专利名称：抗－cd52抗体对糖尿病的治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及CD52特异性抗体在预防和/或治疗1型糖尿病中的用途。
背景技术：
1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，IDDM)是由胰腺中产生胰岛素的胰岛β细胞的选择性破坏引起的慢性、器官特异性自体免疫疾病。在人类中，从疾病的诊断到胰腺中所有胰岛β细胞完全破坏的进展通常花费几年的时间(Wucherpennig & Eisenbarth，2001)。将该疾病的这个阶段称为胰岛炎(insulinitis)。可以在生命的早期开始抗胰岛的自体免疫。产生多重胰岛β细胞抗原如谷氨酸脱羧酶(例如，GAD65)、ICA512(IA-2)和胰岛素的自体抗体并在IDDM发作前的几年在血液中可检测到。胰岛素自体抗体通常首先出现，但不总是如此。多重抗胰岛自体抗体的存在表明发生糖尿病的高风险。在胰岛炎阶段的过程中，存在胰岛β细胞渐进性丧失、胰岛素分泌的丧失和高血糖。胰岛β细胞和胰岛素分泌的丧失产生不利的代谢改变，包括对控制血糖的无能为力。
尽管IDDM的病因学是未知的，目前的研究表明1型糖尿病的发展是在多基因的控制下，其中主要组织相容性(MHC)II类基因在对疾病的抗性或易感性中起主要作用(Todd，1997)。基于NOD小鼠和BB大鼠中糖尿病胰腺的免疫组织化学分析，认为该疾病是由T淋巴细胞的T辅助细胞1(Th1)亚群介导的且树突细胞、巨噬细胞、天然杀伤(NK)细胞和B淋巴细胞在细胞破坏的部位累积并可能在该疾病发展中起作用(Yoon & Jun，2001)。IDDM的动物模型中，已经表明促炎细胞因子如干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素1(IL-1)加重了对该疾病的不利影响。
可以在前糖尿病小鼠和人中检测到胰岛细胞抗原如胰岛素、谷氨酸脱羧酶(GAD)和酪氨酸磷酸酶样分子Ia-2的自体抗体并认为是不断发展中的β细胞破坏的标记。这些自体抗体目前用于鉴定易患IDDM发展的个体。基于使用IDDM动物模型的实验，已经鉴定了IDDM发病机理中的两个检测点(Andre等，1996)。检测点1控制胰岛炎的发作而检测点2控制胰岛炎向明显的IDDM的转变。令人感兴趣的是注意到这些动物模型中在IDDM发生之前大范围的和活动性胰岛炎可以持续一段长时间。因此，抑制该疾病胰岛炎阶段的治疗干预可以延迟或防止糖尿病并在该疾病的改善中具有主要影响。
发明内容
本发明提供了治疗或预防糖尿病的方法，包括将有效量的抗CD52抗体给药于需要这样治疗的患者。一些实施方案中，抗CD52抗体是CAMPATH-1H。
发明详述A.CD52特异性抗体CD52(CAMPATH-1H)抗原是在淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、NK细胞和雄性生殖系统的组织上表达的糖蛋白(Hale等，1990)。CD52的抗体公开于美国专利5,846,534中，在此引入作为参考。抗CD52抗体结合所有的淋巴细胞、大部分的单核细胞、巨噬细胞和NK细胞，以及粒细胞亚群。CAMPATH-1M是大鼠IgM单克隆抗体，已经广泛用于在移植前耗尽骨髓收集物中的T细胞。CAMPATH-1G是IgG2a抗体的大鼠IgG2b类别转换变体。该抗体已经体内用于移植患者的免疫抑制。CAMPATH-1H是人源化单克隆抗体并批准用于治疗已经用烷基化剂治疗并对氟达拉宾(fludarabine)治疗失败的B-细胞慢性淋巴细胞性白血病患者。CAMPATH-1H在美国(Berlex)以CAMPATH(Alemtuzumab)而在欧洲(Schering A.G.)以MABCAMPATM销售。
CAMPATH-1H的输注导致治疗后的第一个小时中淋巴细胞和单核细胞计数的快速下降和确保2年以上的长期淋巴细胞减少。
B.制剂和给药常规制备根据本发明的药物组合物，包含药品中通常使用的物质，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Company(1990)，包括赋形剂、载体、助剂和缓冲剂。例如，可以非肠道、肠内、口服、肌内、皮下、静脉内，通过气雾剂或用于获得效果的其他途径来给予该组合物。例如，抗CD52抗体，优选CAMPATH-1H，可以静脉内给予(Coles等，1999；Moreau等，1996；Moreau等；1994，所有在此引入作为参考)和皮下给予(Schnitzer等，1997；Bowen等，1997，两者在此引入作为参考)。
常规赋形剂包括药物学上可接受的适于非肠道、肠内或局部应用而不会与药剂发生有害反应的有机或无机载体物质。合适的药物学上可接受的助剂包括，但不限于水、盐溶液、醇类、阿拉伯树胶、植物油、聚乙二醇、明胶、乳糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟基-甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、环糊精等。可以将药物制剂灭菌，且如果需要，可以与稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等混合，其不与活性化合物发生有害反应。
