83℃)和甲基叔丁基醚(b.p.＝55℃)。
反应物的水分也充当实质性可感知散热的角色。若反应是在大气压下、接近或低于大气压下进行的，过氧化氢水溶液的水分充当潜在更大的散热的角色，不过一般优选地避免大量蒸汽产生发生的条件，因为这也可能导致反应物的喷发，尽管激烈程度大大低于过氧化物自动催化分解所致。
因而在一方面，本发明包含在相对适中的初始环氧化反应温度下，在液体反应介质中进行环氧化反应，所述介质优选地包含这样一种甾族溶剂，它含有一定绝对与相对比例的甾族底物和过氧化物，以便反应物中化学计算过量于底物装料的过氧化物成分的分解不会、优选地不能产生有效引发过氧化氢自动催化分解的放热，或者至少不会导致自动催化分解进行至失控的速率。为了防护在环氧化周期期间任意时间的失控的分解，进一步优选地，上述条件的组合是这样的，以便反应物全部过氧化物成分在反应过程期间任意时间的分解不能产生有效引发过氧化氢自动催化分解的放热，或者至少不会导致其自动催化分解以失控的速率进行。最理想地，底物浓度、过氧化物浓度和初始温度的组合是这样的，以便化学计算过量或全部过氧化物装料的分解不能产生足以引发自动催化分解的放热，或者至少不会导致失控的自动催化分解，即使在绝热条件下，也就是在充分隔离的反应器中在失去搅拌后。
在环氧化反应之初时所建立的水相过氧化物含量优选地在约25与约50重量％之间，更优选在约25与约35重量％之间，Δ9，11-甾族底物在有机相中的初始浓度在约3与约25重量％之间，更优选在约7与约15重量％之间。优选地，在加入含水过氧化物之前，向含有甾族溶液的反应器装入有效促进环氧化反应的组分，例如三氯乙腈或三氯乙酰胺，以及磷酸盐，例如二碱价碱磷酸氢盐。过氧化物与磷酸盐的摩尔比优选地维持在约10∶1与约100∶1的范围内，更优选在约20∶1与约40∶1之间。初始三氯乙酰胺或三氯乙腈在有机相中的浓度优选地维持在约2与约5wt.％之间，更优选在约3与约4wt.％之间；或者与甾族底物的摩尔比在约1.1与约2.5之间，更优选在约1.2与约1.6之间。最终向反应器中引入的水相与有机相的体积比优选地在约10∶1与约0.5∶1之间，更优选在约7∶1与约4∶1之间。如上所述，并且仍然不受特定理论所限，据信环氧化反应发生在有机相中或者在两相之间的界面处。高速率的物质转移既是促进反应进展所需的，从而缩短批量反应周期和提高生产率，又是以任意给定速率向反应物加入过氧化物水溶液最小化过氧化物在反应容器中留存所需的。因而，在各种优选的发明实施方式中，搅拌强度为至少约10hp/1000gal.(约2瓦/升)，通常约15至约25hp/1000gal.(约3至约5瓦/升)。环氧化反应器也带有冷却盘管、冷却夹套或者外部热交换器，反应物在其中循环，供除去环氧化反应的热量，加上任意进一步的由过氧化物分解所致热量增加。
环氧化反应完成之后，水相中未反应的过氧化氢优选地在受控条件下分解，在此条件下分子氧的释放被最小化或完全避免了。就促进分解而言还原剂是有效的，例如碱金属亚硫酸盐或碱金属硫代硫酸盐。优选地，分离包含未反应过氧化物的最终反应物水相和包含9，11-环氧化甾族产物在反应溶剂中的溶液的有机相。然后使其中所含有的过氧化物与还原剂接触，可以使水相“猝灭”。
若过氧化物与甾族底物的摩尔装料比在例如3至5的范围内，过氧化物在水相中的初始浓度在约7至约9摩尔浓度的范围内(也就是25至30重量％，在过氧化氢的情况下)，在反应结束时用过的过氧化物水溶液含有约4-6摩尔浓度％过氧化物(在约15与约21重量％之间，就过氧化氢而言)。在相分离之前，水相可以用水稀释，以降低过氧化物浓度，由此降低在相分离和/或水相转移期间任意由分解所致放热的可能性与程度，所述水相转移例如转移至另一容器，供还原剂猝灭。例如，可以加入足量的水，以降低过氧化氢在用过的水相中的浓度至约2与约10重量％之间，更优选在约2与约5重量％之间。
猝灭可以这样进行，向含有还原剂水溶液的容器加入用过的过氧化物水溶液或其稀释液，或者反之亦然。按照一种替代方式，可以在与水相分离之后将有机相转移至分离容器，允许水相留在反应容器。然后可以向反应容器中的经过稀释或未稀释的水相加入还原剂，以进行残余过氧化物的还原。作为替代选择，可以向容器历经一段时间加入经过稀释或未稀释的过氧化物溶液，该容器最初已经装入适当体积的还原剂溶液。若还原剂是碱金属亚硫酸盐，亚硫酸根离子与过氧化物反应，生成硫酸根离子和水。
分解反应是非常放热的。分解优选地是在控制在约20℃与约50℃之间范围内的温度下进行的，借助从进行分解的含水物质中转移热量来控制温度。为此，猝灭反应器可以带有冷却盘管、冷却夹套或者外部热交换器，猝灭反应物可以在其中循环，供分解反应热转移至冷却流体。猝灭物质优选地受到适中的搅拌，以维持还原剂的均匀分布、均匀的温度分布和迅速的热量转移。
若向用过的过氧化物溶液加入还原剂，优选地控制加入的速率，以维持猝灭反应物的温度在上述范围内，由此进行过氧化物的受控分解。
替代过程、也就是其中向还原剂溶液加入过氧化物溶液的过程避免了过氧化物的大量留存，否则可能由向其中加入分解剂而激发自动催化分解。不过，这种替代方式要求转移用过的过氧化物溶液，而相反的替代方式允许过氧化物溶液留在环氧化反应器中，只有反应物的有机相和还原剂溶液需要转移。与遵照何种替代方式无关，猝灭反应优选地是在上示温度范围内进行的。
出于猝灭反应的目的，装入猝灭反应区的猝灭水溶液优选地含有约12wt％与约24wt％之间、更优选约15wt％与约20wt％之间的还原剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等。猝灭溶液的体积优选地是充足的，以便其中所含有的还原剂关于所要猝灭的水相过氧化物成分而言是化学计算过量的。在用过的过氧化物水溶液的初步水稀释之后，猝灭溶液与过氧化物溶液混合的体积比可以通常从约1.2至约2.8不等，更通常为约1.4至约1.9。
通常，残余有机溶剂可能在初始相分离之后已经留在反应器中，并且在猝灭反应期间已经裹入水相中。而且，当使用三氯乙酰胺作为启动剂时，经过猝灭的水相可能含有作为环氧化反应副产物生成的三氯乙酸盐。在处置经过猝灭的水相之前，优选地从中除去所裹入的反应溶剂，例如借助溶剂汽提。如果在猝灭反应混合物中裹入溶剂，例如二氯甲烷，并且其水相含有三氯乙酸盐，那么优选地在溶剂汽提之前加热水相，目的是使三氯乙酸盐脱羧基化。通过加热至例如70℃或更高的温度，可以实现三氯乙酸盐的脱羧基化。如果没有除去三氯乙酸盐，它能够在溶剂汽提期间分解，生成氯仿和二氧化碳。
从反应物的水相分离后，优选地将有机相用水洗涤，以除去未反应的过氧化物和任意无机污染物。就残余过氧化物的消除而言，洗涤用水含有还原剂可能是有用的。例如，可以使有机相与洗涤水溶液接触，其具有4至10的pH范围，通常含有0.1至5摩尔％还原剂，优选约0.2至约0.6摩尔％还原剂(例如6至18％亚硫酸钠的水溶液)，适宜的洗涤溶液与有机相的体积比在约0.05∶1至约0.3∶1之间。分离用过的还原剂洗液与有机相后，优选地将有机相先后用稀苛性碱溶液(例如0.2至6重量％NaOH，与有机相的体积比在约0.1至约0.3之间)继之以洗涤用水或稀酸溶液(例如0.5至2wt.％HCl，与有机相的体积比在约0.1与约0.4之间)洗涤。还可以进行最后用另外的亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠或亚硫酸钠溶液洗涤。
如果在稀苛性碱洗液中裹入溶剂，例如二氯甲烷，其水相含有由残余三氯乙酰胺碱性水解所生成的三氯乙酸钠，优选地在溶剂汽提之前加热水相，目的是使三氯乙酸钠脱羧基化。通过加热至例如70℃或更高的温度，可以实现三氯乙酸钠的脱羧基化。出于脱羧基化和残余溶剂汽提的目的，苛性碱洗液可以与经过猝灭的反应混合物水相合并。
