专利名称：制备甘油醛丙酮化合物的方法
技术领域：
本发明涉及制备甘油醛丙酮化合物的方法，该方法用氧化剂氧化相应的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇。
这种方法由Ermolenko等的“An expedient one-step preparation of(S)-2，3-O-isopropylidene-glyceraldehyde”，Synlett，2001，1565-1566中已知。Ermolenko等公开了，(S)-甘油醛丙酮化合物可以通过将(R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇在二氯甲烷中采用氯铬酸吡啶鎓(PCC)或重铬酸吡啶鎓(PDC)来氧化。这种方法的主要缺点是得到的产率非常低(30％)，原因在于形成的副产物很多。
因此，本发明的目的在于提供一种通过氧化2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇制备甘油醛丙酮化合物的方法，其中，得到较高产率的甘油醛丙酮化合物。
令人惊异地，该目的通过将2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇在惰性碱和式1的TEMPO或TEMPO衍生物的存在下通过有机N-氯化合物氧化来达到， 其中，R1、R2、R3和R4各自独立地代表具有1-6个C原子的烷基，并且其中，R5和R6要么二者都代表H或具有1-6个C原子的烷氧基，要么一个代表H，另一个代表具有1-6个C原子的烷氧基、具有1-6个碳原子烷基羰氧基、具有1-6个C原子的羰氧基的芳基羰氧基，或具有1-6个C原子的烷基羰氨基；或者其中，R5和R6一起代表式a-c的缩酮基
其中，R7代表具有1-6个C原子的烷基，R8和R9各自独立地代表H或具有1-6个C原子的烷基，并且其中，Y代表通式d-f的基团 其中，X-代表阴离子。
采用这种方法，达到了较高产率，并且基本上形成了较少的副产物。另外，本发明的方法不需要对环境有害的氧化剂PCC或PDC。
由EP-B-0775684已知，伯醇和仲醇可以在TEMPO或TEMPO衍生物和碱的存在下通过有机N-氯化合物氧化成相应的醛，并且，该事实对特定的一组醇均成立。然而，令人惊异地，在将2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇氧化成甘油醛丙酮化合物上，这种氧化方法特别令人满意。这是令人惊讶的，原因是已知许多其它氧化醇的方法，但没有发现一种方法适于以合理的产率(见表2)将2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇氧化成甘油醛丙酮化合物。
优选地，本发明的方法在TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基)的存在下进行。
在本发明的一种实施方案中，对映体富集的甘油醛丙酮化合物由相应的对映体富集的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇来制备。对映体富集的甘油醛丙酮化合物既可以是(S)-甘油醛丙酮化合物，也可以是(R)-甘油醛丙酮化合物。优选地，甘油醛丙酮化合物具有＞80％的对映体过量值(e.e.)，更优选＞90％，特别地＞95％，更特别地＞98％，最特别地＞99％。优选地，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇具有＞80％的对映体过量值(e.e.)，更优选＞90％，特别地＞95％，更特别地＞98％，最特别地＞99％。令人惊异地，采用本发明的方法，起始原料(相应的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)的e.e.值与所制备的甘油醛丙酮化合物的e.e.值几乎相等。这暗示，在本发明的方法中几乎没有任何外消旋作用发生。
在本发明的范围内，采用惰性碱意味着，碱不与有机N-氯化合物或其降解产物的其中之一、式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1、R2、R3、R4、R5和R6是以上所定义的)反应，也不与甘油醛丙酮化合物或2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇反应(除了通常的酸碱反应以外)。本发明的方法中使用惰性碱以中和在反应中形成的HCl。优选地，使用具有pKa＞2的共轭酸的碱。惰性碱的实例包括乙酸钠和碳酸氢钠。
优选地，所用碱的量，基于在反应中可以形成的HCl的理论最大摩尔量，为至少0.8摩尔当量，更优选为至少0.9摩尔当量，最优选为至少1摩尔当量。
原则上，本发明的方法的温度是不重要的。优选地使用＞-20℃的温度，更优选地使用＞0℃的温度，甚至更优选地使用＞15℃的温度。温度优选的是＜100℃，更优选的是＜80℃。实际上，使用的温度优选为-20-100℃，更优选为15-80℃。
原则上，有机N-氯化合物、式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1-R6是以上所定义的)的添加次序是不重要的。优选地，将式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1-R6是以上所定义的)加到2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇、有机N-氯化合物和惰性碱的溶剂混合物中。
合适的有机N-氯化合物包括N-氯-4-甲苯磺酰胺钠盐、N-氯-4-苯磺酰胺钠盐、三氯异氰脲酸和二氯二甲基乙内酰脲。优选地，有机N-氯化合物是三氯异氰脲酸或二氯二甲基乙内酰脲。
原则上，有机N-氯化合物的量是不重要的。优选地，使用有机N-氯化合物的量使得，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的量，存在至少0.5摩尔当量的活性氯，更优选存在至少1摩尔当量的活性氯，最优选存在至少1.1摩尔当量的活性氯。原则上，有机N-氯化合物的最大量是不重要的。为了经济的原因，活性氯的量，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的量，优选小于5摩尔当量。
