氨基醇衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的活性的制作方法

专利名称：氨基醇衍生物及其作为血管紧张肽原酶抑制剂的活性的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型氨基醇、涉及本发明化合物的制备方法、涉及包含该化合物的医药制剂、和涉及其作为药剂有效成分、尤其作为血管紧张肽原酶抑制剂的用途。
显示出血管紧张肽原酶抑制性质的氨基化合物是已知的，例如，从EP519433得知。
首先本发明提供以下通式的化合物 式中R1是a)氢、羟基或氨基；或b)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、卤素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C12环烷基-C1-C8烷酰基、C3-C12环烷基-C3-C8环烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、芳基-C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C0-C8烷羰胺基、卤素、氰基、羟基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6亚烷二氧基、芳基或杂环基取代；或
b)与R1及其所键合的氮原子一起，是一种可以含有额外氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团的饱和或部分不饱和4～8员杂环式环，在这种情况下，该额外氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的二环式或三环式环系的一部分，且该第二个环也可以含有一个氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2基团，且第二个环上的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代C1-C8烷基、卤素、羟基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰胺基、C1-C8烷羰胺基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基-C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、杂环基-C0-C4烷基、杂环氧基-C0-C4烷基、杂环基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或杂环氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；R3是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；R4是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；R5各自独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们所键合的碳原子一起是C3-C8偏亚环烷基；R是任选地有取代的不饱和碳环式或杂环式基团；X1和X2基团之一是羰基而另一个是亚甲基；及其盐。
R的可能取代基是脂肪族、芳脂族、杂环基脂肪族-脂肪族或杂脂肪族基团，任选地酯化或酰胺化羧基，任选地有脂肪族或杂脂肪族取代的氨基，或者任选地脂肪族、芳脂族、杂环基脂肪族-脂肪族或杂芳基脂肪族醚化的羟基。
在以上定义的范畴内，以上通用术语较好有下列定义脂肪族基团是，例如，低级烷基、羟基(低级烷基)、(低级烷酰)氧(低级烷基)、(低级烷氧基)(低级烷基)、(低级烷氧基)(低级烷氧基)(低级烷基)、任选地酰胺化的羧基或羧基(低级烷基)、任选地酯化或酰胺化二羧基(低级烷基)、任选地酯化或酰胺化二羧基(低级烷基)、任选地酯化或酰胺化羧基(羟基)(低级烷基)、(低级烷)磺酰(低级烷基)或任选地N-一或N，N-二(低级烷基)化氨基磺酰(低级烷基)。
任选地脂肪族、芳脂族、杂环基脂肪族-脂肪族或杂芳基脂肪族醚化的羟基是，例如，羟基、低级烷氧基、羟基(低级烷氧基)、(低级烷酰)氧(低级烷氧基)、(低级烷氧基)(低级烷氧基)、(低级烷氧基)(低级烷氧基)(低级烷氧基)、多卤(低级烷氧基)、氰基(低级烷氧基)、氨基(低级烷氧基)，后者任选地是N-(低级烷酰)化、N-一或N，N-二(低级烷基)化的，或是有低级亚烷基、羟基、(低级烷氧基)-、或(低级烷氧基)(低级烷氧基)-(低级亚烷基)或任选地有N′-(低级烷酰)化氮杂(低级亚烷基)、氧杂(低级亚烷基)或任选地S-氧化的硫杂(低级亚烷基)N，N-二取代的，其中每一种都任选地是N-(低级烷酰)化或是有(低级烷氧基)羰基或(低级烷氧基)(低级烷基)N′-取代或N′-(低级烷基)化的，任选地有取代的苯基-或吡啶基-(低级烷氧基)，任选地酰胺化的羧基或羧基(低级烷氧基)或四唑基(低级烷氧基)。
