专利名称：制备胰岛素敏化剂及其中间体化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备噻唑烷二酮衍生物的新方法，具体而言，涉及5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}2，4-噻唑烷二酮及其盐的制备。5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}2，4-噻唑烷二酮及其盐，特别是钠盐，是药物活性化合物。这些化合物是本领域已知的，并且描述于例如国际专利申请WO 94/27995中。它们对于预防和/或治疗I和II型糖尿病特别有用。
制备5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}2，4-噻唑烷二酮的方法在例如WO 94/27995、WO 01/79202和EP1078923中已经进行了描述。但是，这些方法包括大量的单独的反应步骤。而且，本领域已知的方法产率低或者有其它缺点，使得它们不适合于5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}2，4-噻唑烷二酮的商业化大规模生产。
已经令人吃惊地发现，使用本发明的方法，能够更加经济地通过较少处理步骤在温和的反应条件下以杰出产率制备出5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基甲基}2，4-噻唑烷二酮。而且，大多数中间体粗产物都能够在不需要任何附加纯化步骤的情况下在随后的反应步骤中使用。
本发明涉及一种制备式(I)化合物的方法， 该方法包括将式(II)化合物 和式(III)化合物反应， 以得到式(I)化合物，并且任选将式(I)化合物转化成可药用的盐，其中R1是芳基或杂芳基，R2是低级烷基，R3是COOR7，R4是COOR8，R5和R6彼此独立地为低级烷基、氟代-低级烷基、芳基或-CH2-芳基，
R7和R8彼此独立地为低级烷基、环烷基、芳基或-CH2-芳基，或者R3和R5在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，以和它们所连接的碳原子一起形成苯环，并且R4和R6在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，以和它们所连接的碳原子一起形成苯环。
这种方法提供一种制备式I化合物的有效方法。与本领域已知的方法相比，本发明的方法具有更高的产率、温和的反应条件以及其它商业相关的优点。
除非另外声明，如下定义用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含意和范围。
本说明书中，术语“低级”用于表示由1到7个、优选1到4个碳原子组成的基团。
术语“烷基”是指1到20个碳原子的、优选1到16个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。
术语“低级烷基”是指1到7个碳原子的、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如下的基团甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基等，其中优选甲基和乙基。
术语“氟代-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例有，例如CF3、CF3CH2和(CF3)2CH。
术语“烷氧基”是指基团烷基-O-，术语“低级烷氧基”是指基团低级烷基-O-。
术语“环烷基”是指3到10个碳原子的、优选3到6个碳原子的一价碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“卤素”是指氟、氯和溴，优选氯和溴，更优选溴。
术语“伯胺”、“仲胺”和“叔胺”分别是指NH2R、NHR2和NR3，其中基团R彼此独立，可以是例如低级烷基或芳基，优选低级烷基。优选的叔胺是三丁胺。
术语“芳基”是指苯基或萘基，优选苯基，所述基团可以任选被诸如低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、CN和CF3的取代基单-或多取代。
术语“杂芳基”是指可以包含选自氮、氧或硫的1或2个原子的芳香族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基或咪唑基。杂芳基可以具有如先前关于术语“芳基”所述的取代模式。
