通过温度变换使相状态变化的两相溶液反应方法及实施该方法的装置的制作方法

专利名称：通过温度变换使相状态变化的两相溶液反应方法及实施该方法的装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及操作性与再现性极优异的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法及实施该方法的装置。
背景技术：
在化学工艺中，如一系列的混合及分离操作可简便地进行，则可以飞快提高一系列的作业效率。此前，已知具有全氟烷基的溶剂与一般的有机溶剂组合所构成的溶剂混合物随着温度变化发生相溶·相分离(I.T.Horvath，J.Rabai，Science，1994，266，72 J.A.Gladysz，Science，1994，266，55)。
在特开平15-62448号公报中，作为引起相溶·相分离的溶剂混合物，可以举出环链烷与极性溶剂的组合。由于这种溶液相溶分离现象通过温度稍有变化而能够反复进行相溶、相分离，故可在从微型、大型到工厂规模的广泛化学工艺中应用。最近在多个试验研究机构中广泛应用着在台式装置中进行组合化学(コンビナトリアルケミストリ一)或高通量(ハイスル一プツト)工艺法的多个工艺同步进行法。
引起溶剂混合物相溶·相分离的原理概略图示于图4。图4(A)表示分离成单一有机溶剂或混合有机溶剂的状态。例如，作为一个溶剂采用溶解反应原料的物质，作为其他溶剂采用溶解催化剂、反应助剂的物质。(B)是温度条件达到均匀相溶混合溶剂体系状态下进行反应的工艺。(C)表示通过上述温度条件，可逆分离成以构成溶剂体系的溶剂为主成分的各溶剂相，从而分离成溶解生成物的相和溶解催化剂、反应助剂的相的分离溶剂体系的状态。而且，分离、取出溶解了生成物的相(生成物溶液)，供给所希望的用途，同时，把溶解了反应助剂的相(催化剂反应助剂溶液)供作再利用((D))。
利用了这种溶剂体系产生相溶·相分离的原理的自动合成方法之一例，参照图3进行说明。即，用分注器12将试剂等原料分注到反应容器11内，得到两相溶液(I)。然后，加热反应容器11，使两相溶液变成均匀溶液，开始反应(II)。经过规定的反应时间后，开始冷却(III)。当反应容器11中的溶液达到规定的温度以下时，自然分离(IV)。然后，用萃取器17萃取反应容器11中的生成物相(V)，把该生成物溶液16供给到检定活性的动物实验中，或供给分析(VI)。例如如图3所示，多个工艺同步进行法是用数十至百以上的同一装置、在同一反应条件下进行一个反应体系的方法。
但是，在台式装置中分别管理数十至百以上的容器的温度，在结构上非常复杂。因此，通常采用可把数十至百以上的容器全部同时加热等的内装了模块加热器的装置。此时，对各试样依次自动进行分注操作后，同时加热全部容器温度。另外，制成均匀溶液，反应终止后，全部容器温度同时冷却。在这样的方法中，从开始分注操作至加热所需时间因各容器而异。分注后，反应开始前为两相状态，从原理上看不发生反应，实际上即使是两相状态，只要表面部分有接触，就会引起微小的反应。因此，在现有方法中每个容器的工艺条件全都不同，在同一条件下进行是不可能的。这就是在化学工艺中从再现性看存在很多问题的原因。
另一方面，通过反复进行逐渐相溶·相分离，实施多段逐渐反应工艺等时，反应容器的温度在各个阶段上升或下降，借此，通过使溶液温度发生变化，溶液的相结构必定发生变化。特别在容量大的工厂规模中，这是控制变得困难的问题。另外，工厂规模的反应容器的温度在各阶段上升或降低，使电力及冷却水等的实际使用变得庞大，具有制造成本上升等问题。
因此，本发明的目的是提供一种采用一台工艺装置对多种试样，采用同样条件实施化学工艺，操作性与再现性极优良的通过温度变换相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应方法及实施该方法的装置。另外，本发明的另一目的是提供一种操作性及生产效率极优良的通过温度变换改变相状态的两相溶液的反应方法及实施该方法的装置。
非专利文献1I.T.Horvath，J.Rabai，Science，1994，266，72 J.A.Gladysz，Science，1994，266，5专利文献1特开平15-62448号公報(权利要求1)发明内容在该情况下，本发明人进行悉心探讨的结果发现，通过温度使相溶化、相分离可逆地反复进行的溶剂混合物中，通过降低温度自然发生相分离，另外，如果不给予一定的物理刺激，即使温度上升也不发生相溶化，因此，用于反应的暂时加热的容器不必进行冷却，而冷却容器内的均匀溶液，得到两相溶液后，即使该加热状态存在于容器内，两相溶液仍可原样保持，因此，在抽取两相溶液的生成物溶液后仍原样保持反应容器的温度，可进行多阶段逐渐反应工艺，结果可得到优良的操作性与再現性，甚至，在利用了该溶剂特性的多个工艺同步进行法中，使多个反应容器同时达到加热状态后，分注、搅拌、反应及分离的各工序，即使每个试样的操作开始时间存在时间差，如假设各试样之间采用同样的时间，则各试样可达到完全同样的条件，可达到极好的操作性与再现性等，从而完成本发明。