原则上，用在本发明的方法中的式1的TEMPO或TEMPO衍生物(其中，R1-R6是以上所定义的)的量是不重要的。然而，为了经济的原因，优选使用＜20mole％，更优选使用＜5mole％，特别地使用＜1mole％的TEMPO或TEMPO衍生物(基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的量)。优选地，TEMPO或TEMPO衍生物(基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的量)的量为＞0.01mole％，更优选＞0.02mole％，甚至更优选＞0.05mole％，最优选＞0.1mole％。实际上，优选使用的TEMPO或TEMPO衍生物的量，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的量，为0.1-1mole％。
优选地，本发明的方法在溶剂存在下实施。
合适的溶剂包括，例如丙酮、2-丁酮、甲基异丁基甲酮的酮；例如乙酸乙酯或乙酸甲酯的酯；例如二氯甲烷的卤代烃；例如甲基叔丁基醚或二乙基醚的醚；例如甲苯的芳族溶剂；例如乙腈的腈；例如N，N-二甲基甲酰胺的酰胺；例如N-甲基吡咯烷酮的内酰胺；例如二甲基亚砜的亚砜。对溶剂的优选选择是根据其对所选碱的溶解性并可以由本领域技术任意容易地确定。
甘油醛丙酮化合物(具体为(S)-甘油醛丙酮化合物)是例如药品(具体为抗病毒药品)、农用化学品等的合成中的有用中间体。WO 03/022853描述了用于制备例如以下化合物的方法(具体地，制备对映体富集形式的几种化合物)从(S)-甘油醛丙酮化合物起始的2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯；2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基)-2-硝乙基]-丙二酸二甲酯；4-甲氧基-2-氧基-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯；2-(4-羟基-2-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯；4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮，(4-羟基-2-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-乙酸甲酯；六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。这些化合物，具体地以对映体富集形式，可以用于制备抗病毒药品(具体地为抗HIV药品，更具体地为HIV蛋白酶抑制剂)。以下采用WO 03/022853中所用的参考号表示这些化合物。这些化合物特别有益于制备通过引用结合于此的WO 95/24385、WO 99/65870、WO00/47551、WO 00/76961和US 6,127,372、WO 01/25240、EP 0715618和WO 99/67417中所公开的HIV蛋白酶抑制剂，并特别有益于制备以下HIV蛋白酶抑制剂(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂1)，[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂2)，[(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧戊环-5-基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aS)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂3)，或其任何可制药接受的加成盐。
根据WO 03/022853，(2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(化合物III.2)可以利用二甲基丙二酸盐由甘油醛丙酮化合物来制备。(2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基)-2-硝乙基]-丙二酸二甲酯(化合物III.3)可以通过在催化量的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下使(2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环-4-基亚甲基)-丙二酸二乙酯(化合物III.2)与硝基甲烷反应来制备。4-甲氧基-2-氧基-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯(化合物III.4)和2-(4-羟基-2-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯(化合物III.4’)可以通过先使用碱再使用酸，由(2-[1-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环4-基)-2-硝乙基]-丙二酸二甲酯(化合物III.3)来制备。化合物4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(化合物III.5)和(4-羟基-2-甲氧基四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯(化合物III.5’)可以通过将化合物4-甲氧基-2-氧基-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯(化合物III.4)与2-(4-羟基-2-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-丙二酸二甲酯(化合物III.4’)脱羧来制备。六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(化合物7.1)可以通过还原4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮(化合物III.5)来制备，该反应产生中间体化合物(4-(2-羟基-乙基)-5-甲氧基-四氢-呋喃-3-醇(式(6)化合物))，然后该中间体可以环化以形成六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(化合物7.1)。