术语“可药用盐”是指式(I)化合物与碱形成的盐。这样的盐的实例有碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲铵盐。优选碱金属盐，特别是Na-盐。
具体而言，本发明涉及制备式(I)化合物的方法， 该方法包括将式(II)化合物 与式(III)化合物反应， 以得到式(I)化合物，并且任选将式(I)化合物转化成可药用的盐，其中R1是芳基或杂芳基，R2是低级烷基，R3是COOR7，R4是COOR8，R5和R6彼此独立地为低级烷基、氟代-低级烷基、芳基或-CH2-芳基，
R7和R8彼此独立地为低级烷基、环烷基、芳基或-CH2-芳基，或者R3和R5在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，以和它们所连接的碳原子一起形成苯环，并且R4和R6在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，以和它们所连接的碳原子一起形成苯环。
在如上所述的本发明优选实施方案中，R1是苯基或噻吩-2-基，更优选苯基。
另一优选的实施方案涉及如上定义的方法，其中R2是甲基。优选R3是COOR7，R4是COOR8，并且R7和R8如上定义。而且，优选如上定义的方法，其中R3是COOR7，R4是COOR8，并且R7和R8彼此独立地为低级烷基，特别是甲基。
优选R5和R6彼此独立地为低级烷基，特别是甲基。在另一优选实施方案中，如上定义的方法是在100℃和280℃之间的反应温度下、更优选在160℃和260℃之间的温度下进行的。在220℃和250℃之间的反应温度下连续进行的如上定义的方法也构成本发明的一个优选实施方案。
优选如上定义的方法是在作为溶剂的1，3，5-三甲基苯、二苯醚或道氏热载体A中，特别是在1，3，5-三甲基苯或二苯醚中，更特别是在1，3，5-三甲基苯中或者更特别是在二苯醚中进行的。在碱存在下，特别是其中的碱是Hünig碱、三乙胺或三丁胺，进行的如上定义的方法也是优选的。
如上定义的方法，其中将式(I)化合物转化成钠盐，也是优选的，更优选其中在THF中通过和氢氧化钠反应将式(I)化合物转化成钠盐的方法。
本发明的另一方面涉及制备式IV化合物的方法， 该方法包括将式V化合物
和二羟乙酸反应得到式(VI)化合物 随后将式(VI)化合物氧化脱羧，获得式(IV)化合物。
优选在如上定义的方法中，式(V)化合物和二羟乙酸的反应是在碱存在下在水溶液中进行的。优选的碱是NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、四丙基-NOH、三甲基-苄基-NOH、KO(叔丁基)、DBU、三丁胺，更优选KOH。此外，还优选如上定义的方法，其中在氧化脱羧之前，用伯、仲或叔胺将式(VI)化合物转化成盐并且分离，特别是其中所述胺是叔胺，具体为三丁胺。
如上定义的方法，其中氧化脱羧是用Fe2(SO4)3在水和共溶剂的混合物中进行的，所述共溶剂选自CH3CN、DMF、乙醇、异丙醇、丙酮和乙酸异丙酯，也是优选的。如果将式(VI)化合物转化成如上所述的盐，则优选氧化脱羧在酸存在下进行。优选的酸是HCl或H2SO4。
本发明另一优选实施方案涉及用于制备式(I)化合物的如上定义的方法，
该方法包括a)用如上定义的方法制备式(IV)化合物 b)将式(IV)化合物和式(VII)化合物反应， 式(VII)中，X是卤素或-O-SO2-R9，其中R9是低级烷基、芳基或三氟甲基，得到式(VIII)化合物， c)将式(VIII)化合物和噻唑烷二酮反应，得到式(II)化合物，
d)用如上定义的方法将式(II)化合物转化成式(I)化合物，并且任选将式(I)化合物转化成可药用盐，其中R1和R2如上定义。优选X是Cl、Br、I、-O-甲磺酸酯或-O-甲苯磺酸酯。
如用于制备5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯并[b]-噻吩-7-基]甲基}2，4-噻唑烷二酮的如上定义的方法的用途那样，如上定义的方法用于制备5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]-噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮的用途也构成本发明的一个优选实施方案。