杂脂肪族基团是，例如，任选地N-(低级烷酰)化、N-一或N，N-二(低级烷基)化、或有低级亚烷基、羟基-、(低级烷氧基)或(低级烷氧基)(低级烷氧基)-(低级亚烷基)、或有氮杂(低级亚烷基)、氧杂(低级亚烷基)或任选地S-氧化的硫杂(低级亚烷基)N，N-二取代的氨基(低级烷基)，其中每一个都任选地是N′-(低级烷酰)化或是有(低级烷氧基)羰基或(低级烷氧基)(低级烷基)、或N-一或N，N-二(低级烷基)化硫代氨基甲酰(低级烷基)基团N′-取代或N′-(低级烷基)化的。
芳脂族或杂芳基脂肪族基团是，例如，任选地有取代的苯基-或吡啶基-(低级烷基)基团。
环脂族-脂肪族基团是，例如，环烷基(低级烷基)或任选地酯化或酰胺化羧基环烷基(低级烷基)。
任选地有脂肪族取代的氨基是，例如，任选地N-(低级烷酰)化或N-一或N，N-二(低级烷基)化的氨基。
任选地有杂脂肪族取代的氨基是，例如，任选地N-(低级烷酰)化、N-一或N，N-二(低级烷基化)、或有低级亚烷基、羟基-、(低级烷氧基)-、(低级烷氧基)羰基-或(低级烷氧基)(低级烷氧基)-(低级亚烷基)、或有任选地N′-(低级烷酰)化氮杂(低级亚烷基)、氧杂(低级亚烷基)或任选地S-氧化的硫杂(低级亚烷基)N，N-二取代的氨基，其中每一个都任选地是有(低级烷氧基)羰基或(低级烷氧基)(低级烷基)N′-取代的或N′-(低级烷基)化的。
任选地酯化的或酰胺化的羧基是，例如，任选地脂肪族或芳脂族醚化的羧基或有脂肪族取代的氨基甲酰基。
经由环碳原子或环氮原子键合的杂环基含有一般4～8、尤其5～7个环原子，而且可以有1或2个稠合的苯基或环烷基，要不然可以作为螺环化合物存在。实例包括吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、噻吗啉代基、四氢呋喃基、呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、唑基、咪唑基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2，3-二氢苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1，3-苯并二嗪基、1，2，3，4-四氢-1，4-苯并二嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并嗪基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、3，4-二氢-2H-1，3-苯并噻嗪基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并嗪基、3，4，5，6，7，8-六氢-2H-1，4-苯并噻嗪基、2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并[6，7-b]氮杂基和5，6-二氢菲啶基。所提到的基团可以是无取代的或有N-取代的和/或有C-取代的，在这种情况下尤其可以存在1个、2个或3个取代基。
芳基一般含有6～14个、较好6～10个碳原子，而且是例如苯基、茚基如2-或4-茚基、或萘基如1-或2-萘基。给予优先的是有6～10个碳原子的芳基、尤其苯基或1-或2-萘基。所提到的基团可以是无取代的或有一或多取代的，例如有下列基团一取代或二取代的C1-C8烷基、氰基、羟基、氨基、C1-6烷胺基、二C1-6-烷胺基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C0-6烷羰胺基、C1-8烷氧羰胺基、卤素、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任选地N-一或N，N-二C1-C8烷基氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-6烷二氧基、芳基或杂环基，而且该取代基可以在任何位置，例如在苯基的邻、间或对位，或在1-或2-萘基的3-或4-位，而且也可以有多个相同或不同取代基。
苯基、苯基(低级烷基)、吡啶基(低级烷基)、吡啶基(低级烷氧基)和任选地加氢的和/或氧代取代的杂芳基或杂环基的可用取代基包括，例如，低级烷基、低级烷氧基、羟基、氰基、氧根、氧代、硝基、氨基、(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、卤素、任选地N-一或N，N-二C1-C8烷基氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-6烷二氧基和三氟甲基，所提到的那些的可多达3个、尤其1或2个相同或不同取代基可以存在。
任选地加氢和/或氧代取代的杂芳基基团是，例如，任选地部分加氢的和/或苯并的5员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧杂二氮杂或四氮杂芳基或者6员氮杂或二氮杂芳基，例如任选地氧代取代的吡咯烷基如吡咯烷基或氧代吡咯烷基、咪唑基如咪唑-4-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-2-基、二唑基如1，2，4-二唑-5-基、吡啶基如吡啶-2-基、氧代哌啶基、二氧代哌啶基、氧代噻唑基、氧代唑啉基或喹啉基如喹啉-2-基或任选地N-(低级烷酰)化哌啶基例如1-(低级烷酰)哌啶基。