借助溶剂的蒸发，例如大气蒸馏，浓缩经过洗涤的有机相，导致甾族的沉淀，形成相对浓稠的浆液，含有约40至约75重量％的甾族。若来自重结晶步骤的母液被再循环，如下所述，该母液可以与甾族浆液混合，真空除去母液的溶剂组分，再次形成浓稠的浆液，其所具有的固体浓度通常在与通过除去反应溶剂所得浆液相同的范围内。将甾族产物在其中的溶解度较低的溶剂、例如极性溶剂、例如乙醇加入到除去反应溶剂所得浆液或者除去重结晶母液溶剂所得第二浆液中。可供替代选择的溶剂包括甲苯、丙酮、乙腈和乙腈/水。在该步骤中，杂质被消化到溶剂相中，从而精制固相甾族产物，以增加其可实验性。若消化溶剂是一种醇，例如乙醇，可以加入一定体积比的乙醇，以含有6与20之间的甾族。借助蒸馏从所得混合物中除去一部分乙醇和残余有机溶剂，得到浆液，通常含有约10wt.％与约20wt.％之间的甾族产物，其中杂质和副产物被基本上保留在溶剂相中。若溶剂是乙醇，蒸馏优选地是在大气压或略高于大气压的压力下进行的。
消化溶剂的蒸馏之后，例如借助过滤分离甾族产物固体与残余浆液。优选地将固体产物用消化溶剂洗涤，可以干燥，得到基本上包含9，11-环氧甾族的固体产物。干燥可以有利地这样进行，借助压力或真空，利用惰性载气，温度在约35至约90℃的范围内。
可以将经过干燥的固体、经过过滤的湿润固体或者蒸发消化溶剂后所得残余浆液溶于一种溶剂，在其中环氧甾族产物是适中可溶的，例如2-丁酮(甲乙酮)、甲醇、异丙醇-水或丙酮-水。所得溶液可以通常含有约3与约20重量％之间、更通常在约5与约10重量％的甾族。如果需要的话，可以将所得溶液过滤，然后蒸发除去极性溶剂，使9，11-环氧甾族重结晶。若溶剂是2-丁酮，蒸发适宜地是在大气压下进行的，但是可以采用其他压力条件。缓慢冷却所得浆液，使另外的甾族结晶。例如，可以将浆液从蒸馏温度(约80℃，在2-丁酮的情况下，在大气压下)冷却至甾族产物的收率被视为令人满意的温度。适合晶体大小的高纯9，11-环氧甾族产物可以这样生产，分阶段冷却，在两个冷却阶段之间保持温度达一段时间。示范性冷却方案包含在第一阶段冷却至温度在60至70℃的范围内，在第二阶段冷却至温度在约45至约55℃的范围内，在第三阶段冷却至温度在约30与约40℃之间，在最后阶段冷却至温度在约10与约20℃之间，在两个冷却阶段之间保持基本上恒定的温度达30至120分钟。
然后可以借助过滤回收重结晶产物，干燥。干燥可以有效地在接近环境温度下进行。经过干燥的产物可能仍然是被早期用于产物回收的极性溶剂所溶剂化的，通常为乙醇。干燥和去溶剂化可以在高温、压力或真空下完成，例如75至95℃。
来自重结晶步骤的母液可以被再循环用于精制蒸发除去环氧化反应溶剂所得甾族产物浆液，如上文所述。
在Δ9，11-前体向eplerenone的氧化中，在每摩尔底物7摩尔过氧化物的装料比例下，过氧化物的分解仅释放约280升分子氧每kgeplerenone。在每摩尔底物4摩尔过氧化物的装料比例下，氧的释放仅为约160升/kg eplerenone。这与在10摩尔过氧化物每摩尔底物的装料比例下释放400升/kg eplerenone形成反差。进一步举例来说，在每摩尔底物4摩尔过氧化物的装料比例下，底物在二氯甲烷溶剂中的浓度为12％，过氧化物在水相中的浓度为30％，初始反应温度为30℃，基本上在大气压下，在惰性气体净化下，反应器液上空间体积比例为15％，在全部过氧化物装料的放热分解后在环氧化反应器中所能产生的最大内部压力为约682psig。而且，即使在这种情形中，初始放热是足够适中的，具有合理经验的操作者应当有充足时间安全地处理失去搅拌或者其他可能潜在引起失控反应的混乱过程。
在本文所述较低的过氧化物与底物之比下，显著更少的潜在氧放出可以确保在过氧化物/底物之比为10或以上的比例下能够达到相同的反应器负荷；或者在相同的氧释放体积下可以达到更高的反应器负荷。在环氧化反应器中恒定的工作体积下，能够实现负荷的增加和氧释放的减少。
下述反应流程II按照与反应流程I相同的方式进行，制备式XXII化合物。然后不进行羰基化，该方法使式XXII化合物与氧化剂接触，例如DDQ或氯醌，进行6，7-脱氢化，生成式XXV 3-酮基甾族化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17c和R17d是如上关于式XXII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的。
优选地，式XXII化合物是如上流程I所示的式XXIIA化合物，式XXV化合物是式XXVA化合物
其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 和R17c是羟基或被保护的羟基；和R17d是链烯基。
在特别优选的实施方式中，式XXII化合物是如上所示的乙烯基2DM，式XXV化合物是如上表1所示的式B化合物。
式XXV化合物然后被羰基化，得到如上流程I所示的式XXVIII化合物。优选地，式XXV化合物是如上所示的式XXVA化合物，式XXVIII化合物是如上流程I所示的式XXVIIIA化合物。在特别优选的实施方式中，式XXV化合物是如上表1所示的式B化合物，式XXVIII化合物是Δ9，11-坎利酮。
然后按照与反应流程I相同的顺序进行呋喃基化、呋喃基中间体向7α-羧酸的氧化、7α-甲基酯的酯化和向epoxymexrenone的环氧化。反应流程II的有利之处在于避免乙烯基2DM结构的羰基化，它可能伴有一些所不希望的3-甲基烯醇醚的转化，生成Δ9，11-aldona。优选地存在还原剂，例如氢，以促进羰基化。可选地，可以存在酸性还原剂，例如甲酸、草酸或次膦酸。因为3-甲基烯醇醚可以在酸的存在下降解，尤其也有水的存在，这是使用甲酸或其他质子酸所常见的情况，氢一般是优选的还原剂。不过，在流程II的方法中，通过颠倒6，7-脱氢化和羰基化的顺序，避免了3-烷基烯醇醚的水解，由此有利于酸性还原剂的使用，如果如此需要的话。在羰基化作用中消除对酸性的限制允许该步骤在没有氢的存在下进行。
3-酮基三烯经由反应流程II的羰基化作用可以导致在先步骤期间所生成的6，7-双键的一定还原。用于在先6，7-脱氢化或随后呋喃基化的溶剂都可以用在反应流程II的羰基化步骤中。在广泛的适合选择范围内有二噁烷或四氢呋喃等溶剂。DEPhos优选地用作催化剂配体。DEPhos或其他配体与Pd(OAc)2的摩尔比优选地维持在约1∶1与约3∶1之间或略高的范围内，优选地在2∶1的附近，温度优选地维持在至少约90℃，更优选至少约100℃。在这类条件下操作已经发现在15％至20％的甾族浓度下提供基本上100％的转化，基于3-酮基三烯装料而言，生成少于2％的Δ9，11-aldona。
下述反应流程III不同于反应流程II之处在于颠倒羰基化和呋喃基化的顺序。因而，6，7-脱氢化和呋喃基化插入在炔基氢化与乙烯基羰基化步骤之间。
在流程III中，式XXV化合物被呋喃基化，生成式XXVII化合物 其中R10、R12、R13、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；R17c和R17d是如上关于式XXII所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的。
优选地，式XXV化合物是如上所示的式XXVA化合物，式XXVII化合物是式XXVIIA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团
R7选自由氢、呋喃基和烷基呋喃基组成的组；R17c是羟基或被保护的羟基；R17d是链烯基。
进而更优选地，式XXV化合物是式B化合物，式XXVII化合物是式E化合物；式B和E结构是如上表1所示的。
式XXVII化合物然后被羰基化，生成如上所示的式XXIX化合物。
优选地，式XXVII化合物是如上所示的式XXVIIA化合物，式XXIX化合物是如上所示的式XXIXA化合物。
进而更优选地，式XXVII化合物是如上所示的式E化合物，式XXIX化合物是 因而，流程III避免三烯的羰基化，排除了在羰基化期间6，7-还原的任何问题。7α-呋喃基甾族按照与流程I和II相同的方式转化为epoxymexrenone。
三烯的羰基化作用也在进一步如下所述的反应流程IV中被避免了。流程IV不同于流程I至III之处在于开始于6，7-脱氢化，继之以半氢化，以转化17-炔基为17-烯基、7-呋喃基化和羰基化，生成螺内酯环。