本发明的另一优选实施方案涉及如上所述的方法的中间体化合物，特别涉及羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)乙酸酯化合物及其和伯、仲或叔胺形成的盐。羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)乙酸酯化合物及其和叔胺形成的盐是优选的，特别优选羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)乙酸酯化合物和/或羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)乙酸三丁铵盐。
本发明再一优选的实施方案涉及制备式(IX)化合物的方法， 该方法包括溴化式(X)化合物， 随后在脂肪族醇存在下和酰胺R1C(O)NH2缩合，获得式(IX)化合物，其中R1如上定义，并且R10是低级烷基。优选R10是甲基或乙基，并且脂肪族醇是甲醇或乙醇。优选脂肪族醇是低级烷基醇，其中所述低级烷基优选和R10中的相同。
如上所述的式(II)化合物和式(III)化合物的反应可以按照本领域已知的方法进行，例如，在诸如1，3，5-三甲基苯、甲苯、DMF、THF、碳酸二乙酯、碳酸异丙烯酯、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、α，α，α-三氟甲苯、道氏热载体A、二苯醚、乙二醇二乙基醚或乙二醇二甲基醚的溶剂中，或者在这些溶剂的混和物中，进行反应。如果在碱存在下进行反应，Hünig碱、三乙胺或三丁胺是这样的碱的合适实例。参照离析物，可以在0.1到1.1、优选0.3到0.7当量的范围内便利地选择碱的量。
式(II)化合物与式(III)化合物的比率可以是例如1/1.5。反应可以在管状反应器中以分批或半分批方法或者连续进行。分批或半分批方法可以便利地在100℃和280℃之间、优选在160℃和260℃之间的反应温度下进行。如果反应是连续进行的，220℃和250℃之间的反应温度是便利的。在连续反应中，选择流速，使95％或以上、优选99％或以上、更优选99.5％或以上的离析物转化。在所述条件下，并且使用实施例中给出的仪器，可以便利地选择1到10ml/min、优选4到5ml/min的流速。式(III)化合物是可商购的、本领域已知的，或者可以用本领域技术人员已知的方法制备。
可以用本领域已知的方法，或者类似于下面所示实施例的方法，进行式(I)化合物向可药用盐的转化。
可以如实施例中所述的进行如上所述的式(V)化合物和二羟乙酸生成式(VI)化合物的反应。反应可以在诸如H2O、DMSO、THF、甲苯的溶剂中，或者在这样的溶剂的混合物中，优选在H2O中进行。反应可以在碱存在下便利地进行，所述碱如NaOH、KOH、CsOH、Ca(OH)2、四丙基-NOH、三甲基-苄基-NOH、kO(叔丁基)、DBU、三丁胺，优选KOH。碱的存在量相对于式(V)化合物可以是例如1.75到2.4当量，优选2.2当量。二羟乙酸的存在量相对于式(V)化合物可以是0.75到1.4当量，优选约1.2当量，并且可以以约50％浓度的水溶液形式提供。反应可以在例如-10到25℃、优选0到5℃的温度下进行。
如果需要，可以用伯、仲或叔胺，优选叔胺，如三丁胺，将式(VI)化合物转化成盐，并且在后继反应之前分离。形成这样的盐的条件是本领域已知的。可以通过氧化脱羧将式(VI)化合物或上述的式(VI)化合物的盐转化成式(IV)化合物。这样的氧化脱羧可以在诸如H2O的溶剂和任选的共溶剂中进行，所述共溶剂如CH3CN、DMF、乙醇、异丙醇、丙酮或乙酸异丙酯，优选异丙醇。可以用氧化剂，如Fe2(SO4)3、FeCl3、Fe2(SO4)3/H2O2或CuCl2，优选Fe2(SO4)3，进行氧化脱羧反应。可以向反应混合物中加入酸，例如HCl或H2SO4，优选H2SO4。
式(IV)化合物和式(VII)化合物的反应可以用本领域技术人员已知的方法进行，例如在诸如DMF或H2O/甲苯、优选DMF的溶剂中进行。可以存在碱，如K2CO3、KO(叔丁基)或NaOH/四丁基-NHSO4，优选K2CO3。
式(VIII)化合物和噻唑烷二酮的反应可以在酸存在下，所述酸如乙酸、己酸或苯甲酸，优选苯甲酸，在回流下，在诸如甲苯的芳香溶剂中方便地进行。还可以向反应混合物中加入碱，如哌啶、二异丙胺、二乙胺、异丁胺或二正丁基胺，优选哌啶。
式(X)化合物的溴化可以在没有溶剂的情况下，或者在卤代溶剂中，通过和溴反应而进行，所述卤代溶剂如二氯甲烷、四氯化碳和三氟甲苯，优选二氯甲烷。可以将得到的溴化物在随后的缩合反应中，在脂肪族醇存在下，和酰胺R1C(O)NH2缩合，而转化得到式(IX)化合物。
如下实施例将举例说明本发明的优选实施方案，而不是限制本发明的范围。原料是可商购的、本领域已知的，例如参见EP1078923或WO01/79202，或者可以按照本领域技术人员公知的方法制备。