有经由碳原子键合的和任选地加氢的和/或氧代取代的杂芳基取代的低级烷基，有作为任选加氢的杂芳基基团的诸如任选地部分加氢的和/或苯并稠合的5员氮杂、二氮杂、三氮杂、氧杂二氮杂或四氮杂基团，或6员氮杂或二氮杂芳基基团，而且是诸如有任选地氧代取代的吡咯烷基(低级烷基)如吡咯烷基(低级烷基)或氧代吡咯烷基(低级烷基)、咪唑基(低级烷基)、苯并咪唑基(低级烷基)、二唑基(低级烷基)、吡啶基(低级烷基)、氧代哌啶基(低级烷基)、二氧代哌啶基(低级烷基)、氧代噻唑基(低级烷基)、氧代唑啉基(低级烷基)或喹啉基(低级烷基)，和同样地吗啉代羰基(低级烷基)或任选地N-(低级烷酰)化哌啶基(低级烷基)如1-(低级烷酰)哌啶基(低级烷基)。
低级烷基例如C1-C8烷基可以是直链的或支化的，而且是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基或庚基。
低级链烯基例如C2-C8链烯基可以是直链的或支化的，而且是例如乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基或戊烯基、己烯基或庚烯基。
低级链炔基例如C2-C6链炔基可以是直链的或支化的，而且是例如乙炔基、1-丙炔基、3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、4-丁炔基、或戊炔基或己炔基。
C1-6亚烷二氧基是，例如，亚甲二氧基、亚乙二氧基、1，3-亚丙二氧基或1，2-亚丙二氧基。
氨基(低级烷氧基)是，例如，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基、3-氨基丙氧基、4-氨基丁氧基或5-氨基戊氧基。
芳基-C1-C8烷酰基是经由C1-C8烷酰基与该化合物其余部分键合的所提到芳基基团之一，例如苯甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基、2-苯基-2-甲基丙酰基或苯基新戊酰基。
芳基-C0-C4烷基是要么直接要么经由C1-C4烷基与该化合物其余部分键合的所提到芳基基团之一。
芳基-C3-C8环烷酰基是经由C3-C8环烷酰基与该化合物其余部分键合的所提到芳基基团之一，例如1-苯基环丁酰基。
氨基甲酰基(低级烷氧基)是，例如，氨基甲酰基-C1-C8烷氧基如氨基甲酰基甲氧基、2-氨基甲酰基乙氧基、3-氨基甲酰基丙氧基、2-(3-氨基甲酰基)丙氧基、2-氨基甲酰基丙氧基、3-(1-氨基甲酰基)丙氧基、2-(2-氨基甲酰基)丙氧基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)丙氧基、4-氨基甲酰基丁氧基、1-氨基甲酰基丁氧基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁氧基、3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁氧基、尤其3-氨基甲酰基丙氧基或2-氨基甲酰基-2-甲基乙氧基。
氨基甲酰基(低级烷基)是，例如，氨基甲酰基-C1-C8烷基如氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、2-(3-氨基甲酰基)丙基、2-氨基甲酰基丙基、3-(1-氨基甲酰基)丙基、2-(2-氨基甲酰基)丙基、2-(氨基甲酰基-2-甲基)丙基、4-氨基甲酰基丁基、1-氨基甲酰基丁基、1-(1-氨基甲酰基-2-甲基)丁基、3-(4-氨基甲酰基-2-甲基)丁基、尤其3-氨基甲酰基丙基或2-氨基甲酰基-2-甲基乙基。
羧基(低级烷氧基)是，例如，羧基-C1-C4烷氧基如羧基甲氧基、2-羧基乙氧基、2-或3-羧基丙氧基、2-羧基-2-甲基丙氧基、2-羧基-2-乙基丁氧基或4-羧基丁氧基、尤其羧基甲氧基。
环烷氧基有，例如，3～8个、尤其5～7个环员，而且是诸如环戊氧基、环己氧基或环庚氧基，也是环丙氧基、环丁氧基或环辛氧基。
环烷基有，例如3～12个、尤其5～10个环员，而且是诸如环戊基、环己基、或环庚基，也是环丙基、环丁基、环辛基或金刚烷基。
C3-C12环烷基-C3-C8环烷酰基是经由C3-C8环烷酰基与该化合物其余部分键合的所提到环烷基基团之一，例如1-环己基环丁酰基。
C3-C12环烷基C1-C8烷酰基是经由C1-C8烷酰基与该化合物其余部分键合的所提到环烷基基团之一，例如金刚烷基甲酰基、环丁基甲酰基、环戊基甲酰基、环己基甲酰基、环己基乙酰基、2-环戊基-2-甲基丙酰基、2-环己基丙酰基、3-环己基丙酰基、或2-环己基-2-甲基丙酰基。
二(低级烷基)氨基(低级烷氧基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如2-二甲胺基乙氧基、3-二甲胺基丙氧基、4-二甲胺基丁氧基、2-二乙胺基乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙氧基、尤其3-二甲胺基丙氧基。