即，第1发明提供一种通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺方法，该方法使多种试样在同一反应条件下进行反应，其特征在于，该试样是以一定温度为界可逆地变化两相溶液状态及均匀溶液状态的相状态的溶液作为反应溶剂的试样，该方法依次处理以下各工序的同时，进行连续操作使从开始分注至开始搅拌的时间(tB)、从开始搅拌至开始冷却的时间(tC)在各试样间达到相同，其中，所述工序包括(A)同时加温多个反应容器，使该反应容器保持在规定温度的容器常时加温工序；(B)向加温反应容器中分注试样，将两相溶液加热至规定温度的试样加温工序；(C)搅拌加热至规定温度的试样，得到均匀溶液并保持所定时间的反应工序；(D)经过规定时间后，不冷却反应容器而冷却均匀溶液，并在该反应容器内得到两相溶液的冷却工序。
另外，本发明提供一种通过温度变换使相状态变化的两相溶液的多个工艺反应装置，其具有同时加热多个反应容器，使反应容器温度保持在所定温度的加温装置；将试样分注至反应容器内的分注装置；搅拌反应容器内试样的搅拌装置；不冷却反应容器而冷却该反应容器内的均匀溶液，在该反应容器内得到两相溶液的冷却装置；在用该分注装置进行的分注操作，用该搅拌装置进行的搅拌操作及用该冷却装置进行的冷却操作中，分别控制开始操作时期与停止操作时期的控制装置。
另外，第2发明提供一种通过温度变换使相状态变化的两相溶液的反应方法，其具有在反应容器内、规定的温度条件下，通过搅拌原料溶液而得到均匀溶液，由此使之反应的反应工序，其中上述原料溶液是以一定温度为界可逆地变化两相溶液状态及均匀溶液状态的相状态的溶液为反应溶剂的溶液；不冷却反应容器而冷却该反应容器内的均匀溶液，在该反应容器内得到两相溶液的冷却工序。
另外，本发明提供一种通过温度变换使相状态变化的两相溶液的反应装置，其具有设置有安装了加热反应容器的加热装置及给反应容器内的原料溶液施加物理刺激而形成均匀溶液的刺激装置的反应容器；以及，不冷却反应容器而冷却该反应容器内的均匀溶液的冷却装置。
按照第1发明，采用1台工艺装置对多种试样，在同一条件下实施化学工艺。装置结构及作业工序简便，因自动运行而呈现优良的生产性、再現性。另外，按照第2发明的通过温度变换使相状态变化的两相溶液的反应方法，因不必在1台反应容器进行冷却及再加热，而温度保持一定，故生产效率大幅上升。另外，一个工艺反应终止后，供给下一个工艺反应的反应溶液温度可迅速达到一定温度(加热状态)，故在多段逐渐工艺等中，可大幅缩短温度的变化时间。


图1是用于说明第1发明的多个工艺反应方法的一试样的各反应工艺的图，图2(A)是第1发明的多个工艺反应方法中，表示第1号试样(N＝1)与最后一个试样(N＝n)的时间经过与反应工艺的关系的图，(B)是现有方法中，表示第1号试样(N＝1)与最后一个试样(N＝n)的时间经过与反应工艺的关系的图，图3用于说明现有的多个工艺反应方法中一试样的各反应工艺的图，图4是用于说明溶剂混合物发生相溶·相分离的原理的概略图。
具体实施例方式
首先对第1发明进行说明。
本发明涉及例如几十到一百几十的多个试样，用同一反应条件进行反应的多个工艺同步进行的方法。作为这种多个工艺同步进行的方法，例如，可以举出用台式装置进行组合化学或高通量工艺法等的方法。
该试样是把以一定温度为界可逆地变化两相溶液状态及均匀溶液状态的相状态的溶液(以下也称「溶剂混合物」)作为反应溶剂的试样。作为该溶剂混合物，未作特别限定，例如，可以举出低极性有机溶剂与高极性有机溶剂的溶剂混合物。作为低极性有机溶剂，例如，可以举出链烷烃、环链烷烃、链烯烃、链炔烃、芳香族化合物等。其中，环链烷烃化合物是优选的，特别是环己烷，熔点为6.5℃，比较高，反应后的生成物等发生固化，从分离观点看是优选的。
作为高极性有机溶剂，例如，可以举出硝基链烷烃、腈、醇、卤代烷烃、醚、脲、酰胺化合物及亚砜，这些可以单独使用一种或二种以上组合使用。上述试样除该溶剂混合物以外，还包括溶质、催化剂、基质及反应助剂等各种反应涉及的物質。
其次，对本发明的反应方法参照图1加以说明。图1是用一种试样说明各反应工艺的图，装置部分及其他多个反应容器等被省略。反应容器11在全部试样中为同一形状，分注量、加热条件及冷却条件也相同。如图1所示，各试样通过下列各工序依次进行処理(A)同步加热多个(N个)反应容器11，把该反应容器11保持在规定温度的容器常时加热工序(未图示)；(B)向加热反应容器中分注试样，使两相溶液达到规定温度的试样加热工序(图1(a))；(C)搅拌加热至规定温度的试样，把得到的均匀溶液保持规定时间的反应工序(图1(b)、(c))；(D)反应工序終止后，不冷却反应容器而冷却均匀溶液，在该反应容器内得到两相溶液的冷却工序(图1(d)～(f))。