因而在流程IV中，式XXI化合物用氧化剂脱氢化，例如DDQ或氯醌，生成式XXIV化合物
其中R10、R12、R13、R17a、R17b、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的。
优选地，式XXI化合物是如上所示的式XXIA化合物，式XXIV化合物是式XXIVA化合物 其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者α-或β-取向的基团 和R17a是羟基或被保护的羟基；和R17b是炔基。
进而更优选地，式XXI化合物是如上所示的乙炔基2DM，式XXIV化合物是如上表1所示的式C化合物。
式XXIV 6，7-不饱和甾族然后被半氢化，生成式XXV中间体。优选地，式XXIV化合物是式XXIVA化合物，式XXV化合物是式XXVA化合物。进而更优选地，式XXIV化合物是式C化合物，式XXV化合物是式B化合物。
流程IV的合成法然后按照与流程III相同的途径进行到epoxymexrenone。
反应流程V也如下所述，开始于17-炔基中间体的6，7-脱氢化，但是然后以即时的顺序进行氢化和羰基化，在这一点上与流程I相似。流程V与流程IV相同，制备式XXV化合物。按照流程V，这种中间体然后被羰基化，得到如上流程I所示的式XXVIII化合物。这种中间体然后可以按照与流程I相同的方式转化为最终产物。
反应流程VI进一步如下所述，与流程IV和V相同，制备式XXIV中间体。在流程VI中，这种中间体然后被呋喃基化，生成式XXVI化合物 其中R10、R12、R13、R17a、R17b、-A-A-和-B-B-是如上关于式XXI所定义的；-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上关于式XXVIII所定义的。
在反应流程VII中，2DM首先受到6，7-脱氢化作用而非乙炔基化作用，由此生成Δ-4(5)，6(7)，9(11)-雄烯-3，17-二酮，称为化合物XXXIII。化合物XXIII的呋喃基化作用生成7α-呋喃基衍生物，即化合物XXXIV。化合物XXXIV的乙炔基化作用得到17β-羟基-17α-乙炔基衍生物(化合物XXVI)，然后被半氢化为17β-羟基-17α-乙烯基中间体(化合物XXVII)。羰基化得到化合物XXIX，然后按照与上文流程I至VI相同的方式转化为eplerenone。用于6，7-氢化、7-呋喃基化、乙炔基化、氢化、羰基化和7α-呋喃基中间体(化合物XXIX)向eplerenone的转化的条件基本上是如上所述的。
流程VII是潜在有利的，其在于移动可能为较低收率的步骤、即呋喃基化至该方法早期的位置，从而最小化在该步骤下游所生成的较昂贵中间体的消耗。
优选地，式XXIV化合物是如上所示的式XXIVA化合物，式XXVI化合物是式XXVIA化合物
其中-A-A-代表基团-CH2-CH2-或-CH＝CH-；-B-B-代表基团-CH2-CH2-或者下列α-或β-取向的基团 R7选自由氢、呋喃基和烷基呋喃基组成的组；R17a是羟基或被保护的羟基；R17b是炔基。
进而更优选地，式XXIV化合物是如上所示的式C化合物，式XXVI化合物是如上表1所示的式D化合物。
式XXVI中间体然后被半氢化，得到式如上流程III所示的式XXVII化合物，该流程如流程III所示进行。因为流程VI要求呋喃基化先于乙炔基氢化和羰基化步骤进行，该流程同样避免在羰基化期间可能的6，7-还原。
在流程I、II和III中所生成的式A17-羟基-17-乙烯基-3-烷基烯醇醚中间体，在流程II、III、IV和VI中所生成的式B17-羟基-17-乙烯基-3-酮基中间体，在流程IV和VI中所生成的式C17-羟基-17-乙炔基-3-酮基中间体，在流程V和VI中所生成的式D17-羟基-17-乙炔基-3-酮基-7α-甲基呋喃基中间体，和在流程IV、V和VI中所生成的式E17-羟基-17-乙烯基-3-酮基-7α-甲基呋喃基中间体，都是新颖的化合物，每种化合物在epoxymexrenone的制备中都是非常有用的。
而且，其他具有对应于式A、B、C、D和E的结构的化合物也是新颖的，可用于相同的目的。因而，本发明的新颖化合物包含对应于式XXII、XXIV、XXV、XXVI和XXVII的化合物，正如上文和附加权利要求书所定义的。各种本发明化合物的新颖品种列在下面表I 化合物-QR3-Q- R17cR17dR722-1 OH 乙烯基 H22-1a -OH -乙烯基H22-2 OH 乙烯基 H
22-2a -OH -乙烯基 H22-3 OH 乙烯基 H22-3a -OH -乙烯基 H22-4 OH 乙烯基H22-4a -OH -乙烯基 H22-5 OH 乙烯基H
22-5a -OH -乙烯基 H22-6 OH 乙烯基 22-6a -OH-乙烯基 22-6b OH 乙烯基22-7 OH 乙烯基H22-7a -OH-乙烯基 H
22-8OH 乙烯基 H22-8a -OH -乙烯基 H22-9OH 乙烯基 H22-9a -OH -乙烯基 H22-10 OH 乙烯基 H22-10a -OH -乙烯基 H
22-11 OH乙烯基 H22-11a -OH -乙烯基 H
表II 化合物OR3 R17cR17d22000 OH乙烯基22000a-OH -乙烯基22001 OH乙烯基22001a-OH -乙烯基
22002 OH 乙烯基22002a -OH-乙烯基22003OH乙烯基22003a -OH-乙烯基22004OH乙烯基22004a -OH-乙烯基
22005 OH 乙烯基22005a-OH -乙烯基22006 OH 乙烯基22006a-OH -乙烯基22006b OH 乙烯基22007 OH 乙烯基22007a -OH -乙烯基
22008 OH 乙烯基22008a-OH -乙烯基22009 OH 乙烯基22009a-OH  -乙烯基表III 化合物-E-E- -B-B- R17cR17d25-1-CH2-CH2- OH 乙烯基25-1a -CH2-CH2- -OH -乙烯基25-2 OH乙烯基25-2a -OH -乙烯基25-4 -CH2-CH2-OH 乙烯基
25-4a -CH2-CH2--OH -乙烯基25-5 OH 乙烯基25-6a -OH -乙烯基24-1 -CH2-CH2- OH 乙炔基24-1a -CH2-CH2- -OH -乙炔基24-2OH 乙炔基24-2a -OH -乙炔基24-4 -CH2-CH2- OH -乙炔基
24-4a -CH2-CH2--OH -乙炔基24-5 OH乙炔基24-5a-OH -乙炔基26-1 -CH2-CH2- OH乙炔基
26-1a-CH2-CH2- -OH-乙炔基27-1-CH2-CH2- OH 乙烯基27-1a -CH2-CH2- -OH  -乙烯基反应流程I
反应流程II
反应流程III
反应流程IV
反应流程V
反应流程VI

本发明的羰基化方法也可以用于制备drospirenone及其类似物。例如对应于式D101的3，5-β-二羟基-6，7-β-15，16β-二亚甲基-17-酮基甾族 可以如本文所述被乙炔基化，例如与乙炔和碱反应，生成对应的3，5-β-二羟基-6，7-β-15，16β-二亚甲基-17-β-羟基-17-α-乙炔基中间体D102 然后可以如本文所述引入17-螺内酯基团，借助依次半氢化为17β-羟基-17-α-乙烯基中间体D103
本发明的羰基化方法也可以用于制备drospirenone及其类似物。例如对应于式D101的3，5-β-二羟基-6，7-β-15，16β-二亚甲基-17-酮基甾族 可以如本文所述被乙炔基化，例如与乙炔和碱反应，生成对应的3，5-β-二羟基-6，7-β-15，16β-二亚甲基-17-β-羟基-17-α-乙炔基中间体D102 然后可以如本文所述引入17-螺内酯基团，借助依次半氢化为17β-羟基-17-α-乙烯基中间体D103
后者可以借助HCl脱水作用转化为drospirenone，进一步如EP1149840所述 将被理解的是，上述合成法涵盖drospirenone的衍生物及其中间体，其中甾族结构可以具有其他结构或者C-1、C-2取代基(关于-A-A-所定义的)、C-9、C-11与C-12取代基(分别关于R9、R11与R12所定义的)。
