专利名称：制备n－乙酰基秋水仙醇(n－acetylcolchinol)的方法及用于这些方法的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种从ZD6126醇或同分异构秋水仙碱(Allocolchicine)或其酯衍生物合成N-((S)-3-羟基9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-5-基)-乙酰胺(下文称为ZD6126苯酚)的方法；用于这些方法的中间体；及制造这些中间体的方法；以及所述中间体在ZD6126苯酚的制造中的用途。
背景技术：
ZD6126苯酚也被称为N-乙酰基秋水仙醇 并且为一种可用于合成(5S)-5-(乙酰基氨基)-9，10，11-三甲氧基-6，7-二氢-5H-二苯并[a，c]环庚烯-3-基磷酸二氢酯或N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯(下文称为ZD6126)的中间体 一种有效的血管标的药剂。
国际专利申请公开案WO 99/02166(实例1)中描述了ZD6126。据报道，ZD6126可选择性干扰肿瘤脉管系统，从而引起脉管阻塞和广泛的肿瘤坏死(Davis，P.D.，Hill，S.A.，Galbraith，S.M.等人，Proc.Am.Assoc.Cancer Res.，2000；41329)。因此，ZD6126可用于癌症治疗。
WO 99/02166描述了从秋水仙碱合成ZD6126苯酚，其包含(a)在100℃或接近100℃的温度下使用盐酸酸解；接着(b)以碱性过氧化氢处理所得羟基酮中间体，从而获得ZD6126苯酚。流程A对此进行了说明。
流程ASantavy，R在Collect.Czech.Chem Commun.，1949，14 532-535中报告步骤(a)的此合成产率为79％，步骤(b)的合成产率为25％，从而总产率为19％。很显然，此非为可用于大规模生产的理想合成。
因此，需要一种用于制备ZD6126苯酚的替代方法。
可从秋水仙碱制备同分异构秋水仙碱或其酯衍生物。例如，通过在甲醇中以甲醇钠处理秋水仙碱，可以90％的产率制备同分异构秋水仙碱本身(Fernholz，V.，Justus Liebigs Ann.，1950，568，63-72)。
Boger等人(J.Org.Chem.1986，51，5436-5439)描述了特定苄型仲醇或叔醇至相应苯酚的小规模转化。
发明内容
本发明涉及一种通过醇(本文所定义的(ZD6126醇)从同分异构秋水仙碱或其酯衍生物合成ZD6126苯酚的新颖方法，其具有大小为75％的出奇高的产率(从秋水仙碱获得的产率为67％)。
根据本发明的第一个方面，提供一种从式(II)的ZD6126醇制备ZD6126苯酚的方法
其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基，该方法包含使所述式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂和一种氧化剂反应。
特定而言，R2的值为C1-4烷基。更特定而言，R2的值为氢、甲基、乙基、丁基、第三丁基和苯基。在本发明的一个方面，R2均为甲基。在本发明的另一方面，基团R2中的一者或两者可为氢。
用于本文所描述的反应中的特定氧化剂为过氧化物、过氧化氢物或过氧酸。更特定而言，氧化剂为可方便地作为水溶液来使用的过氧化氢，例如含10至60％(w/v)过氧化物的溶液。在一实施例中，使用相对于ZD6126醇呈摩尔过量的氧化剂，例如约3倍或更大的摩尔过量。
已展示了可作为用于该反应的有效酸催化剂的一组酸。举例而言，用于本文所描述的反应的特定酸催化剂包括无机酸，如硫酸；以及有机酸，如羧酸和磺酸。例如，特定有机羧酸和磺酸包括芳基或脂族羧酸或磺酸。举例而言，适当的芳基羧酸或磺酸包括经一或多个羧酸基或磺酸基取代的苯，且其中苯视情况可进一步经(例如)选自C1-4烷基、羟基和卤素的一或多个取代基所取代。举例而言，适当的脂族羧酸或磺酸包括饱和或不饱和脂族基，例如携带一或多个羧酸基或磺酸基的C1-6链烷或C2-6链烯，且其中该脂族基视情况可进一步经选自例如卤素和羟基的一或多个取代基所取代。举例而言，特定的酸催化剂包括甲磺酸、三氟乙酸或甲苯磺酸。更特定而言，酸催化剂为磺酸，例如C1-4链烷磺酸或芳基磺酸，如甲磺酸或或对-甲苯磺酸。特定的酸催化剂为甲磺酸。酸催化剂与ZD6126醇适宜为大约等摩尔数。
表1展示了经评估的酸催化剂的实例。
表1
其中pTSA为对-甲苯磺酸。
注释 以水合水形态存在的水；[2]将甲磺酸用作含高达30％(w/v)水的水溶液。
在溶剂的存在下方便地执行该反应。举例而言，可用于该反应的适当的溶剂包括芳族溶剂，例如二甲苯、甲苯、氯苯或三氟甲苯；酯，例如乙酸丁酯；醚，例如四氢呋喃或甲基第三丁基醚；或这些溶剂中两种或两种以上的混合物。
表2展示了经研究的可用于其中各个R2均为甲基的式(II)的ZD6126醇至ZD6126苯酚的转化的溶剂的实例表2
我们惊奇地发现，尽管ZD6126醇在芳族溶剂中的溶解度相对较低，但是这些溶剂可提供较高的ZD6126苯酚产率。因此，在一实施例中，溶剂为芳族溶剂，例如甲苯、三氟甲苯、氯苯或二甲苯，更特定而言，溶剂为甲苯、氯苯或二甲苯，更特定而言，溶剂为甲苯或氯苯或其混合物。
在反应结束后，可通过添加例如硫代硫酸钠等适当的抑制剂来中止该反应，从而移除过量的氧化剂。