现在通过以下实施例来阐述本发明的方法，但不局限于此。
实施例1.筛选氧化剂材料和方法使用来自Acros.的(R，S)-Solketal((R，S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，97wt％)。使用来自Aldrich的4-甲基吗啉-N-氧化物(一水合物)、吡啶-N-氧化物(用在实验E-H中)、RuCl3、ZrOCl2、TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基)、TCCA(三氯异氰脲酸，1mol相当于3mol活性氯)和NaOCl(水溶液，含有12wt％活性氯)。使用p.a.级未经进一步纯化的乙腈(Merck)。使用来自Degussa的H2O2(50wt％水溶液)。吡啶-N-氧化物(用在实验I-L中)是通过以下方法原位制备的，该制备方法为将吡啶(p.a.级，Merck)的CHCl3(p.a.级，Merck)溶液在0℃用H2O2(基于吡啶10摩尔当量，50wt％水溶液，Degussa)处理，将该反应混合物搅拌整夜，分离有机相，将有机相用水洗涤一次，并蒸发溶剂以得到残渣，该残渣未进一步纯化被用在氧化反应中。
对于GC分析，我们使用带有长10m、内径0.10mm，膜厚0.10μm的DB-5柱的Agilent 6890 GC，并使用分流进气系统(氦气为载气、柱流0.5mL/min，分流比100∶1)。注射体积为10μL。对于检测，在300℃下使用FID。注射温度为250℃，柱温程序由以下组成在100℃下0.5min，接着以40℃/min增加到280℃。
通用步骤将0.50g(3.79mmole)(R，S)-Solketal溶于5mL乙腈中，并随后加入0.38mmole(基于(R，S)-Solketal，0.1摩尔当量)催化剂(示于表A中)。将氧化剂溶液(基于(R，S)-Solketal，1或2摩尔当量，示于表A中)加到这种溶液中(室温下，30min内)。在4-甲基吗啉-N-氧化物、吡啶-N-氧化物和TCCA的情况下，加入氧化剂的2mL乙腈溶液，在Pyr-NO、NaOCl和H2O2的情况下，加入氧化剂的水溶液。将反应混合物在室温下搅拌，并用GC监测(R，S)-Solketal到(R，S)-Solketal醛的转化率。所测定的最大转化率示于表A中。
结果表A.转化率被定义为GC色谱的(R，S)-Solketal醛的面积％除以[(R，S)-Solketal的面积％+(R，S)-Solketal醛的面积％]。
*基于(R，S)-Solketal**原位制备(见材料和方法)总之，氧化剂的以上筛选表明，用在本发明的方法(实施例U)中的TCCA(有机N-氯化合物)和TEMPO(或TEMPO衍生物)组合是导致可以接受的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇到甘油醛丙酮化合物的转化率的氧化剂和催化剂唯一组合。
实施例2.参数的影响材料和方法使用来自Acros.的(R)-Solketal((R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，97wt％，e.e.99.6％)，(R，S)-Solketal((R，S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，97wt％，TCCA(三氯异氰脲酸，99wt％，1摩尔相当于3摩尔活性氯)，DCDMH(二氯二甲基乙内酰脲，1摩尔相当于1.33摩尔活性氯)，TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶氧自由基，98wt％)，NaOAc(乙酸钠，99wt％)，NaHCO3(碳酸氢钠，99wt％)，K2CO3(碳酸钾，99wt％)和TEPA(膦酰基乙酸三乙酯，97wt％)，以及溶剂丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷(所有都是p.a.级)对于GC分析，我们使用Agilent 6890 GC(EPC)和带有长60m，内径0.25mm和膜厚0.25μm Betadex柱(部件号24305，Supelco)的Agilent 7683 Automatic Liquid Sampler，并使用带有恒定流的分流进气系统(氦气为载气、柱头压26.4kPa，柱流1.4mL/min，分流37.5mL/min)。对于检测，在250℃下使用FID。为了定量分析测定(R)-和(S)-甘油醛丙酮化合物，注射温度为250℃，柱温程序由以下组成在60℃下3min，以5℃/min增加到130℃，在130℃下另外1min，并以25℃/min增加到230℃。为了定量分析测定(R)-和(S)-乙基-((4，5)-O-异亚丙基-(4，5)-二羟基)-2-(E，Z)-戊烯酸酯，注射温度为250℃，柱温程序由以下组成在180℃下1min，以5℃/min增加到225℃，并在225℃下另外10min。
溶剂的影响表1溶剂的影响(基于Solketal使用120mole％NaOAc，40mole％TCCA，0.25mole％TEMPO)
实施例2.1在丙酮中将(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将5.46g(40.0mmole)(R)-Solktal溶于25.9g丙酮中。随后加入3.95g(48.2mmole)NaOAc和3.72g(16.0mmole)TCCA，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。
将15.7mg(0.10mmole)TEMPO的11.3g丙酮溶液在8分钟内加入，使反应混合物变热至59℃。将反应混合物搅拌另外30分钟，将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到4.2g(32.2mmole，基于(R)-Solketal产率80％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.5％)。