实施例下列实施例仅供进一步阐述和解释本发明。本发明因此不应限于任意这些实施例的细节。
实施例1从2DM制备乙炔基2DM 2DM 乙炔基2DM向经过氮吹扫的5000ml烧瓶装入2DM(300g)和约1800ml经过BHT稳定的THF。将浆液冷却至-13℃，加入1410g 20重量％叔丁醇钾的THF溶液(1550ml)。将均匀溶液在-10至-15℃下搅拌，同时引入乙炔气体至表面下，速率约5立方英尺每小时，直至根据TLC反应基本完全(约3小时)。加入经过氮喷雾的水(120ml)小心地猝灭反应，在此期间有气体放出，混合物的温度上升至0℃。将混合物冷却至-5℃，加入冰乙酸(143.4g)和甲醇(50ml)。然后加入水(约60ml)，以溶解固体盐，导致两个液体相的生成。除去下部水相，弃去。在真空下蒸馏剩余的上部相，同时分批引入甲醇(6×500ml)，直至除去大多数THF，混合物的最终体积为1200ml。在蒸馏过程期间有晶体开始生成，将所得混合物冷却至0℃。然后过滤收集晶体，用冷甲醇(500ml)洗涤，在25℃氮气流下干燥，得到287.1g(88.0％)乙炔基2DM，根据HPLC是99.4％纯的。
实施例2流程I步骤2乙炔基2DM至乙烯基2DM的选择性氢化 乙炔基2DM乙烯基2DM将乙炔基2DM(25.0g)、甲醇(100ml)、三乙胺(0.1g)和林德乐催化剂(0.0689g，Johnson Matthey)装入配有标准四桨轴向叶轮的300ml不锈钢Parr高压反应釜中。将反应器密封，用氮继之以氢吹扫，然后用氢加压至40psig。将混合物搅拌(700rpm)，加热至50℃。根据需要从高压贮罐送入已知体积的氢，以维持反应器的总体压力在40psig。根据氢贮罐中的压力下降监测氢的摄取。1.1小时后，氢的摄取停止。使反应器放气，用氮吹扫容器。将反应器内容物通过微细烧结玻璃滤器真空过滤，使用甲醇洗涤，形成滤液(129g)，不含乙炔基2DM原料，乙烯基2DM与乙基2DM之比为97.1比2.9。
实施例2A17-乙炔基睾酮至17-乙烯基睾酮的还原 在氢(25psig)下，将炔孕酮(50.0g)、林德乐催化剂(JohnsonMatthey，5％Pd，0.50g)、甲醇(100g)与1-己烯(28.5g)的混合物在300ml搅拌着的高压反应釜中在40℃下加热4.5小时，继之以在60℃下另外1小时。冷却后，根据HPLC发现经过过滤的粗产物混合物含有98.3％17-乙烯基睾酮和1.1％17-乙基睾酮。分批加入水(2倍体积)，干燥后得到48.84g 17-乙烯基睾酮，化学收率96.7％，为灰白色晶体。
实施例3流程IV步骤33-酮基-Δ-4(5)，6(7)，9(11)-炔孕酮至3-酮基-Δ-4(5)，6(7)，9(11)-17-乙烯基睾酮的选择性氢化
向50ml不锈钢高压反应釜装入3-酮基-17-乙炔基底物(5.00g)、二氯甲烷(20ml)、三乙胺(3滴)和林德乐催化剂(Johnson Matthey，310050-5型，0.0199g)。将容器密封，先用氮吹扫，再用氢吹扫，用氢加压至20psig。然后在400rpm下搅拌，根据需要从高压贮罐向反应器送入已知体积的氢。约6.4小时后，气体消耗基本停止，小心地使反应器放气，用氮吹扫。
实施例4流程VI步骤4Δ4-(5)，9(11)，17-乙炔基-7α-甲基呋喃基底物的选择性氢化 将17-乙炔基-7α-甲基呋喃基甾族(24.65g)、林德乐催化剂(Johnson Matthey A310050-5，0.0871g)和乙腈(100ml)装入300ml高压反应釜。将容器用氮继之以氢吹扫，然后用H2加压至25psig。将混合物加热至50℃的温度，同时用H2维持压力在25psig。当氢的摄取平息后，增加反应器压力至40psig，增加反应温度至60℃。约8小时后需要加入林德乐催化剂(总催化剂含量至0.4526g)，以达到理论氢消耗。然后将反应混合物通过烧结玻璃滤器(微细孔隙率)真空过滤，加入少量乙腈洗涤容器和催化剂。过滤，得到118g乙腈溶液。HPLC分析显示转化率为约98.8％(1.2％原料)，选择性为99.1％(0.9面积％17-乙基，为过度还原的结果)。
实施例5流程I步骤3乙烯基2DM的羰基化 工艺(notebook refs.12502-121 & 12878-163)向300ml SS搅拌着的高压反应釜装入乙炔基2DM(25.00g，77.1mmol)、二氯甲烷(150ml，197g)和5％Pd林德乐催化剂(Aldrich lot 03418LI，0.2494g)。将容器密封，用H2吹扫，用H2加压至20psig。将混合物在室温(22℃)下搅拌4.0小时，根据需要供应H2以维持20psig的总体压力。将混合物通过微细烧结玻璃滤器过滤，回收催化剂，用约10ml二氯甲烷洗涤。HPLC分析显示有94.3面积％的17-乙烯基2DM和4.5面积％的17-乙基2DM(面积未校正，254nm)。
将滤液置于300ml SS搅拌着的高压反应釜中，加入三乙胺(0.387g，3.82mmol)、dppb(Strem，0.327g，0.767mmol)和Pd(dpa)2(Alfa，0.22g，0.38mmol)。将密封的容器用氮、再用合成气(1∶1CO/H2，3×200psig)吹扫。然后将反应器用合成气加压至300psig，加热至100℃，同时搅拌。当温度达到100℃时，用合成气增加总压力至400psig。根据需要供应1∶1 CO/H2混合物，以维持400psig的总体压力，同时维持温度在100℃达18小时。
冷却至25℃，小心地排放反应器的压力，将混合物经过短C盐床过滤，用另外的二氯甲烷洗涤。这种粗混合物的HPLC分析显示有7.3％Δ9，11-aldona、0.4％Δ9，11-17-乙基睾酮、88.9％螺2DM和3.4％17-乙基2DM(面积未校正，254nm)。
将混合物蒸发至干，用含有1ml三乙胺的300ml甲醇研制，同时冷却至-25℃。过滤，用冷甲醇洗涤，在50℃真空中干燥过夜，得到22.59g产物，根据HPLC有95.8％纯的螺2DM、3.1％17-乙基2DM和1.1％Δ9，11-17-乙基睾酮(面积未校正，254nm)。假定原料纯度为100％，从乙炔基2DM分离的总体收率为80％。终产物滤液含有另外的螺2DM和Δ9，11-aldona，可能已被回收。
实施例5AΔ9(11)-17-乙烯基睾酮的羰基化 将Δ9(11)-17-乙烯基睾酮(25.0g)、10％Pd/C(0.473g，包含0.56mol％Pd)、甲酸(7.3g)、1，4-双(二苯膦基)丁烷(0.949g)、PPh3(0.296g)和1，2-二甲氧基乙烷(163ml)装入300ml高压反应釜，将混合物在100℃一氧化碳气氛(100psig)下加热18小时。然后将反应器冷却，放气，然后将粗反应产物混合物通过硅胶垫过滤。然后将产物混合物用CH2Cl2洗涤两次，用丙酮洗涤两次。合并滤液，旋转蒸发，得到浓稠的油。然后加入Et2O(150ml)继之以己烷(300ml)，得到白色固体，随后干燥。产物的分析显示aldona的收率为98.6重量％。
实施例6 XXVΔ9(11)-坎利酮在氩气下，将乙酸钯(0.078g)、DPEphos(0.374g)和甾族底物(如实施例3所制备的粗溶液，21.57g)装入300ml不锈钢反应器，同时搅拌，以及加入甲酸(96％，1.6g)和无水THF(经过抑制，98ml)。将容器密封，用100％CO吹扫，用CO加压至约70psig。在25℃下搅拌20分钟后，将混合物加热至105℃，用CO增加压力至100psig。根据需要从高压贮罐向反应器送入一氧化碳，以维持100psig的总压力，在105℃下保持18小时。冷却和小心放气后，将产物混合物通过硅胶塞(10g)过滤，以除去一些钯，蒸发至干。将残余物溶于回流中的甲醇(70ml)，滴加水(70ml)，同时搅拌。使混合物冷却至25℃，然后置于-10℃冰箱中。过滤分离沉淀，用冷的1∶1甲醇/水洗涤(2×80ml)，在70℃真空中干燥过夜，得到22.13g(理论质量的94.1％)98.1wt％纯的Δ9，11-坎利酮。蒸发滤液和洗液，在真空中干燥，得到另外1.55g(理论质量的6.59％)41.1wt％Δ9，11-坎利酮。