(A)的容器常时加热工艺是，在例如内装了模块加热器的同时具有多个(N个)能够埋设反应容器的一部或全部的容器收纳部的台式装置中，把设置在容器收纳部的反应容器保持在规定温度(t0)的工序。作为规定温度(t0)，未作特别限定，从室温至反应温度的任何温度均可，但如果达到反应温度，则在其后的反应工序，全部保持在该温度，温度設定及温度控制操作变得容易。(A)工序后，N个反应容器均保持在规定的温度(t0)。
(B)的试样加热工序是，把试样分注至加热反应容器中，以两相溶液的状态达到规定温度(t1)的工序。把试样分注至加热反应容器中的方法，可采用用公知的分注器12进行分注的方法。规定温度(t1)是两相溶液的反应温度。因此，如(A)工序的规定温度(t0)为反应温度，则规定温度(t0)与规定温度(t1)为同一温度。
在(C)的工序中，作为搅拌加热至规定温度(t1)的试样的方法，未作特别限定，例如，可以举出通过在前端部分具有搅拌叶片的搅拌棒进行搅拌的机械搅拌方法；向试样中吹入氮气，导入气泡的鼓泡法；给试样容器或试样施加振动的振动搅拌法等。其中，用图1(b)所示的搅拌棒13进行搅拌的机械搅拌方法，仅用简单的装置也可有效地进行搅拌，故是优选的。本发明中使用的溶剂混合物，仅加热至规定温度(t1)而得不到均匀溶液，可通过给予一定的物理刺激而使其相溶化。因此，(C)工序中的搅拌条件可以作为能得到均匀溶液的条件进行适当的选择。另外，保持均匀溶液的规定时间为反应时间，根据使用溶剂及反应种类、反应目的等加以适当決定。本发明中使用的溶剂混合物中，通过降低温度而自然引起相分离，该均匀溶液在该规定时间中保持在发生相分离的温度以上。
在(D)的冷却工序中，作为不冷却反应容器而冷却均匀溶液的冷却方法，未作特别限定，但可以举出采用具有冷却装置的注射器抽吸该反应容器内的均匀溶液，在该注射器内进行冷却的方法；把温度比该反应容器的温度低的固体插入该反应容器内的均匀溶液中的方法；或将低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中的方法。所谓「不冷却反应容器」意指排除通过冷却反应容器而冷却反应容器内的试样的情况，伴随着反应容器内的试样的冷却，而允许反应容器被冷却。
作为在上述注射器内的冷却方法，可以举出，如图1(d)所示，用具有冷却装置14的注射器15，抽吸反应容器11内的均匀溶液的方法。作为冷却装置14是例如在注射器15的圆筒四周形成的夹套(未图示)内通水的装置。另外，作为向反应容器内的均匀溶液中混合的低沸点化合物，例如，可以举出沸点25℃的正庚烷。低沸点化合物与反应容器内的均匀溶液直接接触，从该溶液夺取气化热而进行冷却。用上述方法冷却的均匀溶液达到规定的温度以下时自然分离成两相(图1(e))。
在(D)的冷却工序中进行冷却后，在该反应容器内可得到两相溶液。当冷却方法为使用低温固体的方法或使用低沸点化合物的方法时，由于在反应容器内发生相分离，故可不采用特殊操作而直接采用。另一方面，在为注射器内进行冷却的方法时，在注射器15内得到的两相溶液返回至该反应容器11内。作为(D)的冷却工序中的冷却方法，采用具有冷却装置的注射器，抽吸该反应容器内的均匀溶液，在该注射器内进行冷却的方法是优选的。即，当在采用低温的固体或低沸点化合物的反应容器内进行冷却时，处于加热状态的反应容器也被冷却，故冷却效率变差。另外，由于反应容器被冷却，在萃取生成物溶液后残留的溶剂再使用时，必需再度加热，反应成本升高。相对与此，在注射器内进行冷却的方法中，由于仅反应溶液被冷却，故冷却效率高。而且，返回至处于加热状态的反应容器内的该两相分离溶液，例如，即使被加热，由于不给予物理刺激，故仍保持两相分离的状态。因此，萃取生成物溶液后、残留的溶剂再使用时，反应容器不必再度加热，故可以抑制反应成本。在反应容器达到一百几十个的装置中，不冷却反应容器的温度，保持原来的温度下进行再使用，能源消耗的抑制效果加大。
在本发明中，进行连续操作使从开始分注至开始搅拌的使用时间(tB)、从开始搅拌至开始冷却的时间(tC)在各试样間达到相同。作为该连续操作未作特别限定，例如，可以举出对1～N个试样进行上述(B)工序，然后，对1～N个试样，进行上述(C)工序，最后，对1～N个试样进行上述(D)工序的每个工艺连续操作的方法，以及，对多个(N个)试样中的一个试样进行上述(B)～(D)的工序，其次，对二个试样进行上述(B)～(D)的工序，依次反复进行，最后对第N个试样进行上述(B)～(D)的工序的各试样连续操作方法等。另外，把多个(N个)试样加以分割，在每个被分割的区域内实施上述连续操作也可。在被分割的每个区域实施连续操作时，所需时间tB、及tC在各试样間达到相同。
其次，对各工序连续操作方法参照图2(A)进行说明。图2(A)表示第1号试样(N＝1)与最后的试样(N＝n)的时间经过与反应工序的关系。另外，图2(B)表示现有方法中第1号试样(N＝1)与最后的试样(N＝n)的时间经过与反应工序的关系。还有，图2中省略反应容器的記載，在横長的四角形内，反应容器内的试样状态变化用浓淡表示。