实施例2.2在2-丁酮中将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于18.9g 2-丁酮中。随后加入2.96g(36.1mmole)NaOAc和2.79g(12.0mmole)TCCA，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将11.8mg(0.075mmole)TEMPO的8.5g 2-丁酮溶液在9分钟内加入，使反应混合物变热至74℃。将反应混合物搅拌另外30分钟，将固体滤除，并用20g 2-丁酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到3.0g(23.2mmole，基于(R，S)-Solketal产率77％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.3在乙酸乙酯中将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了将TEMPO溶液在10分钟内加入，使反应混合物变热至77℃并用乙酸乙酯洗涤固体以外，根据实施例2.2的步骤，在乙酸乙酯中将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的19.0g乙酸乙酯溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到2.6g(20.2mmole，基于(R，S)-Solketal产率67％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.4在乙腈中将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了将TEMPO溶液在6分钟内加入，使反应混合物变热至60℃并用乙腈洗涤固体以外，根据实施例2.2的步骤，在乙腈中将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的19.2g乙腈溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到2.5g(19.1mmole，基于(R，S)-Solketal产率64％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.5在二氯甲烷中将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了将TEMPO溶液在15分钟内加入，使反应混合物变热至42℃并用30g二氯甲烷洗涤固体以外，根据实施例2.2的步骤，在二氯甲烷中将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的28.0g二氯甲烷溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到2.4g(18.4mmole，基于(R，S)-Solketal产率61％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
TEMPO用量的影响表2TEMPO用量的影响(基于Solketal使用120mole％NaOAc，40mole％TCCA，使用丙酮作为溶剂)
实施例2.6采用1.0mole％TEMPO将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于18.0g丙酮中。随后加入2.96g(36.1mmole)NaOAc和2.79g(12.0mmole)TCCA，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将48.0mg(0.30mmole)TEMPO的12.2g丙酮溶液在7分钟内加入，使反应混合物变热至59℃。将反应混合物搅拌另外30分钟，将固体滤除，并用20g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到2.9g(22.1mmole，基于(R，S)-Solketal产率74％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.7采用0.33mole％TEMPO将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了将15.8mg(0.10mmole)TEMPO的9.3g丙酮溶液在12分钟内加入，使反应混合物变热至60℃以外，根据实施例2.6的步骤，将4.10g(30.1mmole)(R，S)-Solktal的19.3g丙酮溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到3.0g(23.1mmole，基于(R，S)-Solketal产率77％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.8采用0.15mole％TEMPO将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了将9.4mg(0.059mmole)TEMPO的9.3g丙酮溶液在11分钟内加入，使反应混合物变热至59℃以外，根据实施例2.1的步骤，将5.45g(40.0mmole)(R，S)-Solktal的25.6g丙酮溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到3.8g(29.6mmole，基于(R，S)-Solketal产率74％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.9采用0.081mole％TEMPO将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将6.14g(45.0mmole)(R，S)-Solktal溶于30.2g丙酮中。随后加入4.44g(54.23mmole)NaOAc和4.19g(18.0mmole)TCCA，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将5.8mg(0.036mmole)TEMPO的12.3g丙酮溶液在10分钟内加入，使反应混合物变热至59℃。将反应混合物搅拌另外30分钟，将固体滤除，并用28g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到4.1g(31.5mmole，基于(R，S)-Solketal产率70％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.10采用0.023mole％TEMPO将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了将1.1mg(0.0068mmole)TEMPO的8.6g丙酮溶液在10分钟内加入，使反应混合物变热至46℃以外，根据实施例2.6的步骤，将4.10g(30.1mmole)(R，S)-Solktal的19.7g丙酮溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到2.3g(18.0mmole，基于(R，S)-Solketal产率60％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