实施例7流程VI步骤5羰基化 借助乙腈(10ml)，将如上实施例4所制备的甾族底物(118g溶液，含有大约23.15g底物)从过滤烧瓶转移至300ml不锈钢高压反应釜。然后加入乙酸钯(II)(0.068g)、96％甲酸(1.39g)和1，4-双(二苯膦基)丁烷(0.257g)，将容器先用氮(3×100psig)继之以一氧化碳(3×100psig)吹扫。将反应器用CO加压至70psig，在室温下搅拌20分钟，然后加热至100℃。随着反应器达到100℃，用CO向上调节并维持系统压力在100psig。在100℃下18小时后，将反应器冷却至室温，小心地放气。将产物混合物通过硅胶垫(10g)过滤，继之以浓缩滤液和乙腈洗液，得到粗产物，从热乙腈(75ml)中结晶。过滤后，用冷乙腈洗涤，在真空中干燥，得到16.18g(理论值的65.2％)甾族产物，为白色结晶性固体。借助连续蒸发和滤液结晶，分别从乙酸乙酯和甲醇中得到另外两批4.61g和1.23g产物。全部三批的总收率为22.02g(理论值的88.8％，实验未经校正)，从最后滤液的蒸发又得到另外1.68g(理论值的～6.8％)产物。余量产物(1.1g，4.4％)据信在非优化的分离操作期间丢失。
实施例8A流程I步骤4(17α)-17-羟基-3-氧代-孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-内酯(即Δ9，11-坎利酮)的制备 螺2DM Δ9(11)-坎利酮将烯醇醚底物(100.0g)和氯醌(72.2g)装入1000ml反应器，继之以预混合的二氯甲烷(200ml)、甲醇(120ml)与水(40ml)的溶液，同时搅拌。将悬液加热至回流(42℃)达2小时，在此期间混合物从黄色悬液变为橙红色均匀溶液。利用LC检查反应是否完全。反应完全后，将溶液冷却至室温，加入20％偏硫酸氢钠(sodium metabisulfate)(30ml)。将所得混合物搅拌30分钟。加入水(490ml)，将所得两相搅拌30分钟。二氢醌副产物沉淀在有机相中。过滤全部两相，以分离所沉淀的二氢醌副产物，滤饼用二氯甲烷洗涤两次(每次70ml)。从滤液中除去残余水相，将有机相转移回到反应器，供除去剩余二氢醌副产物。剩余副产物是这样除去的，使残余有机相与悬浮在二氯甲烷(70ml)中的粉碎KOH(6.6g)接触，同时搅拌。将悬液搅拌1小时，过滤除去二氢醌盐副产物。副产物滤饼用二氯甲烷洗涤两次(每次66ml)。然后如下所述分离存在于滤液中的甾族产物。在结晶之前，经过上述处理的有机相用水洗涤两次(每次300ml)。然后在大气压下蒸馏混合物，以除去二氯甲烷。然后加入甲醇(379ml)，继续蒸馏，直至罐温达到65至75℃。加入另外的甲醇(35ml)，将混合物冷却至40℃。历经1小时加入水(500ml)。然后将悬液冷却在3℃至15℃的范围内，保持30分钟。将固体过滤，用甲醇/水溶液(1∶1v/v，250ml)洗涤。在70℃带有氮泄放孔的真空烘箱中干燥固体，直至得到恒重。分离到88.0g产物(92.1％摩尔收率，实验未经调节)。
实施例8B流程I步骤4(17α)-17-羟基-3-氧代-孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-内酯(即Δ9，11-坎利酮)的制备 螺2DM Δ9(11)-坎利酮将烯醇醚底物(50.1g)、丙酮(200ml)和水(50ml)装入配有磁搅拌器的1000ml 3颈圆底烧瓶。将所得混合物冷却至-4℃，一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(22.1g)，同时维持温度低于10℃。用LC检查反应是否完全。完全后，用乙基乙烯基醚(2.5ml)猝灭反应。将反应倒在NaHCO3(100ml 1/2饱和水溶液)上，加入乙酸乙酯(150ml)。分离两相，水层用乙酸乙酯(100ml)萃取。合并有机相，用水洗涤两次(每次200ml)。浓缩溶液至大约100g。加入DMF(25ml)，将所得溶液装入500ml 3颈圆底烧瓶，其中含有加热至70℃的DABCO(19.4g)的DMF(50ml)溶液。加入后，将残余物用另外的DMF(75ml)冲洗到反应烧瓶中。将反应加热至70℃达2小时，然后冷却至室温，倒在水(200ml)上。加入二氯甲烷(200ml)，分离两相。水相用CH2Cl2(100ml)萃取。合并有机层，用5％H2SO4(200ml)、再用水(200ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到橙色的油。向该油加入甲醇(75ml)，加热混合物，以溶解所有固体和油。产物结晶出来，在5℃下过滤分离，得到37.2g黄色固体(75％实验调节过的摩尔收率)。
实施例8C流程I步骤4(17α)-17-羟基-3-氧代-孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-内酯(即Δ9，11-坎利酮)的制备 螺2DM Δ9(11)-坎利酮将烯醇醚底物(5.0g)、丙酮(20ml)和水(5ml)装入配有磁搅拌器的50ml 3颈圆底烧瓶。将所得混合物冷却至-4℃，一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(2.2g)，同时维持温度低于10℃。借助LC检测反应是否完全。完全后，用乙基乙烯基醚(0.25ml)猝灭反应。将反应倒在NaHCO3(10ml 1/2饱和水溶液)上，加入乙酸乙酯(15ml)。分离两相，水层用乙酸乙酯(10ml)萃取。合并有机相，用水洗涤两次(每次20ml)。浓缩溶液至大约10g。加入DMF(2ml)，将所得溶液装入50ml3颈圆底烧瓶，其中含有加热至70℃的Li2CO3/LiBr(各1.3g)的DMF(5ml)溶液。加入后，将残余物用另外的DMF(8ml)冲洗到反应烧瓶中。将反应加热至70℃达2小时，然后冷却至室温，倒在水(25ml)上。加入二氯甲烷(25ml)，分离两相。水相用CH2Cl2(10ml)萃取。合并有机层，用水洗涤三次(每次25ml)。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到黄色的油。向该油加入甲醇(75ml)，加热混合物，以溶解所有固体和油。产物结晶出来，在5℃下过滤分离，得到4.0g黄色固体(83％摩尔收率，实验未经调节)。
实施例9流程IV步骤2乙炔基2DM的氧化
乙炔基2DM将17-乙炔基2DM(30.00g)溶于丙酮(309ml)和水(17.1ml)，冷却至-15℃，同时在氮下搅拌。加入DDQ(22.42g)，同时维持温度低于-10℃。加入完全后将混合物搅拌15分钟。然后缓慢加入饱和NaHSO3(32.2ml)并搅拌30分钟，猝灭反应，然后浓缩产物混合物。将产物混合物用二氯甲烷(350ml)过滤，以回收固体产物，进一步用二氯甲烷洗涤。然后合并滤液与洗液，用水(150ml，pH 8，Na2CO3)萃取三次，继之以盐水(150ml)萃取。将有机层用Na2SO4干燥，经色谱柱级酸式硅酸镁(30g)过滤。浓缩后，得到27.55g(理论值的96.6％)淡黄色晶体产物。
实施例10流程II步骤3乙烯基2DM的6，7-氧化 乙烯基2DM向氯醌(19.9g)加入乙烯基2DM(25.0g)、水(10ml)与甲醇(200ml)的溶液。将溶液在42℃氮下搅拌1小时。冷却混合物至室温后，以缓慢速率加入10％含水Na2S2O5(7.3ml)，搅拌另外20分钟。蒸发得到包含粗产物的固体。向粗产物加入二氯甲烷(80ml)，将混合物冷却至-10℃，然后过滤。经过过滤的固体用二氯甲烷洗涤两次(每次20ml)。浓缩滤液，洗至25ml，加入粉碎的KOH(1.65g)。在室温下搅拌1.5小时，过滤，滤饼用二氯甲烷(20ml)洗涤两次。萃取滤液，用水洗涤三次，用盐水洗涤一次。浓缩有机相，得到淡黄色结晶性产物(22.1g，92.4％)。