在图2(A)中，多个反应容器采用容器常时加热工序，而处于加热至常时反应温度的状态。首先，采用分注器12，把第1号试样(N＝1)分注至第1号反应容器内(图2中，符号s)。对各试样依次进行同様的操作后，用分注器12把最后的试样(N＝n)分注至最后的反应容器中(图2中、符号f)。然后，分注后经过t101时间到达反应温度后，搅拌第1号试样(箭头101)得到均匀溶液，静置，送至反应工序。对各试样依次进行同様操作后、分注后经过t201时间，到达反应温度的最后试样进行搅拌(箭头201)，得到均匀溶液，静置，送至反应工序。其次，用具有冷却装置的注射器13抽吸经过t102时间的第1号试样，在注射器13内冷却该试样。其次，用t103时间完成冷却，使两相分离的溶液返回至原反应容器内。对各试样依次进行同様的操作后，把经过t202时间的最后试样，用具有冷却装置的注射器13抽吸，在注射器13内进行冷却。其次，用t203时间完成冷却后，使两相分离过的溶液返回至原反应容器内。示于图2(A)的操作，使从开始分注至开始搅拌的时间、从开始搅拌至开始冷却的时间、及冷却时间，在各试样間达到相同。即，各试样間，s～t101＝…＝f～t201，t101～t102＝…＝t201～t202，t102～t103＝…＝t202～t203。按照图2(A)的方法，含有作为最終产物的反应生成物溶液的2相分离溶液，可在原来的加热了的反应容器内得到，故可采用1台工艺装置，在同样条件下对多个试样实施化学工艺。
另一方面，在作为现有法的图2(B)中，反应容器处于冷却。首先，采用分注器12，把第1号试样(N＝1)分注至反应容器内(图2中，符号s)，对各试样依次进行同様的操作后，把最后的试样(N＝n)分注至反应容器中(图2(B)中，符号f)，全部试样的分注操作完成后，同时加热反应容器。而且，搅拌第1号试样(箭头301)，对各试样依次进行同様操作后搅拌最后的试样(箭头401)，经过规定的时间后，同时冷却各反应容器，在各反应容器内分别得到两相分离的溶液。采用该方法，每个容器的工艺条件均不同，不能用同样的反应条件进行。
另外，本发明的通过温度变换改变相状态的两相溶液的多个工艺反应装置，具有同时加热多个反应容器，使反应容器的温度保持在规定温度的加热装置；向反应容器分注试样的分注装置；搅拌反应容器内试样的搅拌装置；不冷却反应容器而冷却该反应容器内的均匀溶液，在该反应容器内得到两相溶液的冷却装置；在用该分注装置进行的分注操作、用该搅拌装置进行的搅拌操作及用该冷却装置进行的冷却操作中，控制各自的开始操作时期与停止操作时期的控制装置。
同时加热多个反应容器，把反应容器温度保持在规定温度的加热装置例如可以采用台式装置，该台式装置内藏有模块加热器，同时具有多个(N个)可以埋设一部或全部反应容器的容器收纳部，且具有可控制反应容器的温度的温度控制机构。
作为搅拌反应容器内试样的搅拌装置，例如，可以举出在前端部分具有搅拌叶片的搅拌棒；具有向试样中导入气泡的气泡导入管与气泡发生器的鼓泡装置；给试样容器或试样施加振动的振动器等。
作为不冷却上述反应容器而冷却该反应容器内的均匀溶液，在该反应容器内得到两相溶液的冷却装置，可以举出具有冷却装置的注射器、把比该反应容器的温度低的固体插入到该反应容器内的均匀溶液中的插入机器、或将低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中的混合机器。
作为在用上述分注装置的分注操作、用该搅拌装置的搅拌操作及用该冷却装置进行的冷却操作中，控制各自的开始操作时期与停止操作时期的控制装置，例如可以举出按照各操作程序的公知的计算机控制。
其次，对第2发明进行说明。在本发明的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法中，反应工序是在反应容器中在规定的温度下搅拌原料溶液来得到均匀溶液而使其反应的工序。原料溶液是以一定温度为界可逆地变化两相溶液状态及均匀溶液状态的相状态的溶液(下面又称作‘溶剂混合物’)作为反应溶剂的原料溶液。作为该溶剂混合物未作特别限定，例如可以举出低极性有机溶剂与高极性有机溶剂的混合物。
作为低极性有机溶剂，例如可以举出链烷烃、环链烷烃、链烯烃、链炔烃、芳香族化合物等。其中，环链烷烃化合物是优选的。作为环链烷烃化合物，例如，可以举出环己烷、甲基环己烷、萘烷等，其中，环己烷熔点较高达到6.5℃，从反应后的生成物等固化、可以分离的观点考虑，是优选的。
作为高极性有机溶剂，例如，可以举出硝基链烷烃、腈、醇、卤代烷烃、碳酸酯、咪唑啉酮、碳化二亚胺、酯、羧酸、醛、酮、醚、脲、酰胺化合物及亚砜，这些可单独使用1种或2种以上组合使用。
本发明中使用的原料溶液，除该溶剂混合物以外，还含有溶质、催化剂、基质及反应助剂等涉及各种反应的物质。作为原料溶液的具体例子，可以举出环己烷、二甲基甲酰胺、十八烷胺及苯甲酰氯的混合溶液；环己烷、二甲基甲酰胺、十八烷胺及醋酐的混合溶液；以及环己烷、N，N’-二甲基咪唑啉啉酮、十八烷醇及安息香酸的混合溶液；萘烷、N，N’-二甲基咪唑啉酮、十六碳硫醇及丙烯酸甲酯的混合溶液。上述十八烷胺、十八烷醇、十六碳硫醇溶解在环己烷或萘烷中，上述苯甲酰氯、醋酐及丙烯酸甲酯溶解在二甲基甲酰胺、N，N’-二甲基咪唑啉酮等中。