TCCA用量的影响表3TCCA用量的影响(基于Solketal使用0.25mole％TEMPO，基于TCCA使用300mole％NaOAc，使用丙酮作为溶剂)
实施例2.11采用33mole％TCCA将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.10g(30.1mmole)(R，S)-Solktal溶于19.2g丙酮中。随后加入2.51g(30.3mmole)NaOAc和2.35g(10.0mmole)TCCA(含有30.0mmole活性氯)，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将12.3mg(0.077mmole)TEMPO的8.6g丙酮溶液在8分钟内加入，使反应混合物变热至59℃。在完成TEMPO添加后，将反应混合物在5分钟内冷却至25℃。将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到2.9g(21.9mmole，基于(R，S)-Solketal产率73％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.12采用50mole％TCCA将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了使用3.77g(45.45mmole)NaOAc和3.52g(15.0mmole)TCCA(含有45.0mmole活性氯)并将TEMPO溶液在12分钟内加入，使反应混合物变热至59℃以外，根据实施例2.11的步骤，将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的22.2g丙酮溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到3.0g(23.0mmole，基于(R，S)-Solketal产率77％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.13采用100mole％TCCA将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.44g(32.6mmole)(R，S)-Solktal溶于25.3g丙酮中。随后加入8.16g(98.5mmole)NaOAc和7.65g(32.6mmole)TCCA(含有97.8mmole活性氯)，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将13.0mg(0.082mmole)TEMPO的9.7g丙酮溶液在9分钟内加入，使反应混合物变热至59℃。滤液的GC分析表明，已经得到2.9g(21.9mmole，基于(R，S)-Solketal产率67％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
相对于TCCA的NaOAc用量的影响表4基于TCCA的NaOAc用量的影响(基于Solketal使用40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作为溶剂)
实施例2.14采用80mole％NaOAc将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于19.3g丙酮中。随后加入2.00g(24.1mmole)NaOAc和2.83g(12.0mmole)TCCA，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将12.0mg(0.075mmole)TEMPO的8.9g丙酮溶液在9分钟内加入，使反应混合物变热至57℃。在完成TEMPO添加后，将反应混合物搅拌另外30分钟，将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到1.4g(11.1mmole，基于(R，S)-Solketal产率37％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
实施例2.15采用108mole％NaOAc将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物除了使用2.66g(32.1mmole)NaOAc以外，根据实施例2.14的步骤，将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal的19.5g丙酮溶液氧化。在添加TEMPO溶液后，将反应混合物的温度升至59℃。滤液的GC分析表明，已经得到2.8g(21.7mmole，基于(R，S)-Solketal产率73％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
碱类型的影响表5碱类型的影响(基于Solketal 40使用mole％TCCA和120mole％碱)
实施例2.16在二氯甲烷中采用NaHCO3将(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.19g(30.7mmole)(R)-Solktal溶于24.8g二氯甲烷中。随后加入3.07g(36.2mmole)NaHCO3和2.84g(12.1mmole)TCCA，并将所得的悬浮液冷却至3℃。将24.1mg(0.151mmole)TEMPO的10.6g二氯甲烷溶液在3-8℃下15分钟内加入。将反应混合物在5℃搅拌60分钟，将固体滤除，并用25g二氯甲烷洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到1.8g(13.6mmole，基于(R)-Solketal产率44％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