实施例实施例1羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗、连接到pH计上的传感器和氩气入口的2L反应器中装入76.2g(500mmol)的4-羟基苯并噻吩和617.1g(1100mmol)的10％ KOH水溶液。在0-5℃下，在30分钟内，向该深色溶液中加入约85.91g(580mmol)的50％二羟乙酸水溶液。如果需要，加入更多的二羟乙酸，使加入结束时溶液的pH为11.5。在0-5℃下搅拌3h后，向反应混合物中加入200ml叔丁基甲基醚，接着是约70ml的25％ HCl水溶液，使pH为约7.0。将两相混合物通过Speedex过滤，然后向水相中加入约70ml的25％ HCl水溶液，使pH为约2.0。在加入450ml叔丁基甲基醚后，在室温下分离有机相，水相用叔丁基甲基醚洗涤。将合并的有机相浓缩到约300ml体积，残余物用50ml叔丁基甲基醚和100ml乙腈稀释。在接种了产物晶种之后，在20-30℃下，在1h内，向得到的澄清溶液中分批加入93.6g(500mmol)三丁胺的100ml叔丁基甲基醚溶液。将得到的悬浮液在20-30℃下搅拌过夜，然后滤出。滤饼用160ml 3∶1的叔丁基甲基醚/乙腈洗涤，并且将晶体在60℃/10毫巴下干燥过夜，得到108.9g(53.1％)羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵，为白色晶体，m.p.约200℃(分解)。
实施例24-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛的合成在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗和氩气入口的750ml 4-颈玻璃瓶中装入41.0g(100mmol)羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵、60.5g(115mmol)硫酸铁(III)，以及从60ml无水乙醇和300ml0.4N硫酸水溶液制备的混合物。然后开始搅拌，并且将反应混合物加热到55-60℃ 5h。在冷却到室温后，在搅拌下加入300ml乙酸异丙酯和100ml水，然后分离有机相，并转移到装备有pH计的500ml玻璃瓶中。在加入150ml水(pH为3.0)后，在20℃下滴加约58ml的2N氢氧化钠水溶液直至pH达到12-12.5。除去有机相，在10-15℃下向水相滴加约54ml的2N硫酸水溶液，直至pH达到4-4.5。在加入过程中产物沉淀。将悬浮液在室温下搅拌过夜，在冰浴中搅拌1.2h，然后过滤。滤饼用水洗涤，并且在60℃/15毫巴下干燥，得到17.23g(94％)的4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛，为白色晶体，m.p.为204℃。
实施例34-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(carboxaldehyde)的合成在氩气下，向装备有温度计、搅拌器和氩气入口的750ml玻璃瓶中装入9.32g(50mmol)4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛、7.60g(55mmol)碳酸钾和135ml DMF。将得到的悬浮液在搅拌下加热到86℃，然后在该温度下，在60分钟内，加入12.24g(50mmol)2-(5-甲基-2-苯基)-4-噁唑基)乙醇甲磺酰酯在75ml DMF中的溶液。将反应混合物在相同的温度下搅拌6h，然后在15分钟内滴加90ml甲苯，接着是300ml水，但是将温度保持在75℃以上。分离水相，并且用30ml温热甲苯萃取。将两甲苯相合并，再次用水萃取，转移到500ml玻璃瓶中，最后用180ml甲醇处理。将得到的悬浮液在室温下搅拌过夜，并且在-13℃下搅拌2h。然后，过滤悬浮液，滤饼用甲苯、冷甲醇洗涤，最后在60℃/10毫巴下干燥，得到15.19g(83％)4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛，为无色晶体，m.p.为154℃。