适合在高温下执行该反应，例如30至70℃，如约50℃。
在本发明此方面的一个特定实施例中，各个R2为C1-4烷基，例如甲基；酸催化剂是选自甲磺酸和对-甲苯磺酸(视情况存在少量的水)；氧化剂如上文所定义，例如为过氧化氢；且其中在如上文所定义的溶剂中执行该反应，特定而言，在选自甲苯或氯苯或其混合物的芳族溶剂中执行该反应。
可通过在例如50℃的高温下双重添加氧化剂(更特定而言，过氧化氢)以及酸催化剂(更特定而言，甲磺酸)来方便地促使ZD6126醇至ZD6126苯酚的转化。术语“双重添加”意为将酸催化剂和氧化剂大体上同时添加入含ZD6126醇的反应混合物中。可通过将酸催化剂和氧化剂作为独立的馈料同时加入ZD6126醇来适当地执行该双重添加。此双重添加方式可避免对酸和氧化剂进行预混合，在特定情况下，此预混合是危险的。
我们发现，可从同分异构秋水仙碱或其酯衍生物以较高的产率制备起始物料ZD6126醇。从同分异构秋水仙碱或其酯衍生物进行的ZD6126苯酚的制备构成本发明的又一个方面。
根据本发明的第二个方面，提供一种从式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物制备ZD6126苯酚的方法 其中R1为氢、C1-6烷基或芳基；该方法包含a)使所述式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物与适当的有机金属试剂及/或适当的还原剂在一或多种醚性溶剂中反应，从而形成式(II)的ZD6126醇 其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基；及b)使式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂和一种氧化剂反应。
为了避免不确定性，可选择词组“适当的有机金属试剂及/或适当的还原剂”，从而使引入的两个R2基团相同或不同。
在本说明书中，术语“芳基”表示含0至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10员芳族单环或双环，其中所述芳基视情况可经取代。“芳基”的适当可选取代基包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。“芳基”的实例包括苯基；经卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基；以及特定杂芳基，例如吡啶基。“芳基”尤其可表示苯基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基两者，但是对例如“丙基”等个别烷基的参考仅专用于直链型式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、异丙基及第三丁基。但是，对例如“丙基”等个别烷基的参考仅专用于直链型式，而对例如“异丙基”等个别支链烷基的参考仅专用于支链型式。“C1-6烷基”和“C1-4烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和第三丁基。术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
特定而言，在从同分异构秋水仙碱或其酯衍生物形成ZD6126醇的过程中，将该同分异构秋水仙碱或其酯衍生物添加到大于3摩尔当量的适当有机金属试剂及/或适当还原剂中，较佳保持反应温度低于周围温度。
在式(I)的化合物中，当R1为甲基时，其为同分异构秋水仙碱。在一实施例中，R1为C1-6烷基或芳基。R1适合为C1-4烷基。在另一方面，R1为甲基或乙基。在又一方面，R1为甲基。
特定而言，R2的值如上文所定义，例如C1-4烷基。更特定而言，R2的值为氢、甲基、乙基、丁基、第三丁基和苯基。在本发明的一个方面，所有R2的值均为甲基。在本发明的另一方面，基团R2之一或全部均为氢。
适当的有机金属试剂为可引入呈C1-4烷基或芳基的R2基团的有机金属试剂。可用于本文所述反应的适当的有机金属试剂的实例包括式R2-X的化合物，其中R2如上文所定义且X为锂或卤化镁，例如氯化镁、溴化镁或碘化镁。举例而言，特定的有机金属试剂包括甲基锂、乙基锂、氯化甲基镁、溴化甲基镁、氯化乙基镁、溴化乙基镁、丁基锂和苯基锂。更特定而言，有机金属试剂是选择甲基锂或乙基锂。更特定而言，有机金属试剂为甲基锂。
适当的还原剂为可引入为氢的R2基团的还原剂。距离而言，可用于本文所述反应的适当还原剂的实例包括氢化铝锂、氢化二-异丁基铝、硼氢化钠或硼烷还原剂，例如硼烷-四氢呋喃或硼烷-二甲基硫醚络合物。
在本发明的一个方面，将一或多种适当的有机金属试剂用于步骤a)。此产生第三ZD6126醇。
在本发明的另一方面，将适当的有机金属试剂和适当的还原剂用于步骤a)。起初，通过与1当量的例如甲基锂、乙基锂、氯化甲基镁、镁化甲基溴、氯化乙基镁、溴化乙基镁、丁基锂或苯基锂等适当有机金属试剂反应，使其中R1为C1-6烷基或芳基的式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物转化为酮。随后通过与例如氢化铝锂、氢化二-异丁基铝或硼氢化钠等适当的还原剂反应，使酮转化为ZD6126醇。此产生第二ZD6126醇。
在本发明的另一方面，将一或多种适当的还原剂用于步骤a)。此产生初级ZD6126醇。