TEMPO溶液添加时间的影响表6TEMPO溶液添加时间的影响(基于Solketal使用120mole％NaOAc、40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作为溶剂)
实施例2.17采用快速添加TEMPO将(R，S)-Solketal氧化成(R，S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.09g(30.0mmole)(R，S)-Solktal溶于20.2g丙酮中。随后加入2.99g(36.1mmole)NaOAc和2.82g(12.0mmole)TCCA，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将12.0mg(0.075mmole)TEMPO的6.4g丙酮溶液在85秒内加入，使反应混合物变热至59℃。将反应混合物冷却至22℃，将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到3.0g(23.4mmole，基于(R，S)-Solketal产率78％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
温度的影响表7反应温度的影响(基于Solketal使用120mole％NaOAc、40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作为溶剂)
实施例2.18在低温下将(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.10g(30.1mmole)(R)-Solktal溶于24.4g丙酮中。加入2.99g(36.1mmole)NaOAc并将悬浮液冷却至1℃。加入2.83g(12.0mmole)TCCA，同时将温度保持在低于4℃。将所得悬浮液进一步冷却至0℃，并随后，将12.1mg(0.076mmole)TEMPO的7.4g丙酮溶液在9分钟内加入。允许该反应混合物达到的最高温度为24℃，但在至少90％的TEMPO溶液的添加时间内，温度为15-6℃。在完成TEMPO溶液添加后，将反应混合物在0-6℃搅拌60分钟，并随后在60分钟内加热至20℃。将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到2.3g(17.8mmole，基于(R)-Solketal产率59％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
添加次序的影响表8添加次序的影响(基于Solketal使用120mole％NaOAc、40mole％TCCA和0.25mole％TEMPO，使用丙酮作为溶剂)
实施例2.19用TCCA替代TEMPO将(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.21g(30.9mmole)(R，S)-Solktal溶于16.6g丙酮中。随后加入3.09g(37.3mmole)NaOAc和12.3mg(0.077mmole)TEMPO，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将2.90g(12.4mmole)TCCA酸的22.6g丙酮溶液在15分钟内加入，使反应混合物变热至47℃。将反应混合物搅拌另外60分钟，将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到2.7g(20.7mmole，基于(R，S)-Solketal产率67％)(R，S)-甘油醛丙酮化合物。
氧化剂类型的影响表9氧化剂类型的影响(基于Solketal使用0.25mole％TEMPO，使用丙酮作为溶剂，NaOAc作为碱)
*基于Solktal实施例2.20采用90mole％DCDMH将(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.11g(30.1mmole)(R)-Solktal溶于30.1g丙酮中。随后加入6.73g(81.2mmole)NaOAc和5.33g(27.0mmole)DCDMH(含有36.0mmole活性氯)，并将所得的悬浮液在18℃下搅拌。将12.2mg(0.077mmole)TEMPO的8.7g丙酮溶液在9分钟内加入，使反应混合物变热至51℃。将反应混合物搅拌另外30分钟，将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到2.8g(21.6mmole，基于(R)-Solketal产率72％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
实施例2.21采用120mole％DCDMH将(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物除了使用5.98g(72.2mmole)NaOAc和7.10g(36.0mmole)DCDMH(含有48.0mmole活性氯)并将TEMPO溶液在10分钟内加入，使反应混合物变热至57℃以外，根据实施例2.20的步骤，将4.10g(30.0mmole)(R)-Solktal的30.5g丙酮溶液氧化。滤液的GC分析表明，已经得到2.5g(19.4mmole，基于(R)-Solketal产率65％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.5％)。
反应条件对e.e.的影响表10反应条件对e.e.的影响
*基于Solktal从表10可以看出，从具有99.6对映体过量值(e.e.)的对映体富集的solktal开始，可以制备具有类似e.e.的对映体富集的甘油醛丙酮化合物。