实施例11(17α)-17-羟基-3-氧代孕-4，6，9(11)-三烯-21-羧酸γ-内酯(即Δ9，11-坎利酮)的呋喃基化 实施例12流程VI步骤3呋喃基化 在-9℃的温度下，将三氟化硼醚合物(15.0ml)历经30分钟加入到3-酮基-17-乙炔基底物(24.43g)、乙醇(6.24g)、2-甲基呋喃(14.82g)与无水乙腈(140ml)的混合物中。将悬液在-10℃的温度下搅拌16.5小时。加入三乙胺(21ml)猝灭所得红橙色均匀溶液，借助旋转蒸发浓缩至56g。使残余物在含水NaOH(约7％，150ml)与甲苯(150ml)之间分配。水相用甲苯(50ml)反萃取，合并有机相，用3N HCl(100ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)。浓缩至约50g，继之以加入MTBE(50ml)和己烷(50ml，分批)，过滤后得到23.33g浅黄色晶体，用2∶1己烷/MTBE洗涤，在60℃真空中干燥过夜。IR NMR和HPLC(面积未校正)分析纯度是一致的，约95.5wt％(共约4.5wt％的甲苯和MTBE)。浓缩滤液至橙色的油，加入二乙醚，在60℃真空下干燥后得到另外1.41g产物，为白色结晶性粉末，含有约4wt％Et2O。得到23.6g(理论值的76.4％)产物。
实施例13呋喃基化 将三氟化硼醚合物(0.59ml，4.7mmol)加入到-10℃的3-酮基-17-乙烯基底物(1.00g)、2-甲基呋喃(0.535g)与乙醇(0.245g)的乙腈(10ml)溶液中。在-10℃下搅拌19小时后，加入三乙胺(0.59g，5.8mmol)猝灭红色反应溶液。使混合物在约75ml二氯甲烷与7ml水之间分配。分离各相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤。所得有机相经硫酸钠干燥，在减压下蒸发。向所得残余物加入乙酸丙酯，得到白色沉淀。将产物混合物过滤，蒸发，加入二乙醚，得到0.38g黄色结晶性产物。
实施例14向反应器装入粗化合物XXXI(1628g)和二氯甲烷(6890ml)。搅拌混合物以溶解固体，然后通过舱口装入磷酸氢二钾(111.5g)和三氯乙酰胺(1039g)。分别调节温度和搅拌至25℃和320RPM。将混合物搅拌90分钟；然后历经10-15分钟加入30％过氧化氢(1452g)。继续在29-31℃下搅拌，直至根据定期HPLC评价测定化合物XXXI的初始装料不到4％。这需要约8小时。在反应结束时，加入水(2400ml)，分离二氯甲烷部分。二氯甲烷层用硫酸钠(72.6g)的水(1140ml)溶液洗涤。用碘化钾试纸测试过氧化物为阴性后，将二氯甲烷部分与从50％氢氧化钠(256g)稀释在水(2570ml)中所制备的苛性碱溶液搅拌约45分钟，目的是除去未反应的三氯乙酰胺。二氯甲烷部分先后用水(2700ml)、亚硫酸氢钠(190g)的水(3060ml)溶液洗涤。
在大气压下蒸馏eplerenone的二氯甲烷溶液至最终体积大约2500ml。装入甲乙酮(5000ml)。将混合物置于真空蒸馏下，除去溶剂至最终体积大约2500ml。装入乙醇(18.0L)，经由大气压蒸馏除去大约3500ml。将混合物历经3小时冷却至20℃，然后搅拌4小时。在滤器上收集固体，用乙醇洗涤两次，每次1170ml。在氮下，在滤器上干燥固体达至少30分钟。最后，在75℃真空烘箱中干燥固体至＜5.0％LOD。从而得到1100g半纯的eplerenone。
半纯的eplerenone从8倍体积甲乙酮(基于所含有的)中重结晶，得到纯的eplerenone，回收率约82％。
实施例15合并式XXXI化合物(160g粗品)与三氯乙酰胺(96.1g)、磷酸氢二钾(6.9g)和二氯甲烷(1004ml或6.4ml/g)。
向二氯甲烷混合物加入水(25.6ml)。调节数量，以适应在下列操作中引入的过氧化氢浓度。在这种情况下，水足以稀释随后加入的含水过氧化氢(35wt.％)至所需30wt.％的水平。
将水、甾族底物、三氯乙酰胺与磷酸氢二钾的混合物在400RPM下搅拌，利用与温度控制器连接的加热台历经30至45分钟调节至25℃。
然后，在不到5分钟内加入35wt.％过氧化氢(138.4ml)。尽管本例采用35％过氧化氢，不过可以使用更高的浓度，例如50wt.％。正如所提醒的，引入强度大于反应所需的含水过氧化氢使加入水成为必需，通常在前一步中，目的是维持反应开始所需的浓度。
在反应始终维持温度在28至31℃。
反应物的有机部分定期取样，目的是在240nm下经由HPLC评价监测转化。化合物XXXI消失速率对时间作图，得到直线趋势，R2＝0.996。该趋势预计在712分钟处转化率为98％。反应以95至98％转化为目标。尽管在240nm下监测反应，不过在该波长下观察不到所有杂质。为了获得真正的反应和杂质行为，在210nm下重新进行实验。
660分钟后(97.7％转化)向混合物加入水(392ml)。在本例的制备中，选择水的总量以等于操作后期的其他水装入体积。水的加入降低过氧化物的强度，消除针对甾族组分的反应性。不过，生成低水平氧的可能性仍然存在。使各层分离，除去下部二氯甲烷层(水层pH＝6.5-7.0)。通常，过氧化氢经实验为约5至6重量％。这种水平的浓度与1.5摩尔过氧化物每摩尔所转化的化合物XXXI和30％起始浓度有相互关系。
在优选的操作模式中，经由亚硫酸盐猝灭处置废弃的过氧化物溶液。这种操作是非常放热的，优选地缓慢地受控地合并各组分(可以使用向前或相反的猝灭模式)，目的是控制放热。在这种工艺期间，过氧化氢被还原为水，而亚硫酸盐被氧化为硫酸盐。在亚硫酸盐猝灭之后，经过猝灭的水相受到蒸汽汽提操作，目的是除去所裹入的二氯甲烷。在蒸汽汽提之前，加热水相，使在环氧化反应过程期间作为副产物从三氯乙酰胺转化生成的三氯乙酸盐脱羧基化。蒸汽汽提之前的脱羧基化防止在汽提操作期间三氯乙酸盐与二氯甲烷反应，否则可能导致氯仿的生成。脱羧基化例如可以这样进行，将水相在100℃下加热足够长的时间，以基本上消除三氯乙酸盐。
在25℃下，将包含eplerenone的二氯甲烷溶液的反应混合物有机相用含有Na2SO3(7.4g)与水(122.4ml)的水溶液(pH 7-8)洗涤约15分钟。在搅拌阶段结束时在有机相中观察到阴性淀粉碘测试结果(用KI试纸没有紫色)。如果观察到阳性测试结果，将重复该处理。
用从颗粒(7.88g)和水(392ml)制备的稀氢氧化钠水溶液洗涤二氯甲烷部分。将混合物在25℃下搅拌35分钟，然后分离各层(水层pH＝13)。在这么短的接触时间里，三氯乙酰胺没有完全水解，但是作为盐被除去。在这一点上，通常需要至少2小时水解三氯乙酰胺为对应的酸盐，并有氨的释放。
进一步用水(392ml)洗涤二氯甲烷部分。万一错失碱性界面，这是一种备份洗涤。由于在30分钟接触时间里三氯乙酰胺没有完全水解，有可能一旦调节pH(水层pH＝10)即分配回到有机相中。
将二氯甲烷部分用浓盐酸(4.1ml)的水(352ml)溶液(pH 1)洗涤约45分钟。在这段时间结束时，加入从亚硫酸钠(12.4g)和水(40ml)制备的溶液，调节pH至中性(pH 6-7)。
经由大气压蒸馏浓缩二氯甲烷溶液至大约容器最小搅拌体积(～240ml)。收集约1024ml二氯甲烷蒸馏物。因为本实施例的制备是“空白运行”，也就是说没有重结晶母液可用于再循环，向eplerenone的二氯甲烷溶液加入新鲜的MEK(1000ml)，其比例打算模拟母液的再循环(在这种情况下为1546ml)。再次经由大气压蒸馏除去溶剂至大约最小搅拌体积(～240ml)。作为替代选择，这些蒸馏可以在真空下进行。
向残余物加入乙醇(2440ml)。乙醇装入量相当于15ml/g估计含有的eplerenone，就与典型体积MEK重结晶母液合并的粗产物而言(162.7g)。就空白批次而言没有区别(144.8g)。所以，空白运行的体积比略高于含有MEK ML的情况，供回收。