二(低级烷基)氨基(低级烷基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基，如2-二甲胺基乙基、3-二甲胺基丙基、4-二甲胺基丁基、2-二乙胺基乙基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基或2-(N-丁基-N-甲基氨基)乙基、尤其二甲胺基甲基。
二(低级烷基)氨基是，例如，二C1-C4烷基氨基，如二甲胺基、N-甲基-N-乙基氨基、二乙胺基、N-甲基-N-丙基氨基或N-丁基-N-甲基氨基。
二(低级烷基)氨基(低级烷氧基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基，如2-二甲胺基乙氧基、3-二甲胺基丙氧基、2-二甲胺基丙氧基、2-(二甲胺基-2-甲基)丙氧基、或2-(1-二甲胺基-3-甲基)丁氧基、尤其3-二甲胺基丙氧基。
二(低级烷基)氨基甲酰基是，例如，二C1-C4烷基氨基甲酰基，如二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、或N-丁基-N-甲基氨基甲酰基。
二(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷基)是，例如，N，N-二C1-C4烷基氨基甲酰基C1-C4烷基，如2-二甲基氨基甲酰基乙基、3-二甲基氨基甲酰基丙基、2-二甲基氨基甲酰基丙基、2-(二甲基氨基甲酰基-2-甲基)丙基、或2-(1-二甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁基、尤其2-二甲基氨基甲酰基乙基。
卤素是，例如，氟、氯、溴或碘，较好氟和氯。
杂环基C0-C4烷基是要么直接要么经由C1-C4烷基与该化合物其余部分键合的所提到杂环基之一。
吗啉代(低级烷氧基)是，例如，吗啉代-C1-C4烷氧基，如吗啉代甲氧基、2-吗啉代乙氧基、3-吗啉代丙氧基、或4-吗啉代丁氧基、尤其2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基。
吗啉代(低级烷基)是，例如，吗啉代C1-C4烷基，如吗啉代甲基、2-吗啉代乙基、3-吗啉代丙基或4-吗啉代丁基，尤其吗啉代甲基、2-吗啉代乙基或吗啉代丙基。
吗啉代(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)是，例如，N-(吗啉代C1-C4烷基)氨基甲酰基-C1-C4烷氧基、尤其2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基。
低级烷酰基是，例如，C1-C8烷酰基，如甲酰基、乙酰基、或新戊酰基。
(低级烷酰基)哌嗪子基(低级烷基)是，例如，N′-C2-C8-(低级烷酰基)哌嗪子基-C1-C4烷基，如4-乙酰基哌嗪子基甲基。
低级烷氧基是，例如，C1-C8烷氧基、较好C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、或己氧基或庚氧基。
低级烷氧羰基是，例如，C1-C4烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、或己氧羰基或庚氧羰基。
(低级烷氧基)(低级烷氧基)是，例如，C1-C4烷氧基-C2-C4烷氧基，如2-甲氧基、2-乙氧基-或2-丙氧基乙氧基，3-甲氧基-或3-乙氧基丙氧基或4-甲氧基丁氧基，尤其2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基。
(低级烷氧基)(低级烷氧基)(低级烷氧基)是，例如，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，如2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基甲氧基，2-(2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基-乙氧基)乙氧基，3-(3-甲氧基-或3-乙氧基-丙氧基)丙氧基，或4-(2-甲氧基丁氧基)丁氧基，尤其2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基。
(低级烷氧基)(低级烷基)是，例如，C1-C4烷氧基C1-C4烷基，如乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基-、2-乙氧基-或2-丙氧基乙基、3-甲氧基-或3-乙氧基丙基或4-甲氧基丁基，尤其3-甲氧基丙基或4-甲氧基丁基，特别是丙氧基甲基。
低级烷基可以是直链的或支化的和/或桥联的，而且是诸如对应的C1-C8烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或戊基、己基、庚基、或辛基。
(低级烷基)氨基是，例如，C1-C4烷基氨基，如甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、异丁胺基、仲丁胺基或叔丁胺基。
