专利名称：通过与丙烷膦酸酐进行脱水反应制备腈和异腈的方法
腈和异腈在有机合成中是重要的和非常通用的中间体。这两类化合物都表现出C-N多重键的高反应活性，由此的结果是实现很多种杂羰基反应。在现代有机合成中的重要性只受限于这些化合物类别的可获得性方面的限制。制备腈的标准方法是羧酰胺的脱水，为此可使用多种试剂，如POCl3。异腈可类似地通过甲酰胺与POCl3的脱水获得，并可用于，例如Ugi多组分反应。
在现代有机合成中，化学选择性、区域选择性和立体选择性试剂的重要性正在爆炸性增长。例如，当想要在带有多种官能团的复杂分子中将特定的酸基团转化为酰胺而不影响其它基团(例如手性官能度的差向立体异构化)，所述多种官能团中的一些在反应性上只有微小差别，非选择性方法如SOCl2就不再能使用。用于极选择性的酰胺键形成的高选择性试剂是丙烷膦酸酐(T3P)，所述试剂甚至在寡肽中提供突出的选择性和收率而不会发生差向立体异构。这种试剂可以在各种溶剂中的形式购得并可方便地使用。这种试剂的性能如此高，以至于目前可认为已经解决了在复杂分子中形成酰胺键和肽键的问题。
目前为止一直缺少将羧酸、羧酸铵盐和羧酰胺转化为相应的腈和将甲酰胺转化为相应的异腈的问题的可比的解决方案。尽管已知的试剂能够完成希望的转化，但其它结构部分经常同样受影响。在许多情况下，所需的剧烈的条件甚至使很远的立构中心差向立体异构化。
因此非常希望有一种方法，其能通过脱水将羧酸、羧酸铵盐和羧酰胺转化为相应的腈和通过脱水将甲酰胺转化为相应的异腈，但同时又具有非常高的化学选择性，并另外可用于经济上可利用的方法中。已知试剂解决不了这个问题，正如几个例子所证明的那样尽管POCl3与碱结合可以完成所述的反应，但几乎任何可能的官能团同样与该试剂反应。同样可能用二环己基碳二亚胺(DCC)实施向腈的所希望的转化，但是常常在此发生部分差向立体异构化；然而，甚至更差的常常是，作为次级产物形成的经常几乎不能从产物中除去的，或只能通过色谱方法分离从产物中除去的二环己基脲的性能。由于水溶性DCC衍生物的非常高的成本和难获得性，它们的使用通常不是经济上可行的。
已经令人惊奇地发现环状2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷(triphosphinan)-2，4，6-三氧化物解决了所有这些问题，并且是用于通过脱水将羧酸、羧酸铵盐和羧酰胺转化为相应的腈和通过脱水将甲酰胺转化为相应的异腈的理想的高选择性试剂，在此同时观察到所希望的差向立体异构化免除和最大的区域选择性和立体选择性。
因此本发明涉及用于制备a)式(II)的腈和b)式(III)的异腈的高选择性方法R-C≡N (II) R-N≡C (III)其通过将如下物质在温度范围为-30℃至+120℃下与环状膦酸酐反应，同时解离出水而进行a)羧酰胺(RCO-NH2)、羧酸铵盐(RCOO-NH4+)或在氨或铵盐的存在下的羧酸(RCOOH+NH3，RCOOH+NH4+)，或b)甲酰胺(H-CO-NHR)，或胺与甲酸的混合物，其中R表示经任意取代的、直链或支链C1-C8烷基，C3-C10环烷基、烯基、炔基，或芳基或杂芳基。
在本发明一个优选的实施方案中，环状膦酸酐是式(I)的2，4，6取代的1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物 其中x＝3，4或5，并且R’彼此独立地是开链或支化、饱和或不饱和的直链C1至C16烷基，特别是C2至C12烷基，或环状C3至C16烷基，或芳基或杂芳基。特别优选式(I)的膦酸酐，其中R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、戊基、己基，特别是乙基、丙基和/或丁基，非常特别优选丙烷膦酸酐(T3P)。
腈(II)和异腈(III)的脱水一般可在温度范围为-30至+120℃下进行，优选在温度范围为+30至+70℃下进行，在此较低的温度一般与较高的选择性相关。反应持续时间取决于所用的温度并一般为1至12小时，特别是3至6小时。