作为使反应容器中的原料溶液达到规定温度的方法，未作特别限定，例如，可以举出把预先加热至规定温度的原料溶液导入到反应容器的方法；把常温的原料溶液导入到反应容器，然后把反应容器加热器调至打开的状态，使原料溶液保持在规定温度的方法；以及，把反应容器加热器调至打开的状态，把反应容器加热至规定温度以上温度，向该反应容器导入常温的原料溶液，把原料溶液保持在规定温度的方法。其中，采用反应容器加热器的方法，由于不需另外的原料溶液加热用容器，故是优选的。规定的温度为反应温度，根据原料溶液及反应的种类适当确定。在反应工序中，作为搅拌加热至规定温度的试样的方法，未作特别限定，例如，可以举出用前端部具有搅拌叶片的搅拌棒进行搅拌的机械搅拌方法；向试样中吹入氮气、导入气泡的鼓泡法；给试样容器或试样施加振动的振动搅拌法等。其中，用前端部具有搅拌叶片的搅拌棒进行搅拌的机械搅拌方法或向试样中吹入氮气、导入气泡的鼓泡法，从装置简单、搅拌效率高考虑是优选的。本发明使用的溶剂混合物，仅加热至规定温度，不能形成均匀溶液，而是通过给予一定的物理刺激而相溶。因此，反应工序中的搅拌条件，可在能够得到均匀溶液的条件下进行适当选择。也可在得到均匀溶液后，在该规定温度保持规定时间。规定时间为反应时间，可根据使用的溶剂及反应种类、反应目的等适当决定。在本发明使用的溶剂混合物中，由于通过降低温度而自然引起相分离，故该均匀溶液在该规定时间中保持在发生该相分离的温度以上。
冷却工序是不冷却该反应容器，而冷却该均匀溶液，在该反应容器内得到两相溶液的工序。作为不冷却反应容器而冷却均匀溶液的方法，未作特别限定，但可以举出从反应容器抽取该均匀溶液的一部分或全部，把该被抽取的均匀溶液用冷却器进行冷却，使通过该冷却得到的两相溶液返回至该反应容器中的方法；把比该反应容器的温度低的固体插入到该反应容器内的均匀溶液中的方法；或把低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中的方法。所谓“不冷却反应容器”意指排除了通过冷却反应容器来冷却反应容器内的试样的情况，伴随着反应容器内试样的冷却，反应容器被冷却是允许的。
从反应容器抽取该均匀溶液的一部分或全部，把该被抽取的均匀溶液用冷却器进行冷却，使通过该冷却得到的两相溶液返回至该反应容器中的方法中，作为该方法中使用的装置，当为小型反应装置时，例如，可以使用具有冷却装置的萃取器。该萃取器具有与注射器同样的结构，作为冷却装置，例如可以采用在萃取器的圆筒周围形成的夹套内通水的装置。另外，当为大型反应装置时，可以采用通过外部冷却器、泵、用于形成循环系统而连接的配管类构成的外部冷却单元装置。
另外，把比该反应容器的温度低的固体插入到该反应容器内的均匀溶液中的方法中，作为该方法中使用的装置，例如可以举出带冷却装置的玻璃棒或金属棒等。另外，作为混合在该反应容器内的均匀溶液中低沸点化合物，例如可以举出沸点25℃的正庚烷。低沸点化合物直接接触反应容器内的均匀溶液，从该溶液夺取气化热而进行冷却。气化的低沸点化合物用气体气化器进行液化后，再度被投入到反应容器内。通过对此反复进行，可把均匀溶液进行冷却。通过上述方法冷却的均匀溶液，当降至规定温度以下时自然分离成两相。在冷却工序得到的两相溶液，一相是例如在环己烷等低极性有机溶剂中溶解了反应生成物的生成物溶液，另一相是例如在二甲基甲酰胺等高极性有机溶剂中溶解了催化剂及反应助剂的溶液。
在冷却工序中，冷却后在该反应容器内得到两相溶液。当冷却方法为使用低温固体的方法或使用低沸点化合物的方法时，由于在反应容器内发生了相分离，故可不采用特别的操作直接进行即可。另一方面，从反应容器抽取该均匀溶液的一部分或全部，把该被抽取的均匀溶液用冷却器进行冷却，使通过该冷却得到的两相溶液返回至该反应容器中。作为冷却工序中的冷却方法，从反应容器抽取该均匀溶液的一部分或全部，把该被抽取的均匀溶液用冷却器进行冷却的方法是优选的。即，在采用低温的固体或低沸点化合物等在反应容器内进行冷却时，处于加热状态的反应容器也进行冷却，故冷却效率变差。另外，由于反应容器被冷却，生成物溶液被萃取后，再使用残留溶剂时，必需再次加热，反应成本上升。相对于此，在采用外部冷却装置或冷却器的冷却方法中，由于仅有反应溶液被冷却，故冷却效率高。然而，返回至处于加热状态的反应容器内的该两相分离溶液，例如即使加热也不给予物理刺激，故分离成两相的状态得以保持。
冷却工序后，在反应容器内得到的两相溶液中萃取生成物溶液相，直接或根据需要除去溶剂后，使用于目的用途中。另外，当在实施多阶段依次反应工艺时，通过生成物溶液相的萃取后残留的溶剂相，放入处于原来的加热状态的反应容器内，但再使用残留的溶剂相时，用于再加热反应容器的热能可达到最小限度，从抑制反应成本这点考虑是优选的。