实施例44-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(carbaldehyde)的合成在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、冷却器、滴液漏斗和氩气入口的2L 4-颈玻璃反应器中顺次装入103.2g(250mmol)羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基铵、151.3g(287mmol)硫酸铁(III)、150ml异丙醇、750ml水和150ml 2N硫酸混合物。将反应混合物在搅拌下加热到63-65℃ 2h。在冷却到室温后，加入600ml乙酸异丙酯，并且过滤混合物。滤液用100ml水洗涤，然后浓缩有机相(在50℃/150-50毫巴下蒸馏出约470ml)。在加入625ml DMF后，在50℃/150-50毫巴下将剩余的更挥发的溶剂完全除去。此时的水含量小于0.4％。将包含中间体4-羟基-苯并[b]噻吩-7-甲醛的该悬浮液借助660ml DMF转移到4L反应器中(如上述2L反应器那样装备)，该反应器中已经装有38.0g碳酸钾。在86-90℃下，在60分钟内，向该深色悬浮液中加入70.4g(250mmol)2-(5-甲基-2-苯基)-4-噁唑基)乙醇甲磺酰酯在275ml DMF中的溶液。将反应混合物在相同的温度下搅拌6h，然后加入450ml甲苯，接着是950ml水，但是将温度保持在75℃以上。分离水相，并且用150ml温热甲苯萃取。将两甲苯相合并，再次用水萃取，最后在65和40℃之间的温度下用900ml甲醇处理。将得到的悬浮液在40℃下搅拌1h，冷却到-15℃，并且在-15℃下搅拌3h。最后，过滤悬浮液，滤饼用100ml冷(-15℃)甲苯/甲醇混合物洗涤，并在60℃/10毫巴下干燥，得到76.8g(84.5％)4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛，为无色晶体，m.p.为154℃。
实施例55-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基}-2，4-噻唑烷二酮的合成在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、冷却器、滴液漏斗、分水器和氩气入口的4L 4-颈玻璃反应器中顺次装入115.0g(300mmol)4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛、44.4g(375mmol)噻唑烷二酮、110.5g(900mmol)苯甲酸和2500ml甲苯。在搅拌下加入39.1g(450mmol)哌啶后，将悬浮液在回流下搅拌8h，而通过分离器的收集除去水。在搅拌下，在120分钟内将悬浮液冷却到0℃，并且在此温度下搅拌过夜。最后，通过过滤收集悬浮液，将滤饼用500ml甲苯洗涤，并且在60℃/10毫巴下干燥过夜，得到133.7g(94.8％)5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮，为橙黄色结晶物，m.p.为249℃。
实施例65-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮的合成在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、冷却器、滴液漏斗和氩气入口的2.5L 4-颈玻璃反应器中顺次装入118.2g(250mmol)5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]-亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮，98.3g(375mmol)3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-，二乙酯，563ml1，3，5-三甲基苯和17.4ml(125mmol)三乙胺。将悬浮液在回流下(约167℃)搅拌6h，然后将得到的溶液在50分钟内冷却到90℃，最后在10分钟内加入1560ml乙醇，而温度降低到40℃。将悬浮液冷却到0℃，并且在此温度下搅拌5h。最后通过过滤分离沉淀物，滤饼用700ml乙醇洗涤，并且在60℃/10毫巴下干燥过夜，得到101.1g(92.3％)5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]-噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮，为灰白色结晶物，m.p.为208℃。
实施例75-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮的合成在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、冷却器和氩气入口的1500ml4-颈玻璃反应器中装入93.07g(200mmol)5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮和125ml二苯醚。