在大气压下从浆液(在本次处理中没有得到均匀溶液)中蒸馏乙醇，直至除去488ml。所除去的乙醇量调节分离比至12倍体积(没有计入约1.5ml/g的最小搅拌体积)于据估计的化合物eplerenone在粗产物中的含量。由于就空白运行而言没有区别，本次运行的分离体积略为夸大。使最终混合物维持大气压回流达约1小时。
将蒸馏罐中混合物的温度降至15℃，在该温度下搅拌4小时后，过滤固体。利用乙醇冲洗完成转移。一般而言，在生产运行中采用1-2倍体积量，基于所含有的eplerenone而言(155至310ml)。
将固体在45℃真空烘箱中干燥，得到半纯产物(150.8g)，实验收率89.2％，为空白运行的产量(预计包括MEK重结晶母液回收的运行产量为154.6g)。一般而言，在这种第一阶段粗产物改良之后回收到94-95％可用的eplerenone。所指定的干燥水平允许分离到半纯的eplerenone，为乙醇溶剂化物。在这一点上，溶剂化物不容易释放乙醇，直至温度达到约90℃。溶剂化物是进一步加工所优选的，因为去溶剂化产物在下一操作中与MEK混合后趋于结块。
将固体与2-丁酮(MEK)(2164ml)合并。这种数量的MEK对应于14ml/g估计含有的eplerenone(包括MEK母液部分)的体积比。
优选地在重结晶之前进行eplerenone的MEK溶液的趁热过滤，但是在实验室运行中不采用。在正常情况下过滤之后是冲洗，用量相当于2倍体积的MEK，基于所含有的eplerenone而言，例如310ml。这得到总MEK体积为2474ml，相当于16ml/g。趁热过滤不应在低于12ml/g的比例下操作，因为这是所估计的eplerenone的MEK溶液在80℃下的饱和水平。
在大气压下从溶液中蒸馏MEK，直至除去1237ml。这相当于8倍体积，调节了结晶体积比至8ml/g估计在半纯产物中所含有的eplerenone量。剩余在反应器中的实际体积为8ml/g加估计为1-1.5倍体积的固体空白，就总的分离目标体积为9-9.5ml/g而言。
按照下列方案冷却溶液(此时混合物是过饱和的，在开始冷却之前可能发生成核作用)。这种逐步策略连贯地生成多晶型II。
冷却至65℃，保持1小时。
冷却至50℃，保持1.5小时。
冷却至35℃，保持1小时。
冷却至15℃，保持1小时。
然后将固体过滤，用MEK(310ml)冲洗。
首先将固体在25℃滤器上干燥过夜。在80-90℃真空烘箱中完成干燥和去溶剂化，大约4小时。预计干燥固体重量，对于空白运行为119.7g，对于包括MEK母液运行为134.5g。最终产物的LOD应当＜0.1％。滤液(1546ml)含有约17.9g eplerenone。这相当于11.5wt.％经过调节的化合物XXI投入。保存母液，供经由与随后的乙醇处理合并回收。数据表明，产物eplerenone在40℃ MEK中稳定长达63天。
总体实验调节重量收率为76.9％。这种总体收率由就反应、乙醇改良和MEK重结晶而言分别为93、95和87实验调节重量％收率构成。有可能失去1至2％收率，涉及NaOH处理和有关水洗。在随后的运行中，就经过调节的86.4％总收率而言，包括MEK母液预计增加总体收率达9.5％(11.5×0.95×0.87)。
MEK母液可以与来自下一环氧化反应的二氯甲烷溶液合并，再如上所述重复该工艺。
鉴于上述，将会看到若干发明目的得以实现，其他有利结果也得以达到。由于在上述方法和组合物中能够进行各种变化而不背离发明的范围，在上述说明中所含有的所有实体都应当被解释为说明性的而非限制性的。
权利要求
1.制备17-螺内酯甾族化合物或其对应的开放内酯盐的方法，该方法包含使甾族底物羰基化，其中该底物在C-17位被第一取代基和第二取代基取代，所述第一取代基选自由羟基和被保护的羟基组成的组，所述第二取代基选自由链烯基和炔基组成的组。
2.制备对应于式1503的化合物或者其对应的17-开放内酯或开放内酯盐的方法 其中R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-D-D-代表下列基团 或 其中R4和R5独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R9和R11一起构成环氧基；-E-E-代表基团-CHR6-CHR7-或-CR6＝CR7-；其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；并且R7选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、杂芳基、杂环基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；该方法包含使式1502的17-乙烯基-17-羟基甾族化合物羰基化 其中R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上所定义的。
3.如权利要求2所述的方法，其中该方法进一步包含通过还原式1501化合物的17-乙炔基为17-乙烯基，制备式1502化合物，其中式1501化合物具有下式 其中取代基R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上式1503所定义的。
4.如权利要求3所述的方法，其中在氢化反应区中使所述式1501化合物与氢源接触，由此还原17-乙炔基，得到包含对应于式1502的17-乙烯基化合物的中间体；在羰基化反应区中使式1502衍生物与一氧化碳源和羰基化催化剂接触，得到式1503产物。
5.如权利要求4所述的方法，其中使所述式1501化合物同时与氢源、一氧化碳源和催化剂系统接触，所述催化剂系统有效还原式1501化合物的17-乙炔基为17-乙烯基，和使所得式1502衍生物就地羰基化，以转化其17-羟基-17-乙烯基结构为17-螺丁内酯结构。
6.如权利要求3所述的方法，包含在包含溶剂的液体反应介质中使所述式1501化合物与氢源和氢化催化剂接触，由此生成包含氢化反应溶液的氢化反应混合物，所述氢化反应溶液在所述溶剂中包含所述式1502中间体；将所述氢化反应溶液或其浓缩物与水混合，生成液体结晶介质，所述式1502化合物在该液体结晶介质中的溶解度低于其单独在所述溶剂中的溶解度；使所述式1502化合物结晶。
7.制备对应于式2503的化合物或者其对应的17-开放内酯或开放内酯盐的方法 其中R3选自由氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和羟基羰基组成的组；R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-G-J-代表下列基团 或 其中R9和R11独立地选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-Q-Q-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-T-T-代表下列基团 或 其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-L-M-代表下列基团 或 其中R7选自由氢、卤代基、羟基、被保护的羟基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、杂芳基、杂环基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；该方法包含使式2502的17-乙烯基-17-羟基甾族化合物羰基化 其中取代基R3、R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如式2503所定义的。