另外，通过本发明的温度变换改变相状态的两相溶液的反应装置，具有带有加热反应容器的加热装置及给反应容器内原料溶液施加物理刺激来制成均匀溶液的刺激装置的反应容器；以及，不冷却该反应容器而冷却反应容器内的均匀溶液的冷却装置。
作为加热反应容器的反应装置未作特别限定，例如可以举出设置在反应容器壁内的埋设式加热器。该加热器通常与控制反应容器的温度的温度控制装置相连接。
作为给反应容器内的原料溶液施加物理刺激来制成均匀溶液的刺激装置，例如，可以举出前端部分具有搅拌叶片的搅拌棒、具有向原料溶液中导入气泡的气泡导入管及气泡发生器的鼓泡装置、给反应容器或原料溶液施加振动的振动器等。
作为不冷却反应容器而冷却该反应容器内的均匀溶液的冷却装置可以举出，从反应容器抽取该均匀溶液、用冷却器冷却该抽取出的均匀溶液，把通过该冷却得到的两相溶液返回至该反应容器的装置；把比该反应容器的温度低的固体插入该反应容器内的均匀溶液中的插入装置；或把低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中的混合装置。
下面列举实施例更具体地说明第一发明，这仅是举例而并非限制本发明。
实施例1采用直径20mm、高60mm的圆筒类玻璃瓶作为反应容器，采用内装有100个模块加热器的台式装置，按照图2(A)所示的方法及下列反应条件，通过计算机进行多个工艺自动进行的化学反应。
(试样及反应容器温度)在由环己烷2ml与二甲基甲酰胺(DMF)2ml构成的溶剂混合物中，对十八烷胺及苯甲酰氯的配合比例等加以种种改变，来配制100种试样。另外，打开模块加热器，预先把反应容器的温度加热至60℃。还有，在下述工序中调节温度使反应容器温度经常达到60℃。
(试样加热工序)在加热至60℃的100个反应容器中，从第1号至第100号依次分注配制好的100种试样。分注后，反应容器中的两相溶液在达到50℃时移至下一工序。
(反应工序)用搅拌棒依次搅拌加热至50℃的100个两相溶液，分别得到均匀溶液，保持规定时间使之反应。两相溶液搅拌后，立即形成均匀溶液。从开始分注至开始用搅拌棒进行物理搅拌的时间(tB)为120分。
(冷却工序)然后，用具有冷却装置的注射器，从第1号反应容器吸取均匀溶液3.8ml，在注射器内静置的结果，当溶液温度降低至约40℃时，分离成两相。再放置2分钟后，从同一注射器逐渐将溶液返回至加热至60℃的第1号反应容器内。当放置该溶液时再度达到48℃以上，但由于不进行物理搅拌，故保持两相状态。对第2号以后的试样也进行该操作。在全部试样中，从开始物理搅拌至开始冷却的时间(tC)为120分。
按照上述实施例，采用1台多个工艺自动化学反应装置对多种试样，在同一条件下通过自动运行实施化学工艺。另外，由于该装置及附属装置类也是简单的装置，故操作性及再現性优良。另外，在冷却工序中，在被加热了的反应容器中得到的两相溶液的生成物溶液用注射器等萃取，来进行化学分析，残留的处于加热状态的溶剂可直接再使用。因此不必进行再加热，可减少反应成本。
下面，通过实施例更具体地说明第2发明，但这仅是举例而并非限制本发明。
实施例2采用直径20mm、高60mm的圆筒类玻璃瓶作为反应容器，采用内装有100个模块加热器的台式装置，按照下列反应条件，进行工艺化学反应。在容器温度25℃的反应容器内，添加溶解了十八烷胺(51毫克)的环己烷2ml、溶解了苯甲酰氯(49毫克)的二甲基甲酰胺(DMF)2ml，来配制原料溶液。此时液体分离成两相。
其次，把反应容器温度加热至60℃，在溶液温度达到48℃的阶段把氮气直接吹入溶液内，当进行物理搅拌时，溶液立即变成均匀溶液。然后，采用具有冷却装置的注射器状的冷却器，从主工艺容器吸取均匀溶液3.6ml，在该冷却容器内静置的结果，当溶液温度降至约40℃时分离成两相。再放置2分钟后，从该冷却器逐渐加热至60℃后使液体返回至该工艺反应容器。当该溶液放置时，再次达到48℃以上，吹入氮气等，不进行激烈的物理搅拌，仍保持两相状态。
处于60℃加热状态的反应容器内的两相溶液中，萃取上部相的生成物溶液部分，除去溶剂的结果是可以确认反应生成物为N-十八烷基苯甲酰胺(收率96％)。另外，反应容器内残留的溶液是溶解了苯甲酰氯的加热至48℃以上的二甲基甲酰胺溶液，作为下阶段反应的原料溶液的一部分而处于再使用状态。
实施例3采用直径20mm、高60mm的圆筒类玻璃瓶作为反应容器，采用内装有模块加热器的台式装置，按照下列反应条件，进行工艺化学反应。在容器温度25℃的反应容器内，添加溶解了2-氨基丁酸3，4，5-三十八烷氧基苄酯(60毫克)的环己烷2ml、溶解了9-芴基甲氧基羰基氨基乙酸(57毫克)、二异丙基碳化二亚胺(25毫克)、1-羟基苯并三唑(55毫克)的搅拌了90分钟的二甲基甲酰胺(DMF)2ml，来配制了原料溶液。此时液体分离成两相。