熟练的技术人员将理解，当R1为氢时，使式(I)的化合物与还原剂反应，从而得到初级ZD6126醇。因此，当式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯与有机金属试剂反应时，仅R1为C1-6烷基或芳基。
在本发明的另一方面，可在碱金属卤化物的存在下执行步骤a)。我们发现，碱金属卤化物的使用可提高ZD6126醇的产率。特定的碱金属卤化物为氯化锂或溴化锂。更特定的碱金属卤化物为溴化锂。
可用于本文所述反应的特定醚性溶剂为四氢呋喃、二乙醚、二乙氧基甲烷、2-乙氧基乙醚、2-甲氧基乙醚和二甲氧基乙烷或一或多种这些溶剂的混合物。表3中给出了在各种醚性溶剂中所执行的步骤a)的产率。用于本文所述反应的醚性溶剂便利地为四氢呋喃和二乙氧基甲烷的混合物。在另一方面，更特定而言，用于本文所述反应的醚性溶剂为二乙醚。在另一方面，更特定而言，用于本文所述反应的醚性溶剂为2-乙氧基乙醚。在另一方面，更特定而言，用于本文所述反应的醚性溶剂为2-甲氧基乙醚。在另一方面，更特定而言，用于本文所述反应的醚性溶剂为二甲氧基乙烷。在另一方面，更特定而言，用于本文所述反应的醚性溶剂为四氢呋喃。
表3
适合在低于周围温度的温度下执行该反应，例如低于20℃，尤其在0℃或0℃以下，例如低于-5℃。
在一特定实施例中，将式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物添加入含有机金属试剂和醚性溶剂的反应混合物中。在添加有机金属试剂和随后的反应期间，可通过例如搅拌来搅动反应混合物。可将式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物作为适当溶剂中的溶液或浆料而便利地加入该有机金属试剂，其中该适当溶剂可为醚性溶剂，例如四氢呋喃。我们惊奇地发现，与将有机金属试剂添加至同分异构秋水仙碱相比，将同分异构秋水仙碱添加至有机金属试剂可显著减少非所要的酮副产物的形成。当有机金属试剂为甲基锂时，副产物形成的减少尤为显著。
该方法的步骤b)为酸催化的氧化重组，从而形成ZD6126苯酚加上关于本发明第一方面所描述的羰基化合物。特定氧化剂和酸催化剂如上文关于本发明第一方面所描述，例如过氧化氢和甲磺酸。
该反应适合在如上文关于本发明第一方面所描述的例如甲苯、二甲苯、氯苯、三氟甲苯、甲基第三丁基醚、乙酸丁酯或四氢呋喃等溶剂的存在下执行，且尤其为芳族溶剂，例如甲苯、二甲苯、氯苯或三氟甲苯，更特定而言，为氯苯或甲苯，或其混合物。
可通过单一阶段实现式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物至ZD6126苯酚的转化，而无需在步骤a)之后分离ZD6126醇。或者，可以两个连续阶段执行根据本发明第二个方面的方法，其中在于本方法的步骤b)中转化成ZD6126苯酚之前分离ZD6126醇。
通过共沸蒸馏，可便利地将如步骤a)中所制备的ZD6126醇的醚性溶液转化为甲苯(或其它适当溶剂)中的溶液。随后，通过在如上文关于本发明第一方面所描述的例如50℃的高温下添加氧化剂(更特定而言，过氧化氢)和酸催化剂(更特定而言，甲磺酸)可促使ZD6126醇直接转化为ZD6126苯酚。适合通过如上文所述的酸和氧化剂的双重添加程序将酸和氧化剂添加入ZD6126醇。
在本发明此方面的一个特定实施例中，提供一种制备ZD6126苯酚的方法，其包含a)在选自四氢呋喃、二乙醚、二乙氧基甲烷、2-乙氧基乙醚、2-甲氧基乙醚和二甲氧基乙烷或一或多种这些溶剂的混合物的一或多种醚性溶剂(尤其为选自四氢呋喃和二乙氧基甲烷或其混合物的溶剂)中，使上文所定义的其中R1为C1-4烷基(尤其为甲基)的所述式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物与选自甲基锂、氯化甲基镁、溴化甲基镁、氯化乙基镁、溴化乙基镁、丁基锂和苯基锂(尤其为甲基锂)的适当有机金属试剂反应，从而形成如上文所定义的其中各个R2为C1-4烷基(尤其为甲基)的式(II)的ZD6126醇；以及b)使所述式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂(特定而言，甲磺酸)和一种氧化剂(特定而言，过氧化氢)反应；且其中步骤b)是在选自甲苯、氯苯和二甲苯(特定而言，该溶剂为甲苯或氯苯，或其混合物)的芳族溶剂中执行。在步骤a)中，有机金属试剂适合为甲基锂，且将式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物添加入含该甲基锂的反应混合物中。在该方法的步骤b)中，适合通过如上文所述的酸和氧化剂的双重添加程序将酸和氧化剂添加入ZD6126醇。
在本发明的另一方面，ZD6126链烯、ZD6126过氧化氢物和ZD6126反应性二聚物为该反应的已知副产物(和可能的中间体)。本发明已证明，可将这些化合物中的每一者转化为ZD6126苯酚。因此，提供这些化合物以作为本发明的另一特点。
流程BR3为氢或C1-3烷基，且与形成R3的C1-4烷基R2相比，R3总是短一个碳原子。例如，若所述R2为甲基，则R3为氢。若R2为乙基，则R3为甲基。若R2为丙基，则R3为乙基，依此类推。
熟练的技术人员将理解，除非ZD6126醇中的至少一个R2为C1-4烷基，否则将不会形成ZD6126链烯。但是，即使两个R2都不是C1-4烷基，也将发生ZD6126醇至ZD6126苯酚的转化。