环状膦酸酐可以或者作为熔体形式或者作为溶解于溶剂中的液体混合物形式加入到反应介质中。在此合适的溶剂是那些不会与膦酸酐产生任何副反应的溶剂，其为所有非质子有机溶剂，例如石油醚、丁烷、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、THF、二烷、乙腈或它们的混合物；特别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二乙基乙酰胺、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、THF、二烷、乙腈或它们的混合物；非常特别优选二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、叔丁基甲基醚、THF、二烷、乙腈或它们的混合物；特别优选THF、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
膦酸酐以与起始化合物相关的至少化学计量的量加入，但也可以超化学计量的量加入，例如以比例为1∶2加入。
优选反应以如下方式进行初始将相应的酰胺或甲酰胺加入溶剂中，然后加热至反应温度，随后通过计量加入作为熔体形式或在上述溶剂之一中的溶液形式的膦酸酐，将其转化为所希望的腈或异腈。
由于膦酸酐的随后产物一般具有很好的水溶性，所以反应产物的分离优选通过水解和简单相分离而进行。取决于要被分离的产物的性质，可能也需要后提取。形成的膦酸酐的随后产物经常不干扰随后的反应，使得甚至直接使用所获得的反应溶液也经常带来很好的结果。如果要将胺转化为异腈，则这可很完美地通过将胺(H-CO-NHR)与甲酸和膦酸酐反应而进行，在此首先形成甲酰胺，其最终脱水成异腈。同样也可能通过现有技术方法将胺首先转化为甲酰胺(例如用甲酸酯)，然后将它们用环状膦酸酐脱水得到异腈。
如果要将羧酸铵盐(RCOO-NH4+)转化为腈，则这可以类似于如上所述的方法，通过与膦酸酐一起简单加热而进行。由此也得到如下一种非常完美的和同样非常选择性的用于直接将羧酸转化为腈的方法向羧酸中加入任意铵盐，优选氯化铵或硫酸铵，然后将它们在碱存在的条件下与膦酸酐反应。合适的碱为，例如，叔胺如三乙胺、三丙胺，苄基二甲基胺，N，N-二甲基苯胺或吡啶。基于羧酸，通常以比例为1至2当量，优选1至1.2当量，加入这些碱。
也可以以如下方式进行所述方法将在烃或酯，如乙酸乙酯或乙酸丁酯中的要转化的羧酸的溶液或悬浮液用至少一当量的氨气饱和并随后用膦酸酐处理。
所有提及的操作方法都具有非常好的收率(典型地为90-100％，特别是＞95％)并同时不存在副反应和不存在差向立体异构。本发明反应的选择性为97-100％，特别是99-100％。
通过下面的实施例详细说明本发明的方法，但并不将本发明限制于此实施例1苯甲酰胺脱水成苄腈初始将1mol苯甲酰胺加入150ml的乙酸乙酯中并加热到45℃。在一小时过程中，计量加入在乙酸乙酯中的1.2molT3P溶液(50％w/w)，然后在此温度下继续搅拌混合物三小时。此时，反应GC表明转化率为100％。冷却至室温后，加入180ml水并分相。蒸馏有机相。该反应的分离收率为96％。
实施例2N-甲酰基-邻甲苯胺脱水成邻甲苯异腈初始将0.1molN-甲酰基-邻甲苯胺加入50ml的乙酸乙酯中并加热到55℃。在一小时过程中，计量加入在乙酸乙酯中的0.12molT3P溶液(50％w/w)，然后在此温度下继续搅拌混合物二小时。此时，反应GC表明转化率为＞99％。冷却至0℃后，加入25ml水并分相。溶剂浓缩除去后，剩余异腈的收率为97％，HPLC纯度为98％(面积/面积)。
实施例3苯甲酸铵脱水初始将1mol苯甲酸铵加入180ml的乙酸丁酯中并加热到45℃。在一小时过程中，计量加入在乙酸丁酯中的1.2molT3P溶液(50％w/w)，然后在此温度下继续搅拌混合物六小时。此时，反应GC表明转化率为＞99％。冷却至室温后，加入140ml水并分相。蒸馏有机相。该反应的分离收率为94％。