在氩气下，向具有连接到自动加热调节器的双层夹套、机械搅拌器、温度计、冷却器、底部出料口和氩气入口的1000ml玻璃瓶中加入76.8g(280mmol)3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-，二乙酯和200ml二苯醚。从底部出料口安装一个Teflon输送管以连接两个玻璃容器。
将1500ml玻璃反应器中的内容物用金属浴加热到260℃，同时将1000ml玻璃瓶的内容物加热到145℃。将3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-，二乙酯的溶液在1到2分钟内转移到搅拌着的5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮溶液中。温度降到220-230℃，再次将混合物加热到260℃。在10到15分钟后，5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮完全转化，并且移走金属浴。当反应混合物的温度达到90℃时，通过滴液漏斗在10分钟内加入650ml正庚烷和乙醇(9∶1)的混合物。将混合物用5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]-噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮接种，并且在50℃时开始结晶。将悬浮液冷却到0℃，并在此温度下搅拌5h。将晶体滤出，用4份每份125ml的乙醇洗涤。将该湿物质在140℃、10毫巴下干燥15h，得到89.1g白色结晶5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮，HPLC分析纯度为96.5％，校正的产率为92.5％。
实施例85-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮的合成在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、冷却器、滴液漏斗和氩气入口的100ml 4-颈玻璃瓶中顺次装入9.20g(19.6mmol)5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]-亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮、7.84g(29.4mmol)3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-，二乙酯和43ml l，3，5-三甲基苯。将悬浮液在回流下(约167℃)搅拌6h，然后移走加热浴。当得到的悬浮液的温度为约85℃时，加入125ml乙醇。在室温下搅拌2h后，通过过滤分离出沉淀物，滤饼用50ml乙醇洗涤，并且在56℃/1毫巴下干燥2h，得到8.46g(92％)5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮，为灰白色结晶物，HPLC分析纯度为99.3％。
实施例95-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮的合成在氩气下，向装备有磁力搅拌棒的35ml不锈钢高压釜中装入1.18g(2.5mmol)5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮，0.985g(3.75mmol)3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-二乙酯、3.56g道氏热载体A和0.18ml(1.25mmol)三乙胺。关闭高压釜，并且浸渍在230℃的油浴中。在搅拌下(800rpm)反应20分钟，然后将高压釜在水中冷却到室温，打开，从澄清的微黄色溶液中取出样品用于HPLC分析(转化率为99.8％)。将反应混合物转移到50ml圆底烧瓶中，并且用总量为16ml的乙醇漂洗高压釜。在加入乙醇后，立即开始形成晶体。将微黄色悬浮液在室温下搅拌1h，在冰浴(约2℃)中搅拌4h。将沉淀物抽吸过滤，滤饼用总量为7ml的乙醇洗涤并且干燥(60℃，25毫巴，17h)，得到0.94g(77.3％)5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮，为微黄色固体，其定量HPLC分析(柱XTerra TM RP18，3.5mm，Waters Art.186000442，移动相pH 4.5的梯度缓冲液/乙腈，流速1ml/min，UV监测，原料的保留时间16.3分钟，产物的保留时间为12.5分钟)，纯度为95.5％。