(低级烷基)氨基甲酰基是，例如，C1-C4烷基氨基甲酰基，如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基或叔丁基氨基甲酰基、尤其甲基氨基甲酰基。
(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷氧基)是，例如，N-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基，如2-丙基氨基甲酰基乙氧基、3-乙基氨基甲酰基丙氧基、2-乙基氨基甲酰基丙氧盐、2-(甲基氨基甲酰基)-2-甲基丙氧基、2-(1-甲基氨基甲酰基-3-甲基)丁氧基、尤其丁基氨基甲酰基甲氧基。
(低级烷基)氨基甲酰基(低级烷基)是，例如，N-C1-C8烷基氨基甲酰基-C1-C4烷基，如甲基-或二甲基-氨基甲酰基-C1-C4烷基，如甲基氨基甲酰基甲基、2-甲基氨基甲酰基乙基、3-甲基氨基甲酰基丙基、或尤其2-甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基。
(低级烷基)哌嗪子基(低级烷基)是，例如，N′-C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基，如N′-甲基哌嗪子基甲基、2-(N′-甲基哌嗪子基)乙基、3-(N′-甲基哌嗪子基)丙基或4-(N′-甲基哌嗪子基)丁基、尤其N′-甲基哌嗪子基甲基。
哌啶子基(低级烷氧基)是，例如，哌啶子基-C1-C4烷氧基，如2-哌啶子基乙氧基、3-哌啶子基丙氧基或4-哌啶子基丁氧基、尤其2-哌啶子基乙氧基。
哌啶子基(低级烷基)是，例如，哌啶子基-C1-C4烷基，如哌啶子基甲基、2-哌啶子基乙基、3-哌啶子基丙基或4-哌啶子基丁基、尤其哌啶子基甲基。
吡咯烷基(低级烷基)是，例如，吡咯烷基-C1-C4烷基，如吡咯烷基甲基、2-吡咯烷基乙基、3-吡咯烷基丙基或4-吡咯烷基丁基、尤其吡咯烷基甲基。
C1-C8烷基磺酰基是，例如，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、或者戊磺酰基、己磺酰基、庚磺酰基或辛磺酰基。
C3-C8环烷基磺酰基是，例如，环戊基磺酰基、环己基磺酰基、或环庚基磺酰基，也是环丙基磺酰基、环丁基磺酰基或环辛基磺酰基。
芳基-C0-C8烷基磺酰基要么经由磺酰基要么经由C1-C8烷磺酰基与该化合物其余部分键合的所提到芳基基团之一，例如苯磺酰基、苄磺酰基或苯二亚甲基磺酰基。
杂环基磺酰基是经由磺酰基与该化合物其余部分键合的所提到杂环基基团之一。
因不对称碳原子的存在而异，本发明化合物可以以异构体混合物的形式、尤其作为外消旋物、或以纯异构体尤其光学对映体的形式存在。
有成盐基团的化合物的盐具体地是酸加成盐、与碱的盐、或在多个成盐基团的存在下、在一些情况下也有混合盐或内盐。
盐主要是式I化合物的医药上可用盐或无毒盐。
这样的盐是，例如，从有酸性基团如羧基或磺基的式I化合物生成的，而且是诸如其与适用碱的盐，如从化学元素周期表Ia族、Ib族、IIa族和IIb族的金属如碱金属衍生的无毒盐，尤其锂盐、钠盐或钾盐、碱土金属盐例如镁盐或钙盐，以及锌盐或铵盐，包括那些与有机胺如任选地有羟基取代的一、二或三烷基胺、尤其一、二或三(低级烷基)胺、或与季铵碱例如甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、一、二或三(2-羟基(低级烷基))胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基叔丁胺、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺、或N-甲基-D-葡糖胺、或氢氧化季铵如氢氧化四丁铵生成的盐。有碱性基团例如氨基的式I化合物可以诸如与适用无机酸例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸、置换了一个或两个质子的硫酸、置换了一个或多个质子的磷酸如正磷酸或偏磷酸、或置换了一个或多个质子的焦磷酸、或与有机羧酸、磺酸、磺基或膦酸或有N-取代的氨基磺酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧苯甲酸、embonic酸、烟酸、异烟酸、以及氨基酸、例如以上提到的α-氨基酸、以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酰甘油酸酯、葡萄糖-6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(有环状酸盐生成)或与其它酸性有机化合物如抗坏血酸生成酸加成盐。有酸性基团和碱性基团的式I化合物也可以生成内盐。
为了分离和精制，医药上不适用盐也可以找到用途。
以下提到的化合物群并不视为封闭，而是可以以一种合理的方式使这些化合物群中的某些部分与另一群或与以上给出的定义交换，或省略某些部分，例如用更具体的定义代替一般定义。