如上文所提及，在本发明的一个方面，可以单一阶段实现同分异构秋水仙碱或其酯衍生物至ZD6126苯酚的转化，而无需分离ZD6126醇。其优点为允许在单一反应容器中执行该方法的步骤a)和b)。在本发明的另一方面，将同分异构秋水仙碱或其酯衍生物转化为ZD6126醇，在步骤a)之后将其以固体分离出。在本发明的另一方面，以单一阶段将ZD6126醇转化为ZD6126苯酚。
在本发明的另一方面，将ZD6126醇转化为ZD6126过氧化氢物，且将其分离出。在本发明的另一方面，将ZD6126过氧化氢物转化为ZD6126苯酚。
在本发明的另一方面，将ZD6126醇转化为ZD6126链烯，且将其分离出。在本发明的另一方面，将ZD6126链烯转化为ZD6126苯酚。
在本发明的另一方面，将ZD6126醇转化为ZD6126反应性二聚物，且将其分离出。在本发明的另一方面，将ZD6126反应性二聚物转化为ZD6126苯酚。
本文所描述的特定中间体是新颖的，并且本说明书提供这些中间体以作为本发明的另一方面。
根据本发明的另一方面，提供式(II)的ZD6126醇(如前述)，其限制条件为R2不能均为甲基或均为氢。
根据本发明的另一方面，提供一种制备其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基的式(II)的ZD6126醇的方法，其包含使式(I)的化合物(如前述同分异构秋水仙碱或其酯衍生物)在一或多种醚性溶剂中与适当的有机金属试剂及/或适当的还原剂反应。此反应的适当试剂、溶剂及条件如本文中关于根据本发明第二个方面的方法的步骤(a)所描述。
根据本发明的另一方面，提供式(II)的ZD6126醇在制备ZD6126苯酚的方法中的用途。
根据本发明的另一方面，提供式(III)的ZD6126链烯 其中R2为氢、C1-4烷基或芳基，而R3为氢或C1-3烷基。
根据本发明的另一方面，提供一种制备式(III)(如前述)的ZD6126链烯的方法，其包含使其中至少一个R2基团为C1-4烷基的式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂反应。适当的酸催化剂如上文关于本发明第一方面所定义，例如为甲磺酸。在例如醚等适当溶剂的存在下方便地执行该反应，例如为四氢呋喃。适合在高温下执行该反应，例如30至70℃，如约60℃。
根据本发明的另一方面，提供式(III)的ZD6126链烯在制备ZD6126苯酚的方法中的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种制备ZD6126苯酚的方法，其包含使式(III)的ZD6126链烯(如前述)与一种酸催化剂和一种氧化剂反应。
用于此反应的适当酸催化剂和氧化剂如上文关于本发明第一方面所定义。例如，适当的酸催化剂包括甲磺酸、三氟乙酸或甲苯磺酸。特定酸催化剂为甲磺酸。适当氧化剂的实例包括过氧化物，特定而言，为过氧化氢。可在适当的溶剂中方便地执行该反应，例如芳族溶剂，如氯苯或甲苯、或其混合物。适合在高温下执行该反应，例如30至70℃，如约50℃。
根据本发明的另一方面，提供一种式(IV)的ZD6126过氧化氢物 其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基。
根据本发明的另一方面，提供一种制备式(IV)的ZD6126过氧化氢物(如前述)的方法，其包含在一溶剂的存在下使式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂和氧化剂方便地反应。用于此反应的适当酸催化剂和氧化剂如上文关于本发明第一方面所定义。举例而言，适当的酸催化剂包括甲磺酸。适当氧化剂的实例包括过氧化物，特定而言，过氧化氢。举例而言，适当的溶剂为酯，例如乙酸丁酯，或特定而言，为酯和水的混合物，例如乙酸丁酯和水的混合物。该反应适合在30℃或更低的温度下执行，因为此有利于ZD6126过氧化氢物而非ZD6126苯酚的形成。
根据本发明的另一方面，提供一种制备其中至少一个R2基团为C1-4烷基的式(IV)的ZD6126过氧化氢物(如前述)的方法，其包含在溶剂的存在下使式(III)的ZD6126链烯与一种氧化剂方便地反应。适当的氧化剂如上文关于本发明第一方面所定义，例如过氧化物，如过氧化氢。举例而言，用于此反应的适当溶剂包括如上文所定义的芳族溶剂，例如甲苯或氯苯，或其混合物。
根据本发明的另一方面，提供一种式(IV)的ZD6126过氧化氢物在制备ZD6126苯酚的方法中的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种制备ZD6126苯酚的方法，其包含使式(IV)的ZD6126过氧化氢物(如前述)与一种酸催化剂反应。适当的酸催化剂如上文关于本发明第一方面所定义，例如甲磺酸。该反应可在适当溶剂的存在下方便地执行，例如上文所定义的芳族溶剂，如甲苯或氯苯或其混合物。该反应适合在高温下执行，例如30至70℃，如约50℃。
根据本发明的另一方面，提供一种式(V)的ZD6126反应性二聚物 其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基。
根据本发明的另一方面，提供一种制备式(V)的ZD6126反应性二聚物(如前述)的方法，其包含使ZD6126醇与一种氧化剂和一种酸催化剂反应。