8.下式化合物 其中R3选自由氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和羟基羰基组成的组；R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；R17c选自由羟基和被保护的羟基组成的组；R17d是链烯基；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-G-J-代表下列基团 其中R11选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-Q-Q-代表下列基团 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；和-T-T-代表下列基团 其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；和-L-M-代表下列基团 其中R7选自由氢、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组。
9.下式化合物 其中R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；R17x选自由羟基和被保护的羟基组成的组；R17y是链烯基或炔基；-D-D-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-G-J-代表下列基团 其中R11选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-E-E-代表基团-CR6＝CR7-或-CHR6-CHR7-；其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；和R7选自由氢、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组。
10.制备式XXIIZ化合物的方法 其中R3选自由氢、羟基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、二烃基氨基、二(取代的烃基)氨基和N-杂环基组成的组；R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；R17c选自由羟基和被保护的羟基组成的组；R17d是链烯基；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R15和R16与它们所连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-G-J-代表下列基团 其中R11选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-Q-Q-代表下列基团 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；或者 一起代表下列基团 其中R31和R32独立地选自由羟基和烷氧基组成的组，或者R31、R32与它们所连接的甾族核的C-3碳一起代表下列基团 其中R33是亚烷基；-T-T-代表下列基团 其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；和-L-M-代表下列基团 其中R7选自由氢、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；或者R6和R7与它们所连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环烷基；该方法包含还原式XXIZ化合物的17-炔基，所述式XXIZ化合物具有下列结构 其中R3、R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-G-J-、-Q-Q-、-T-T-和-L-M-是如上所定义的；R17a选自由羟基和被保护的羟基组成的组；R17b是炔基。
11.制备式XXVZ化合物的方法 其中R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R15和R16与它们所连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成(饱和的)亚环烷基；R17c选自由羟基和被保护的羟基组成的组；和R17d是链烯基；-D-D-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；-G-J-代表下列基团 或 其中R11选自由氢、羟基、被保护的羟基、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；-E-E-代表基团-CR6＝CR7-或-CHR6-CHR7-；其中R6选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组；和R7选自由氢、卤代基、烷基、环烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基、芳氧基、乙酰硫基、呋喃基和取代的呋喃基组成的组；或者R6和R7与它们所连接的甾族核的C-6和C-7碳一起构成(饱和的)亚环烷基；该方法包含用氢源还原式XXIVZ化合物的17-炔基，所述式XXIVZ化合物具有下列结构 其中R10、R12、R13、-A-A-、-B-B-、-D-D-、-G-J-和-E-E-是如上所定义的；R17a选自由羟基和被保护的羟基组成的组；R17b是炔基。
12.对应于下式的化合物 其中R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16-、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R15和R16与它们所分别连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成亚环烷基；-D-D-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的甾族骨架的碳一起构成环烷基；R10、R12和R13独立地选自由氢、卤代基、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、氰基和芳氧基组成的组；R17x是羟基或被保护的羟基；R17y是链烯基或炔基；-A-A-代表基团-CHR1-CHR2-或-CR1＝CR2-；其中R1和R2独立地选自由氢、卤代基、羟基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、氰基和芳氧基组成的组，或者R1和R2与它们所连接的甾族核的碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-B-B-代表基团-CHR15-CHR16、-CR15＝CR16-或者α-或β-取向的基团 其中R15和R16独立地选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R15和R16与它们所分别连接的甾族核的C-15和C-16碳一起构成(饱和的)亚环烷基；-D-D-代表下列基团 或 其中R4选自由氢、卤代基、烷基、烷氧基、酰基、羟基烷基、烷氧基烷基、羟基羰基、烷氧基羰基、酰氧基烷基、氰基和芳氧基组成的组，或者R4和R5与它们所连接的碳一起。
全文摘要
包含17－螺内酯或对应开放内酯结构的甾族是借助17－链烯基或17－炔基底物的羰基化作用得到的。17－烯基中间体可以借助17－炔基的半氢化作用制备。公开了多种制备3－酮基－9，11－环氧－17－螺内酯甾族、例如eplerenone的反应流程。还公开了新颖的中间体，以及借助半氢化、羰基化、6，7－脱氢化、呋喃基化或其他转化作用或其组合形成这类新颖中间体或者转化它们为其它中间体或产物的步骤。
文档编号C07J71/00GK1839145SQ200480013522
公开日2006年9月27日 申请日期2004年3月22日 优先权日2003年3月21日
发明者T·S·弗兰齐亚克二世, G·M·瓦格纳, B·A·珀尔曼, A·G·帕迪利亚, J·L·海文斯, S·S·麦基, H·吴 申请人:法玛西雅公司