本发明主要涉及式I、尤其式Ia的化合物 式中R1是a)氢；或b)C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、杂环基-C1-C8烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8烷酰基或芳基-C1-C8烷酰基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-6烷胺基、氰基、卤素、羟基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C6烷氧羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或
b)与R1及其所键合的氮原子一起是一个饱和的或部分不饱和的、可以含有另外的氮或氧原子的4～8员杂环式环，在这种情况下该额外氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的双环式或三环式环系的组成部分且该第二个环也可以含有氮原子或氧原子，该第二个环的氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个C1-C8烷基、羟基、氧代、氧根、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基取代；R3和R4均为氢，R5是C1-C4烷基，例如甲基或异丙基，R是一个2-RA-4-RC苯基基团，2-RA-吡啶-3-基基团或3-RA-吡啶-2-基基团，其中RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，吗啉代-C1-C4烷基如2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，C1-C8烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，C1-C8烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C5烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C2-C4链烯氧基如4-甲氧基丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷氧基如N-乙酰基氨基乙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷基如N-乙酰基氨基乙基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-氨基甲酰基乙氧基或氨基甲酰基，和RC是氢，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲胺基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷-C1-C4烷基如吡咯烷甲基，吗啉代-C1-C4烷基如吗啉代甲基，C1-C8烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，吗啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，羧基-C1-C4烷氧基如羧甲氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷基氨基甲酰基C1-C4烷氧基如丁基氨基甲酰基甲氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，X1是亚甲基，且X2是羰基，及其盐，尤其其医药上可使用盐。
本发明尤其涉及实施例中规定的式I化合物及其盐、特别是其医药上可使用盐。
所得到的盐可以以本身已知的方式转化成其它盐，例如，在一种所生成的盐不可溶从而能从反应平衡中分离出来的适用溶剂中用另一种酸的适用金属盐如钠盐、钡盐或银盐处理而转化成酸加成盐，并通过游离酸的释放和盐再生成而转化成碱式盐。
式I化合物，包括其盐，也可以以水合物形式得到或包括用于结晶的溶剂。
由于呈游离形式和呈其盐的形式的新型化合物之间的狭窄关系，因而游离化合物及其盐在以上和以下都类似地和适当地提及，适当时也分别指其对应的盐和游离化合物。
立体异构体混合物，即非对映体和/或对映体的混合物，例如外消旋混合物，可以用适用分离方法以本身已知的方式分离成对应的异构体。例如，非对映体混合物可以用分级结晶法、色谱法、溶剂分配法等分离成个体非对映体。在诸如通过与光学活性化合物例如光学活性酸或碱反应而使光学对映体转化成非对映体之后，外消旋物可以用填充了光活性化合物的柱材料色谱法或用酶促方法例如通过使两种对映体中只有一种选择性转化来互相分离。这种分离可以要么在两种起始原料之一的阶段要么对式I化合物进行。对于式I化合物中个体手性中心的构型来说，选择性转化是可能的。
例如，带有亲核取代基例如氨基或羟基的不对称碳原子的构型可以通过二级亲核取代来转化，适当时在键合的亲核取代基转化成适用离核离去基团并与能导入原来取代基的试剂反应之后转化，或者有羟基的碳原子的构型可以类似于欧洲专利申请EP-A-0 236 734中的方法那样用氧化和还原法转化。