适当的氧化剂如上文关于本发明第一方面所定义，例如过氧化氢。适当的酸催化剂如上文关于本发明第一方面所定义，例如甲磺酸。该反应可在适当溶剂的存在下方便地执行，例如芳族溶剂，如甲苯或氯苯或其混合物。该反应适合在高温下执行，例如30至70℃，如约40℃。在一实施例中，在将氧化剂和酸催化剂添加到ZD6126醇之后很快中止该反应，例如在添加酸和氧化剂之后10分钟内，更适合在少于5分钟的时间内。适当的抑制剂是已知的，例如当氧化剂为过氧化氢时，可使用硫代硫酸钠。
根据本发明的另一方面，提供一种ZD6126反应性二聚物在制备ZD6126苯酚的方法中的用途。
根据本发明的另一方面，提供一种制备ZD6126苯酚的方法，其包含使式(V)的ZD6126反应性二聚物(如前述)与一种酸催化剂和氧化剂反应。用于此反应的适当酸催化剂和氧化剂如上文关于本发明第一方面所定义。例如，适当的酸催化剂包括甲磺酸。适当的氧化剂的实例包括过氧化物，特定而言，过氧化氢。此反应可在溶剂的存在下方便地执行，例如上文所定义的芳族溶剂，如甲苯或氯苯或其混合物。适合在30至70℃、例如约50℃的温度下执行该反应。
可使用本技术领域熟知的常规方法分离本文所述反应的产物，并且在本文的实例中对这些方法做出说明。
具体实施例方式
以下结合较佳实施例，对依据本发明具体实施方式
、特征及其功效，详细说明如后。其中，除非特定陈述，否则(i)通过真空中旋转式蒸发执行所述蒸发，并且在移除例如干燥剂等残留固体之后通过过滤执行清理程序；(ii)除非另外陈述，所有反应均在惰性气氛下且在通常处于18-25℃范围内的周围温度下执行，其中溶剂工业级均处于无水条件；(iii)通常以核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确认式(I)的最终产物的结构；在氘化二甲基亚砜中(除非另外陈述)，在δ等级(自四甲基硅烷的ppm低磁场)上测量磁共振化学位移值；除非另外陈述，否则引用质子数据；在Bruker DRX500光谱分析仪上记录光谱；且将峰值相重性展示如下s，单谱线；d，二重线；dd，双二重线；t，三重线；tt，三倍三重线；q，四重线；tq，三倍四重线；m，多重线；br，宽；在WatersZQ质谱检波器上记录LCMS，LC列为SB C8 150mm×3.0mm 3.5um(AgilentZorbax)，通过具有二极管阵列检测器的HP1100进行侦测；除非另外指出，否则所引用的质量离子为[M+H]+；(iv)上文或下文中可使用下列缩略语THF 四氢呋喃；BuOAc乙酸丁酯；及Eq. 当量；以及(v)术语Rel.Vol(或Vol)表示相对于以克为单位的主反应物质的量的以毫升为单位的溶剂的相对量。
实例1同分异构秋水仙碱至ZD6126醇(其中在式(II)中R2均为甲基)在低于-5℃的温度下，历时1小时向甲基锂于二乙氧基甲烷和THF(3Rel.Vol)中的经搅拌的溶液(4摩尔当量，3M溶液)中添加同分异构秋水仙碱于THF(3-7 Rel.Vol)中的浆料。再过1小时(或者，当通过HPLC检测无剩余同分异构秋水仙碱)之后，首先以THF水溶液(3摩尔当量的水，构成1 Rel.Vol的THF)处理该混合物，接着以水(4 Rel.Vol)处理。随后添加甲苯(15 Rel.Vol)，并且移除水性层。进一步以水(3x2 Rel.Vol)洗涤该混合物。随后在减压下将该混合物蒸馏至5 Rel.Vol的体积。将甲苯(20 Rel.Vol)再次馈入该混合物，并且在减压下进一步蒸馏为约10 Rel.Vol的体积。随后冷却该混合物并且滤出固体，以甲苯(2 Rel.Vol0)洗涤，且随后在真空烘箱中于50℃下干燥。所分离出的ZD6126醇的产率为85％MS，382[M-OH]+-(100％)；δHppm(500MHz，DMSO-D6)1.46(3H，s，CHCH3)，1.49(3H，s，CHCH3)，1.89(3H，s，COCH3)，1.89(1H，m，CH2CH2)，2.04(1H，m，CH2CH2)，2.15(1H，m，CH2CH2)，2.47(1H，m，CH2CH2)，3.51(3H，s，OCH3)，3.78(3H，s，OCH3)，3.83(3H，s，OCH3)，4.59(1H，m，CH2CH-NH)，6.77(1H，s，Ar-H)，7.24(1H，d，J8，Ar-H)，7.37(1H，dd，J8，2，Ar-H)，7.57(1H，d，72，Ar-H)，8.45(1H，d，J8.5，NH)。
实例2同分异构秋水仙碱至ZD6126苯酚在低于-5℃的温度下，历时1小时向甲基锂于二乙氧基甲烷和THF(3Rel.Vol)中的经搅拌的溶液(4摩尔当量，3M溶液)中添加同分异构秋水仙碱于THF(3-7 Rel.Vol)中的浆料。再过1小时(或者，当通过HPLC检测无剩余同分异构秋水仙碱)之后，首先以THF水溶液(3摩尔当量的水，构成1 Rel Vol的THF)处理该混合物，接着以水(4 Rel.Vol)处理。随后添加甲苯(15 Rel.Vol)，并且移除水性层。进一步以水(3x2 Rel.Vol)洗涤该混合物。随后在减压下将该混合物蒸馏至5 Rel.Vol的体积。将甲苯(20 Rel.Vol)再次馈入该混合物，并且在减压下进一步蒸馏为约18Rel.Vol的体积。