实施例105-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮的合成
图1给出的是仪器略图。悬浮槽是2.5L烧瓶。软管泵是MCP-Process。管式反应器是128ml不锈钢管，Φ4mm，长度1020mm。收集槽是3.5L烧瓶。
向装备有机械搅拌器的2.5L 4-颈圆底烧瓶(略图中的悬浮槽)中装入236.4g 5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮(0.5mol)，196.6g 3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-二乙酯(0.75mol)和750g道氏热载体A(20w％，表观密度1.132g/ml)。将该混合物在室温下搅拌约2h，直至形成均匀悬浮液。管状反应器的温度被设置在230℃，并且自动控制。当达到该温度时，以4.8ml/min的流速开始泵送反应物悬浮液。在搅拌下将流出物收集在含有2300ml乙醇的收集槽中。2h后，661g(即584ml)的产物溶液已经通过了反应器，相当于132.2g(0.28mol)的5-[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮。在开始向乙醇中加入流出物后，几乎立即在收集槽中发生产物的结晶。最后，将悬浮液在室温下再搅拌14h，在约2℃的冰浴中搅拌4h。将沉淀物抽吸过滤，滤饼用总量为1500ml的冷(0℃)乙醇洗涤两次，并且干燥至恒重(60℃，25毫巴，17h)，得到124.9g(产率95.9％，基于HPLC分析的纯度为99.9％)的5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮，为微黄色固体。
实施例115-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}2，4-噻唑烷二酮酸钠的合成在氩气下，将46.62g(100mmol)的5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮和600ml的THF装入1000ml圆底玻璃瓶。将悬浮液加热到60℃并且过滤，用50ml THF洗涤过滤器。在搅拌下向澄清溶液中加入25.7g(97mmol)15％氢氧化钠水溶液。将浑浊的混合物加热至回流，并且蒸馏出总量为1050ml的THF，而同时滴加另外的1050ml THF。将得到的悬浮液冷却到0℃，并且在此温度下搅拌2h。然后滤出沉淀物，滤饼用200ml THF洗涤，在60℃/10毫巴下干燥过夜，得到46.78g(96.1％)的5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}2，4-噻唑烷二酮酸钠，为白色结晶物，m.p.＞250℃。
实施例125-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸乙酯的合成在氩气下，向装备有机械搅拌器、温度计、回流冷凝管、滴液漏斗和氩气入口的1L双夹套玻璃反应器中装入84.4g的3-氧代-戊酸甲酯和263g二氯甲烷。将溶液冷却到10℃，并且在40分钟内加入102.1g溴在198g二氯甲烷中的溶液。用65二氯甲烷漂洗滴液漏斗，然后将夹套温度调节到70℃，并将溶剂完全蒸馏除去。向残余物中加入120.0g苯甲酰胺、564g甲苯和7.9g乙醇。将夹套温度调节到120℃，在12h内将277g乙醇连续计量加入到反应混合物中。反应过程中蒸馏出挥发物。在冷却到90℃后，加入126g乙醇，并且将反应混合物搅拌1h。在蒸馏出溶剂后，将反应混合物冷却到25℃，加入411g碳酸钠水溶液和521g叔丁基甲基醚。进行相分离，有机层用310g水洗涤。加入106g甲苯，并且蒸馏出叔丁基甲基醚。在冷却到0℃后，将残余的苯甲酰胺结晶并通过过滤除去。滤饼用75g甲苯洗涤，得到286.8g(75％产率)5-甲基-2-苯基-噁唑-4-羧酸乙酯的甲苯溶液。
权利要求