实施例2.22采用更多的TEMPO和TCCA将(R)-Solketal氧化成(S)-甘油醛丙酮化合物在100ml 4口圆底反应瓶中，将4.14g(30.3mmole)(R)-Solktal溶于19.1g丙酮中。随后加入4.49g(54.2mmole)NaOAc和4.25g(18.1mmole)TCCA，并将所得的悬浮液在25℃下搅拌。将24.3mg(0.15mmole)TEMPO的9.0g丙酮溶液在12分钟内加入，使反应混合物变热至58℃。将反应混合物搅拌另外105分钟，将固体滤除，并用25g丙酮洗涤。滤液的GC分析表明，已经得到2.8g(21.5mmole，基于(R)-Solketal产率71％)(S)-甘油醛丙酮化合物(e.e.＝99.6％)。
实施例2.23制备(R)-乙基-((4，5)-O-异亚丙基-(4，5)-二羟基)-2-(E，Z)-戊烯酸酯在250ml 4口圆底反应瓶中，将32.0g(231.5mmole)K2CO3溶于120ml水中。将该溶液的pH通过添加4M的HCl水溶液调节到11.5。将所得的溶液冷却至3℃，并加入8.0g(34.6mmole)TEPA。将73.5g含4.2g(32.0mmole)(S)-甘油醛丙酮化合物的丙酮溶液(通过实施例2.1的步骤得到的)在70分钟内加入，同时将反应混合物的温度保持在低于5℃。此时，将反应混合物的pH通过添加少部分K2CO3保持在11.0-11.5的范围内。将所得的混合物在0-5℃搅拌4h，并随后在5-15℃搅拌16h。有机相的GC分析表明，已经得到5.8g(28.8mmole，基于(S)-甘油醛丙酮化合物产率90％)(R)-乙基-((4，5)-O-异亚丙基-(4，5)-二羟基)-2-(E，Z)-戊烯酸酯(e.e.＝97.8％，E/Z＝95/5)。
总之，如实施例2所示，采用本发明的方法，可以制备具有高产率(高于30％)和高e.e.的甘油醛丙酮化合物。
权利要求
1.制备甘油醛丙酮化合物的方法，所述方法用氧化剂氧化2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇，其特征在于，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇是在惰性碱和式1的TEMPO或TEMPO衍生物的存在下通过有机N-氯化合物来氧化的， 其中，R1、R2、R3和R4各自独立地代表具有1-6个C原子的烷基，并且其中，R5和R6要么二者都代表H或具有1-6个C原子的烷氧基，要么一个代表H，另一个代表具有1-6个C原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基羰氧基、具有1-6个C原子的羰氧基的芳基羰氧基，或具有1-6个C原子的烷基羰氨基；或其中R5和R6一起代表式a-c的缩酮基 其中，R7代表具有1-6个C原子的烷基，R8和R9各自独立地代表H或具有1-6个C原子的烷基，并且其中，Y代表通式d-f的基团 其中，X-代表阴离子。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对映体富集的甘油醛丙酮化合物通过氧化相应的对映体富集的2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇来制备。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述有机N-氯化合物是三氯异氰脲酸或二氯二甲基乙内酰脲。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的方法，其特征在于，2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇在TEMPO的存在下被氧化。
5.如权利要求1-4中任意一项所述的方法，其特征在于，所述惰性碱具有pKa＞2的共轭酸。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的方法，其特征在于，所述惰性碱的量，基于在反应中可以形成的HCl的理论最大摩尔量，为至少0.8摩尔当量。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的方法，其特征在于，所述惰性碱是乙酸钠或碳酸氢钠。
8.如权利要求1-7中任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法在15-80℃的温度下进行。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的方法，其特征在于，将式1的TEMPO或TEMPO衍生物加到2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇、所述有机N-氯化合物和所述惰性碱的溶剂混合物中，其中式1中的R1-R6的定义如上。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的方法，其特征在于，所述有机N-氯化合物的量使得，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的量，存在至少0.5摩尔当量的活性氯。
11.如权利要求1-10中任意一项所述的方法，其特征在于，所述式1的TEMPO或TEMPO衍生物的用量，基于2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇的量，为0.1-1mole％，其中式1中的R1-R6的定义如上。
全文摘要
本发明涉及制备甘油醛丙酮化合物的方法，所述方法用氧化剂氧化2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－甲醇，其中，所述2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－甲醇在惰性碱和TEMPO或TEMPO衍生物的存在下通过有机N－氯化合物来氧化。在本发明的一种实施方案中，对映体富集的甘油醛丙酮化合物由相应的对映体富集的2，2－二甲基－1，3－二氧戊环－4－甲醇来制备。优选地，所述有机N－氯化合物是三氯异氰脲酸或二氯二甲基乙内酰脲。优选地，所述惰性碱是乙酸钠或碳酸氢钠。
文档编号C07D317/26GK1875014SQ200480031932
公开日2006年12月6日 申请日期2004年10月25日 优先权日2003年10月28日
发明者彼得·珍·伦纳德·马里奥·奎德弗利格, 保卢斯·兰伯特斯·阿尔斯特斯, 彼得·波亚尔里尔, 沃尔特·巩特尔·雅里, 达尼埃尔·阿德里安努·弗拉其苏斯·雅各布斯·伯克斯特尔范 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司