在50℃下，于搅拌的同时，历时1小时向上述混合物中添加甲磺酸(1mol.eq.)和过氧化氢(3mol.eq.)。再过1小时之后，通过添加硫代硫酸钠溶液(1M，3mol.eq.)对该混合物进行骤冷，并且冷却至20℃。添加氢氧化钾(49％(w/v)，7mol eq.)，并且分离各层，保留下部水性层。向此溶液中添加(1.7vol)和BuOAc(17vol)，并且通过添加盐酸(2.5M)将pH调整为7。再次分离各层，这次保留上部有机层，以水洗(4.25vol)对其进行洗涤。随后通过在减压下蒸馏使BuOAc溶液的体积减少到约8.5Rel.Vol。在约80℃下添加庚烷(8.5 Rel.Vol)，且历时4小时将该混合物冷却至0℃。滤出固体，以庚烷和BuOAc(各自为1.7 Rel.Vol)的混合物洗涤，接着以庚烷(3.4vol)洗涤，最后在真空烘箱中于50℃下干燥。从同分异构秋水仙碱所分离出的ZD6126苯酚的总产率为约75％。关于ZD6126苯酚的数据MS 358[M+H]+(75％)，299[M-NHCOMe](100％)；δHppm(500MHz，DMSO-De)1.82-1.90(1H，m，CH2CH2)，1.88(3H，s，COCH3)，2.04-2.17(2H，m，CH2CH2)，2.47(1H，dd，711.5，5，CH2CH2)，3.46(3H，s，OCH3)，3.77(3H，s，OCH3)，3.82(3H，s，OCH3)，4.44-4.50(1H，m，CH2CH-NH)，6.69(1H，dd，J8.5，2，Ar-H)，6.74(1H，s，Ar-H)，6.77(1H，d，72.5)，7.12(1H，d，J8.5)，9.40(1H，s，OH)。
实例3ZD6126醇(其中式II中的R2均为甲基)至ZD6126苯酚在50℃下，历时1小时向ZD6126醇于甲苯(20 Rel.Vol)中的经搅拌的混合物中同时添加甲磺酸(1mol.eq.)和过氧化氢(3mol.eq.)。再过1小时之后，通过添加硫代硫酸钠溶液(1M，3mol.eq.)对该混合物进行骤冷，且将其冷却至20℃。添加氢氧化钾(49％(w/v)，7mol eq.)并且分离各层，保留下部水性层。向此溶液中添加水(1.7vol)和BuOAc(17vol)，并且通过添加盐酸(2.5M)将pH调整为7。再次分离各层，这次保留上部有机层，以水(4.25vol)进行洗涤。随后通过在减压下蒸馏将BuOAc溶液的体积减少到约8.5 Rel.Vol.。接着在约80℃下添加庚烷(8.5 Rel.Vol)，并且历时4小时将该混合物冷却至0℃。滤出固体，以庚烷和BuOAc(各自均为1.7 Rel.vol)的混合物洗涤，随后在真空烘箱中于50℃下干燥。从ZD6126醇分离的ZD6126苯酚的产率为85.1％；ZD6126苯酚的NMR和质谱表示特性如实例2中所描述。
实例4ZD6126醇(式(II)中R2均为甲基)至式(III)的ZD6126链烯(其中R2为甲基且R3为氢)在60℃下，向ZD6126醇于THF(20 Rel.Vol)中的经搅拌的混合物中添加甲磺酸(0.3mol.eq.)。搅拌该混合物9小时，随后通过添加碳酸氢钠(0.35mol.eq.)进行骤冷。添加水(6vol)，接着添加氯化钠(固体)，从而引起相分离。分离出上部有机层并且以饱和盐水进行洗涤，且在减压下移除溶剂，从而提供呈固体的ZD6126链烯。从ZD6126醇分离的ZD6126链烯的产率为约84％MS 382[M+H]+(75％)，323[M-NHCOMe]+(100％)；δHppm(500MHz，DMSO-De)1.91(3H，s，CCH3)，2.05(2H，m，2xCH2CH2)，2.16(3H，s，COH3)，2.18(2H，m，2xCH2CH2)，3.51(3H，s，OCH3)，3.79(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，4.60(1H，ddd，712.5，3.5，3.5，CH2CH-NH)，5.14(1H，d，71.5，＝CH2)，5.48(1H，d，71.5，＝CH2)，6.79(1H，s，Ar-H)，7.31(1H，d，J8，Ar-H)，7.43(1H，dd，J8，2，Ar-H)，7.52(1H，d，72，Ar-H)，8.45(1H，d，J8.5，NH)。
实例5ZD6126醇(式(II)中的R2均为甲基)至式(IV)的ZD6126过氧化氢物(其中R2均为甲基)在30℃下，于氮气氛下历时1小时向ZD6126醇于BuOAc(20Rel.Vol)中的浆料中添加甲磺酸于水(70％ w/v，1摩尔当量)和30％ w/v过氧化氢(4摩尔当量)中的溶液。2小时之后，将该混合物冷却至20℃，并且滤出白色固体。将该固体溶解于二氯甲烷、甲醇和热乙酸乙酯中，随后以饱和碳酸氢钠水溶液、水进行洗涤，接着以饱和盐水溶液进行洗涤。蒸发该有机溶液以获得呈白色晶状固体的ZD6126过氧化氢物，其产率为约72％。[M+H]+实验值416.2103，C23H29NO6的计算值为416.2073；δHppm(500MHz，DMSO-De)1.5(3H，s，CHCH3)1.5(s，3H，CHCH3)1.8(1H，m)1.9(3H，s，COCH3)2.0(1H，m)2.1(1H，m)2.5(1H，m)3.5(3H，s，OCH3)3.8(3H，s，OCH33.8(3H，s，OCH3)4.6(1H，ddd，/11.5，8，8，CHN)6.8(1H，s，Ar-H)7.3(1H，d，/8，Ar-H)7.3(1H，dd，J8，2，Ar-H)7.4(1Hd，72，Ar-H)8.4(1H，d，J8.5，Ar-H)11.0(1H，s，OH)；δCppm(126MHz，DMSO-D6 22.7，26.4，26.5，30.2，38.9，48.2，5S.9，60.6，60.8，82.2，108.1，120.1，123.3，124.3，129.0，132.5，135.0，139.6，140.6，144.3，150.4，152.5，168.6。