其次，把反应容器温度加热至60℃，在溶液温度达到48℃的阶段，当采用前端带有搅拌叶片的搅拌棒进行物理搅拌时，溶液立即变成均匀溶液。然后，把冷却至5℃的带有冷却装置的直径8mm的玻璃棒插入该主工艺溶液中，通过使溶液温度下降，分离成两相。分离成两相后把带有冷却装置的玻璃棒取出，放置该溶液。然后，当溶液温度上升达到48℃以上时，仍保持分离成两相的状态。
处于60℃加热状态的反应容器内的两相溶液中，萃取上部相的生成物溶液部分，除去溶剂的结果，可以得到反应生成物2-[2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基-氨基)-乙酰基氨基]-3-甲基丁酸3，4，5-三十八烷氧基苄酯，收率为95％。
实施例4采用直径20mm、高60mm的圆筒类玻璃瓶作为反应容器，采用内装有模块加热器的台式装置，按照下列反应条件，进行工艺化学反应。在容器温度25℃的反应容器内，添加溶解了十八烷胺(51毫克)的环己烷2ml、溶解了醋酐(20mg)的二甲基咪唑啉酮(DMI)2ml，来配制了原料溶液。此时液体分离成两相。
其次，把反应容器温度加热至60℃，在溶液温度达到48℃的阶段，当向溶液内直接吹入氮气、进行物理搅拌时，溶液立即变成均匀溶液。然后，向该均匀溶液中逐渐分注25℃的正庚烷。正庚烷立即开始挥发作用，在溶液分离成两相的阶段，停止正庚烷的分注。放置约10分钟，正庚烷几乎完全挥发，即使溶液温度达到48℃以上时，仍保持分离成两相的状态。
处于60℃加热状态的反应容器内的两相溶液中，萃取上部相的生成物溶液部分，除去溶剂的结果，可以得到N-十八烷基乙酰胺(收率97％)。
产业上利用可能性第1发明的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应方法及实施该方法的反应装置，可在高通量自动样品处理系统(ハイスル一プツトリキツドハンドラ一)、液相多工艺装置及液相组合(コンビナトリアル)合成装置等中使用。因此，可在组合合成装置制造厂、制药界、分析·合成装置制造厂、诊断装置制造厂、试验研究用试剂制造厂等中被使用。另外，第2发明的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法及用于该方法的装置适用于台式试验研究用化学工艺装置、流体类化学反应装置以及大型反应工厂中。
权利要求
1.一种通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应方法，该方法在同一反应条件下使多个(N个)试样进行反应，其特征在于，该试样是以一定温度为界可逆地变化两相溶液状态及均匀溶液状态的相状态的溶液作为反应溶剂的试样，依次处理以下各工序的同时，进行连续操作使从开始分注至开始搅拌的时间(tB)、从开始搅拌至开始冷却的时间(tC)在各试样间达到相同，其中，所述工序包括(A)同时加热多个反应容器，使该反应容器保持在规定温度的容器常时加热工序；(B)向加热反应容器中分注试样，使两相溶液达到规定温度的试样加热工序；(C)搅拌被加热至规定温度的试样，来得到均匀溶液，并保持规定时间的反应工序；(D)经过规定时间后，不冷却反应容器而冷却均匀溶液，在该反应容器内得到两相溶液的冷却工序。
2.按照权利要求1所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应方法，其特征在于，上述反应溶剂的两相溶液状态中的一相为环链烷化合物，另一相为选自硝基链烷烃、腈、醇、卤代烷烃、醚、脲、酰胺化合物及亚砜的一种或二种以上。
3.按照权利要求1或2所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应方法，其特征在于，上述(D)工序中不冷却反应容器而冷却均匀溶液的方法是用具有冷却装置的注射器抽吸该反应容器内的均匀溶液，在该注射器内进行冷却的方法、将比该反应容器的温度低的固体插入到该反应容器内的均匀溶液中的方法、或将低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中的方法。
4.按照权利要求1至3中任意一项所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应方法，其特征在于，在上述(A)工序后，对1～N个试样进行上述(B)工序，然后对1～N个试样进行上述(C)工序，最后对1～N个试样进行上述(D)工序。
5.一种通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应装置，其特征在于，具有同时加热多个反应容器，使反应容器温度保持在规定温度的加热装置；将试样分注至反应容器中的分注装置；搅拌反应容器内的试样的搅拌装置；不冷却反应容器而冷却该反应容器内的均匀溶液，并在该反应容器内得到两相溶液的冷却装置；在由该分注装置进行的分注操作、由该搅拌装置进行的搅拌操作及由该冷却装置进行的冷却操作中，分别控制开始操作时期与停止操作时期的控制装置。