1.一种制备式(I)化合物的方法， 该方法包括将式(II)化合物 和式(III)化合物反应， 以得到式(I)化合物，并且任选将式(I)化合物转化成可药用的盐，其中R1是芳基或杂芳基，R2是低级烷基，R3是COOR7，R4是COOR8，R5和R6彼此独立地为低级烷基、氟代-低级烷基、芳基或-CH2-芳基，R7和R8彼此独立地为低级烷基、环烷基、芳基或-CH2-芳基，或者R3和R5在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，以和它们所连接的碳原子一起形成苯环，并且R4和R6在一起是-CH＝CH-CH＝CH-，以和它们所连接的碳原子一起形成苯环。
2.根据权利要求1的方法，其中R1是苯基。
3.根据权利要求1或2任何一项的方法，其中R2是甲基。
4.根据权利要求1到3任何一项的方法，其中R3是COOR7，R4是COOR8，并且R7和R8彼此独立地为低级烷基。
5.根据权利要求5的方法，其中R7和R8是甲基。
6.根据权利要求1到5任何一项的方法，其中R5和R6彼此独立地为低级烷基。
7.根据权利要求1到6任何一项的方法，其中R5和R6是甲基。
8.根据权利要求1到7任何一项的方法，该方法是在100℃和280℃之间的反应温度下进行的。
9.根据权利要求1到8任何一项的方法，该方法是在160℃和260℃之间的反应温度下进行的。
10.根据权利要求1到9任何一项的方法，该方法是在220℃和250℃之间的反应温度下连续进行的。
11.根据权利要求1到10任何一项的方法，该方法是在作为溶剂的1，3，5-三甲基苯、二苯醚或道氏热载体A中进行的。
12.根据权利要求1到11任何一项的方法，该方法是在碱存在下进行的。
13.根据权利要求12的方法，其中所述的碱是Hünig碱、三乙胺或三丁胺。
14.根据权利要求1到13任何一项的方法，其中将式(I)化合物转化成钠盐。
15.根据权利要求14的方法，其中通过在THF中和氢氧化钠反应将式(I)化合物转化成钠盐。
16.一种制备式IV化合物的方法， 该方法包括将式V化合物 和二羟乙酸反应得到式(VI)化合物 随后将式(VI)化合物氧化脱羧，获得式(IV)化合物。
17.根据权利要求16的方法，其中式(V)化合物和二羟乙酸的反应是在碱存在下在水溶液中进行的。
18.根据权利要求16或17任何一项的方法，其中在随后的氧化脱羧之前，用伯、仲或叔胺将式(VI)化合物转化成盐并且分离。
19.根据权利要求18的方法，其中所述胺是三丁胺。
20.根据权利要求16到19任何一项的方法，其中氧化脱羧是用Fe2(SO4)3在水和共溶剂的混合物中进行的，所述共溶剂选自CH3CN、DMF、乙醇、异丙醇、丙酮和乙酸异丙酯。
21.用于制备式(I)化合物的根据权利要求1到15任何一项的方法， 该方法包括a)用根据权利要求16到20任何一项的方法制备式(IV)化合物 b)将式(IV)化合物和式(VII)化合物反应， 式(VII)中，X是卤素或-O-SO2-R9，其中R9是低级烷基、芳基或三氟甲基，得到式(VIII)化合物， c)将式(VIII)化合物和噻唑烷二酮反应，得到式(II)化合物， d)用根据权利要求1到15任何一项的方法将式(II)化合物转化成式(I)化合物，并且任选将式(I)化合物转化成可药用盐，其中R1和R2如权利要求1到3所定义。
22.根据权利要求21的方法，其中X是Cl、Br、I、-O-甲磺酸酯或-O-甲苯磺酸酯。
23.根据权利要求1到22任何一项的方法用于制备5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}-2，4-噻唑烷二酮的用途。
24.根据权利要求1到22任何一项的方法用于制备5-{[4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)乙氧基]苯并[b]噻吩-7-基]甲基}2，4-噻唑烷二酮酸钠的用途。
25.羟基-(4-羟基-苯并[b]噻吩-7-基)乙酸酯化合物及其和伯、仲或叔胺形成的盐。
26.一种制备式(IX)化合物的方法， 该方法包括溴化式(X)化合物， 随后在脂肪族醇存在下和酰胺R1C(O)NH2缩合，获得式(IX)化合物，其中R1如权利要求1或2所定义，并且R10是低级烷基。
27.此前所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)化合物的一种新方法，并且任选将式(I)化合物转化成可药用盐，其中R
文档编号C07D333/54GK1809562SQ200480017600
公开日2006年7月26日 申请日期2004年6月21日 优先权日2003年6月26日
发明者W·戈林, U·霍夫曼, M·斯卡洛内, H·施塔尔, 王绍宁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司