实例6ZD6126链烯(式(IV)中R2为甲基而R3为氢)至ZD6126苯酚在50℃下，历时1小时向ZD6126链烯于甲苯(20 Rel.Vol.)中的快速搅拌溶液中同时添加甲磺酸(1mol.eq.)和过氧化氢(3mol.eq.)。再过1小时之后，通过添加硫代硫酸钠溶液(1M，3mol.eq.)对该混合物进行骤冷，并且冷却至20℃。添加氢氧化钾(49％(w/v)，7mol eq.)，并且分离各层，保留下部水性层。向此溶液添加水(1.7vol)和BuOAc(17vol)，并且通过添加盐酸(2.5M)将pH调整为7。再次分离各层，这次保留上部有机层，以水(4.25vol)对其进行洗涤。随后通过在减压下蒸馏将BuOAc溶液的体积减少到约8.5 Rel.Vol.。接着在约80℃下添加庚烷(8.5 Rel.Vol)，并且历时4小时将该混合物冷却至0℃。滤出固体，以庚烷和BuOAc(各自为1.7 Rel.vol)的混合物进行洗涤，随后以庚烷(3.4vol)进行洗涤，接着在真空烘箱中于50℃下进行干燥。ZD6126苯酚的产率为84％。ZD6126苯酚的表示特性如实例2中所描述。
实例7ZD6126醇(式(II)中的R2均为甲基)至式(V)的ZD6126反应性二聚物(其中R2均为甲基)在40℃下，历时30分钟向ZD6126醇于氯苯(10 Rel.Vol)中的经搅拌的溶液中添加对-甲苯磺酸(0.40当量，70％(w/v)水溶液)和50％(w/v)过氧化氢(1.6eq)。随后通过添加硫代硫酸钠溶液(1M，3mol.eq.)立即对该混合物进行骤冷。该有机溶液含有产率为约24％的ZD6126反应性二聚物，如通过HPLC所测量。通用分离方法以氢氧化钾(49％，7mol eq.)洗涤该混合物，随后以水(1.7vol)洗涤。接着蒸发剩余有机溶液，并且通过制备性HPLC从残留物中分离出ZD6126反应性二聚物。MS 797[M+H]+(100％)，382(10％)；δCppm(126MHz，DMSO-D6)22.6，26.2，27.2，30.1，38.7，48.1，55.8，60.4，60.6，81.6，108.0，120.2，123.2，124.2，128.9，132.6，134.8，139.5，140.5，143.9，150.3，152.4，168.2；δHppm(500MHz，DMSO-D6)1.5(6H，s，CHCH3)，1.6(6H，s，CHCH3)，1.80(m，2H)，1.90(6H，s，COCH3)，2.0(2H，m，CH2CH2)，2.2(2H，m，CH2CH2)，2.5(2H，m，CH2CH2)，3.5(6H，s，OCH3)，3.8(6H，s，OCH3)，3.8(6H，s，OCH3)，4.6(2H，ddd，/12，8.5，7.5，CH2CH-NH)6.8(2H，s，Ar-H)，7.3(2H，d，J8，Ar-H)，7.3(2H，dd，J8，2，Ar-H)，7.5(2H，d，J2，Ar-H)，8.4(2H，d，J8.5，NH)。
实例8式(IV)的ZD6126过氧化氢物(其中R2均为甲基)至ZD6126苯酚在50℃下，历时5分钟向ZD6126过氧化氢物于甲苯(20 Rel.Vol.)中的经快速搅拌的溶液中添加甲磺酸(2mol.eq.)。再过1小时之后，通过添加硫代硫酸钠溶液(2M，3mol.eq.)和饱和碳酸氢钠溶液(2Rel Vol.)对该混合物进行骤冷，并且在周围温度下搅拌隔夜。随后滤出固体，以水(10 Rel Vol.)和甲苯(10 Rel Vol.)洗涤，接着干燥以获得ZD6126苯酚，其产率为90％。ZD6126苯酚的表示特性如上文实例2中所描述。
实例9式(V)的ZD6126反应性二聚物(其中R2均为甲基)至ZD6126苯酚在50℃下，历时3分钟向ZD6126反应性二聚物于甲苯(25 Rel.Vol.)中的经快速搅拌的溶液中同时添加甲磺酸(2mol.eq.)和过氧化氢(6mol.eq.)。再过2小时后，通过添加三乙胺中和该混合物，随后以乙醇(30Vol)稀释。如通过HPLC分析，82％转化成ZD6126苯酚。ZD6126苯酚的表示特性如上文实例2中所描述。
权利要求
1.一种从式(II)的ZD6126醇 制备ZD6126苯酚 ZD6126苯酚的方法，其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基，该方法包含使所述式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂和一种氧化剂反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸催化剂为磺酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述酸催化剂为甲磺酸。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述反应是在选自芳族溶剂、酯及醚的一种溶剂的存在下执行。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述反应是在选自甲苯和氯苯的一种芳族溶剂中或在两种或两种以上所述溶剂中执行。