对于非肠道给药，特别合适的是无菌注射溶液，优选油或水溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，包括栓剂。安瓿是适宜的单位剂量。
还可以将组合物配制成水溶液，任选地添加盖仑制剂中常规的添加剂，例如，缓冲剂；电解质如氯化钠；抗氧化剂如抗坏血酸；助剂，例如，甲基纤维素、乳糖和甘露醇和/或表面活性剂，例如卵磷脂和吐温和/或用于调味的芳香物质，例如香精油。
抗CD52抗体，优选CAMPATH-1H的疗程剂量可以随着患者的状况而改变且对于成人患者通常为约10至约150mg，通常给药1至约20天。治疗的疗程可以给予一次或以约3个月，或约6个月，或约9个月，或约12个月，或约18个月，或约24个月的间隔来重复，治疗过程的次数取决于患者的医疗状况，包括但不限于，患者的症状以及淋巴细胞减少的程度和持久性。本发明的一些实施方案中，临床研究中适宜使用的剂量计划表是连续5天中总计60mg IV的低剂量(12mg/天)和连续5天中总计120mg IV的高剂量(24mg/天)。在24个月和48个月时可以连续3天以总计36mg IV的低剂量(12mg/天)和连续3天以总计72mg IV(24mg/天)的高剂量重复治疗。
CAMPATH-1H治疗的第一个疗程与现有神经症状的可逆性恶化和由抗体诱导的细胞因子释放引起的无症状病变的激活相关(Moreau等，1996a；Wing等，1996)。可以用甲基强的松龙预治疗来预防这种细胞因子释放综合征(Coles等，1999，在此引入作为参考)。
具体实施例方式
A.临床评价-预防针对预防前糖尿病个体进展的试验优选征集诊断为IDDM个体的嫡亲亲属，因为其呈现临床IDDM的风险比一般人群至少高10倍(Tarn等，1988)。合格要求还包括患者是胰岛细胞抗体(ICA)阳性，例如，如果患者血清中呈现ICA≥20幼年型糖尿病基础(JDF)单位。通过对人胰腺冷冻切片的间接免疫荧光来测定ICA(Lampeter等，1994；Becker等，1990)。表明β-细胞破坏过程的其他有用替代标记包括谷氨酸脱羧酶(GAD)和跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶(IA-2)并可以用于筛选一般人群(Pozzilli等，2001)。GAD和IA-2抗体的结合对IDDM具有较高的特异性，尤其是在大于10岁的患者中(Savola等，1997)，并在嫡亲亲属中的IDDM预测值与ICA的值相似(Kulmala等，1998)。年龄对临床IDDM的进展也有影响，越年轻的患者危险率越高(Bingley，1996)。因此，合格要求可以是IDDM患者的3-14岁的同胞，其对ICA阳性或对GAD和IA-2阴性，其中已经通过口服葡萄糖试验排除了糖尿病患者。
以盲方式，例如，使用置换分组随机规则系统将个体适当地分配成治疗组或对照组。
进行标准血液学和生化标记的基线和跟踪研究。代谢测试可以包括静脉内葡萄糖耐受性试验，口服葡萄糖耐受性试验、糖基化血红蛋白，HbA1和HbA1c。。在6周、6个月和此后每6个月可以适当地进行跟踪检查合适的时间，例如3或5年。可以使用Kap1an-Meyer曲线估算累积糖尿病发病率(Kalbfleisch & Prentice，1980)。
B.临床评价-治疗/逆转对新诊断的IDDM患者进行与对前糖尿病个体进行的那些相似的研究。在研究阶段的过程中患者继续胰岛素治疗。也可以测量血清C-肽水平(Herold等，2002)。
通过说明书和实施例已经显示了本发明。实施例只是用来例证并不能被看作限制本发明的范围。本领域的普通技术人员将预见通过以下权利要求所述的本发明方法的等价物在所要求的本发明的范围和精神之内。
参考文献以下参考文献，在提供补充在此所述那些的示例方法或其他详细内容的程度上，在此具体引入作为参考。
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权利要求
1.预防前糖尿病人患者中1型糖尿病的方法，包括将有效量的抗CD52抗体给药于所述患者。
2.权利要求1的方法，其中所述抗CD52抗体是CAMPATH-1H。
3.治疗患有所述疾病的人患者中1型糖尿病的方法，包括将有效量的抗CD52抗体给药于所述患者。
]4.权利要求1的方法，其中所述抗CD52抗体是CAMPATH-1H。
全文摘要
本发明提供了用CD52特异性抗体，例如CAMPATH－1H预防和/或治疗1型糖尿病。
文档编号C07K16/28GK1956731SQ200480038617
公开日2007年5月2日 申请日期2004年12月22日 优先权日2003年12月22日
发明者L·E·阿尔托 申请人:根茨美公司