6.按照权利要求5所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应装置，其特征在于，上述两相溶液中的一相为环链烷化合物，另一相为选自硝基链烷烃、腈、醇、卤代烷烃、醚、脲、酰胺化合物及亚砜的一种或二种以上。
7.按照权利要求5或6所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应装置，其特征在于，上述冷却装置为具有冷却装置的注射器、将比该反应容器的温度低的固体插入到该反应容器内的均匀溶液中的插入装置、或将低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中的混合装置。
8.一种通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法，其特征在于，该方法具有在反应容器内、规定的温度条件下，通过搅拌原料溶液而得到均匀溶液，由此使之反应的反应工序，其中上述原料溶液是以一定温度为界可逆地变化两相溶液状态及均匀溶液状态的相状态的溶液为反应溶剂的溶液；不冷却该反应容器而冷却该均匀溶液，而在该反应容器内得到两相溶液的冷却工序。
9.按照权利要求8所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法，其特征在于，上述冷却工序是从反应容器抽取该均匀溶液的一部分或全部，用冷却器冷却该被抽取的均匀溶液，并将通过该冷却而得到的两相溶液返回至该反应容器内的工序。
10.按照权利要求8所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法，其特征在于，上述冷却工序是把温度比该反应容器的温度低的固体插入到该反应容器内的均匀溶液中来冷却该均匀溶液的工序。
11.按照权利要求8所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法，其特征在于，上述冷却工序是将低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中来冷却该均匀溶液的工序。
12.按照权利要求8至11中任意一项所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法，其特征在于，在上述冷却工序后，进一步具有萃取在反应容器内得到的两相溶液的生成物溶液相的生成物溶液取得工序。
13.按照权利要求12所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法，其特征在于，在下一反应中再利用萃取上述生成物溶液相后残留的溶剂相。
14.按照权利要求8至13中任意一项所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应方法，其特征在于，上述反应溶剂的两相溶液状态中的一相为环链烷烃化合物，另一相为选自硝基链烷烃、腈、醇、卤代烷烃、碳酸酯、咪唑淋酮、碳化二亚胺、酯、羧酸、醛、酮、醚、脲、酰胺化合物及亚砜的1种或2种以上。
15.一种通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应装置，其特征在于，该装置具有设置了加热反应容器的加热装置的反应容器；给反应容器内的原料溶液施加物理刺激，来形成均匀溶液的刺激装置；不冷却该反应容器而冷却反应容器内的均匀溶液的冷却装置。
16.按照权利要求15所述的通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的反应装置，其特征在于，上述冷却装置是从反应容器抽取该均匀溶液，并用冷却器冷却该被抽取的均匀溶液，并使通过该冷却得到的两相溶液返回至该反应容器中的装置、将比该反应容器的温度低的固体插入到该反应容器内的均匀溶液中的插入装置、或者将低沸点化合物直接混合在该反应容器内的均匀溶液中的混合装置。
全文摘要
一种使多个(N个)试样在同一条件下反应的多个工艺的反应方法，该试样是以一定温度为界可逆地变化两相溶液状态及均匀溶液状态的相状态的溶液为反应溶剂的试样，依次处理以下工序(A)同时加热多个反应容器，使反应容器保持在规定温度的容器常时加热工序；(B)向加热反应容器中分注试样使两相溶液达到规定温度的试样加热工序；(C)搅拌加热至规定温度的试样来得到均匀溶液并保持规定时间的反应工序；(D)经规定时间后不冷却反应容器而冷却均匀溶液，在反应容器内得到两相溶液的冷却工序。本发明能提供用1个工艺装置在同一条件下对多种试样实施化学工序，通过温度变换使相状态发生变化的两相溶液的多个工艺反应方法及实施该方法的装置。
文档编号C07B61/00GK1863590SQ200480029118
公开日2006年11月15日 申请日期2004年10月6日 优先权日2003年10月8日
发明者千叶一裕 申请人:独立行政法人科学技术振兴机构