6.一种从式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物 制备ZD6126苯酚 ZD6126苯酚的方法，其中R1为氢、C1-6烷基或芳基；该方法包含a)在一或多种醚性溶剂，使所述式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物与适当的有机金属试剂及/或适当的还原剂，从而形成式(II)的ZD6126醇； 其中R2为氢、C1-4烷基或芳基；以及b)使式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂和一种氧化剂反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其中R1为C1-4烷基或芳基。
8.根据权利要求6所述的方法，其中在所述方法的步骤a)中，所述式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物与适当的有机金属试剂反应，且其中R1为C1-4烷基或芳基。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤a)中的所述有机金属试剂是选自式R2-X的化合物，其中R2如权利要求6中所定义，且X为卤化镁或锂。
10.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中步骤a)中的所述有机金属试剂为甲基锂。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述一或多种醚性溶剂是选自四氢呋喃、二乙醚、二乙氧基甲烷、2-乙氧基乙醚、2-甲氧基乙醚和二甲氧基乙烷，或一或多种所述溶剂的混合物。
12.根据权利要求6至11中任一项所述的方法，其中在步骤a)中，将所述式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物添加入包含所述有机金属试剂的反应混合物中。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机金属试剂为甲基锂。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的方法，其中步骤b)中的所述酸催化剂为磺酸。
15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤b)中的所述酸催化剂为甲磺酸。
16.根据权利要求6至15中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤b)是在选自芳族溶剂、酯及醚的溶剂的存在下执行。
17.根据权利要求6至15中任一项所述的方法，其中所述方法的步骤b)是在选自甲苯和氯苯的芳族溶剂或两种或两种以上所述溶剂的混合物的存在下执行。
18.根据权利要求6至17中任一项所述的方法，其中所述方法是以单一阶段实现，无需分离式(II)的ZD6126醇。
19.根据权利要求6至18中任一项所述的方法，其中R1为C1-4烷基。
20.根据权利要求1所述的式(II)的ZD6126醇，其限制条件为R2不能均为甲基或均为氢。
21.根据权利要求6所述的制备所述式(II)的ZD6126醇的方法，其包含使如权利要求6所定义的所述式(I)的同分异构秋水仙碱或其酯衍生物在一或多种醚性溶剂中与适当的有机金属试剂及/或适当的还原剂反应。
22.一种如权利要求1中所定义的式(II)的ZD6126醇在制备ZD6126苯酚的方法中的用途。
23.一种式(III)的ZD6126链烯 其中R2为氢、C1-4烷基或芳基，且R3为氢或C1-3烷基。
24.一种制备如权利要求23中所定义的式(III)的ZD6126链烯的方法，其包含使如权利要求1中所定义的其中至少一个R2基团为C1-4烷基的所述式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂反应。
25.一种制备ZD6126苯酚的方法，其包含使如权利要求23中所定义的式(III)的ZD6126链烯与一种酸催化剂和一种氧化剂反应。
26.一种式(IV)的ZD6126过氧化氢物 其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基。
27.一种制备如权利要求26中所定义的式(IV)的ZD6126过氧化氢物的方法，其包含使如权利要求1中所定义的所述式(II)的ZD6126醇与一种酸催化剂和氧化剂反应。
28.一种制备ZD6126苯酚的方法，其包含使如权利要求26中所定义的式(IV)的ZD6126过氧化氢物与一种酸催化剂反应。
29.一种式(V)的ZD6126反应性二聚物 其中R2各自独立地为氢、C1-4烷基或芳基。
全文摘要
本发明涉及一种从式(I)的同分异构秋水仙碱(Allocolchicine)或其酯衍生物、或者从式(II)的ZD6126醇制备ZD6126苯酚(1)的方法，其中R
文档编号C07C409/40GK1910140SQ200480038791
公开日2007年2月7日 申请日期2004年12月21日 优先权日2003年12月23日
发明者伊文斯·马修, 伦纳德·约翰, 利累·蒂姆, 惠特尔·约翰 申请人:安乔基因医药品有限公司