实施例4从苯甲酸制备苄腈将1mol苯甲酸，1.05mol氯化铵和1.08mol的三乙基胺悬浮于100ml乙酸乙酯中并加热至65℃。在一小时过程中，计量加入在乙酸乙酯中的1.2molT3P溶液(50％w/w)，然后在此温度下继续搅拌混合物三小时。此时，反应GC表明转化率为99.8％。冷却至室温后，加入150ml水并分相。蒸馏有机相。该反应的分离收率为94％。
实施例5N-甲酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯的脱水初始将1mmol的N-甲酰基-L-苯基丙氨酸甲基酯加入10ml的乙酸乙酯中并加热到28℃。在一小时过程中，计量加入在乙酸乙酯中的1.1mmolT3P溶液(50％w/w)，然后在此温度下继续搅拌混合物三小时。此时，反应HPLC表明反应物完全消耗。冷却至0℃后，加入5ml水并分相。在最高30℃下，小心浓缩除去溶剂后，剩下的是作为无色油形式的想要的手性异腈，粗收率为99％。该异腈的反应应立即进行，因为否则会发生快速外消旋化。
权利要求
1.制备a)式(II)的腈和b)式(III)的异腈的方法，R-C≡N(II) R-N≡C(III)其通过将如下物质在温度范围为-30℃至+120℃下与环状膦酸酐反应，同时解离出水而进行a)羧酰胺(RCO-NH2)、羧酸铵盐(RCOO-NH4+)或在氨或铵盐存在下的羧酸(RCOOH+NH3，RCOOH+NH4+)，或b)甲酰胺(H-CO-NHR)，或胺与甲酸的混合物，其中，R表示经任意取代的直链或支链C1-C8烷基，C3-C10环烷基、烯基、炔基，或芳基或杂芳基。
2.权利要求1的方法，其特征在于环状膦酸酐为式(I)的2，4，6-取代的1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷-2，4，6-三氧化物 其中x＝3，4或5并且R’彼此独立地是开链或支化、饱和或不饱和的直链C1至C16烷基，或者是环状C3至C16烷基，或芳基或杂芳基。
3.权利要求2的方法，其特征在于R’是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基、戊基，己基，特别是乙基、丙基和/或丁基。
4.权利要求2的方法，其特征在于环状膦酸酐是丙烷膦酸酐。
5.前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于环状膦酸酐或者作为熔体形式或者以溶解于溶剂中的形式加入到含酰胺或甲酰胺的反应溶液中。
6.权利要求5的方法，其特征在于环状膦酸酐是在非质子溶剂中加入的，优选比例为1∶1至1∶2。
7.前述权利要求中至少一项的方法，其特征在于反应溶液在加入膦酸酐之后加热到反应温度。
8.上述权利要求中至少一项的方法，其特征在于在制备腈的情况下，将铵盐与羧酸(R-COOH)一起在碱存在下与膦酸酐反应。
9.权利要求8的方法，其特征在于所用的碱为三乙胺、三丙胺、苄基二甲基胺、N，N-二甲基苯胺或吡啶。
全文摘要
本发明涉及制备a)式(II)的腈和b)式(III)的异腈的方法，其通过将如下物质在温度范围为－30℃至+120℃下，与环状膦酸酐反应，同时解离出水而进行a)羧酰胺(RCO－NH2)、羧酸铵盐(RCOO－NH4+)或在氨或铵盐存在下的羧酸(RCOOH+NH3，RCOOH+NH4+)，或b)甲酰胺(H－CO－NHR)，或胺与甲酸的混合物，其中R代表经任意取代的直链或支链C
文档编号C07C253/22GK1914163SQ200580003134
公开日2007年2月14日 申请日期2005年1月15日 优先权日2004年1月26日
发明者A·莫伊特, S·舍雷尔, S·内丁格 申请人:科莱恩产品(德国)有限公司