也有利的是羟基的反应性官能改性，且随后用羟基将其置换和构型转化。为此，式I中所画的氨基和羟基是由一个二价基团尤其羰基桥联的，得到一种当用亚硫酰二氯处理和构型转化时可以再次断裂的化合物。
式(I)化合物可以以与文献上已知的制备方法类似的方式制备。用于进行该制备方法的起始原料描述于例如EP 0716077中。式(I)的本发明化合物和有至少一个成盐基团的此类化合物的盐是用本身已知的方法例如下列方法得到a)使式II化合物或其盐与式R1R2NH(III)化合物缩合 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定义，且式中R1和R2各自同以上定义，在此进程中，除参与反应的基团外，各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除。在R1和R2是一种饱和或部分不饱和的有氧代取代的杂环式环(例如内酰胺)并使用强碱作为试剂的情况下，由环氧化物开环生成的醇盐可以与所存在的保护基之一(例如N-Boc)反应并生成一种唑烷酮，后者可以诸如用氢氧化锂裂解而给出产物，或b)使式II化合物或其盐与叠氮化物缩合 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定义，使该叠氮基还原成氨基，然后因R1和R2的定义而异使该氨基一或二烷基化、一或二酰基化、和任选地磺酰基化，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或
c)使式IV化合物或其盐与氰化物或硝基甲烷缩合 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定义，使该腈基或硝基还原成氨基，然后因R1和R2的定义而异使该氨基一或二烷基化、一或二酰基化、和任选地磺酰基化，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除。
式II化合物可以以类似于文献上已知的制备方法的方式例如用下列方法制备a)使式IV化合物或其盐与Methylide缩合(见例如Tet.Lett.30(40)，5425-5428，1989) 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定义，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或b)使式V化合物或其盐环氧化(见例如J.Med.Chem.35(10)，1685-1701，1992和J.Org.Chem.59(3)，653-657，1994)
式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定义，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或c)使式V化合物或其盐二羟基化 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定义，使该伯醇甲苯磺酰化、随后使其与一种碱例如氢氧化钾掺和(见例如WO 03050073)，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除，或d)从式VI化合物或其盐制备一种活化酯 式中R、R3、R4、R5、X1和X2各自同以上定义，并使其与重氮甲烷掺和、使该重氮酮与48％HBr掺和、然后使该溴酮还原、随后使其与一种碱例如氢氧化钾掺和(见例如WO 03050073)，在此进程中除参与反应的基团外各反应成分中存在的游离官能团是以受保护形式存在的，并使所存在的保护基团脱除。
各制备变种的细节可以从实施例中得知。
式(I)化合物也可以以光学纯形式制备。对映体的分离可以用本身已知的方法进行，要么较好在合成初期阶段与一种光学活性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸生成盐并通过分级结晶分离非对映体盐，要么较好在稍后阶段用一种手性辅助结构单元例如(+)-或(-)樟脑酰氯衍生化、并通过色谱法和/或结晶法分离非对映体产物、随后使该键断裂成手性助剂。为了确定所存在的哌啶的绝对构型，纯的非对映体盐和衍生物可以用常用光谱学方法分析，其中单一晶体的X射线光谱学构成一种特别适用的方法。
本文中所述化合物的药物前体衍生物是其当施用于活体内时能经由化学过程或生理过程释放出原化合物的衍生物。药物前体可以，例如，当达到某一生理学pH时或通过酶促转化而转化成原化合物。药物前体衍生物可以，例如，是游离可供利用羧酸的酯，即硫醇、醇或苯酚的S-和O-酰基衍生物，且该酰基同本文中定义。给予优先的是能在生理学介质中溶剂解而转化成原羧酸的药物上可使用酯衍生物，例如低级烷酯、环烷酯、低级链烯酯、苄酯、有一取代或二取代低级烷酯如低级ω-(氨基、一或二烷胺基、羧基、低级烷氧羰基)烷酯或诸如低级α-(烷酰氧基、烷氧羰基或二烷胺基羰基)烷酯；因此，新戊酰氧甲酯和类似酯是以惯常方式利用的。
由于游离化合物、药物前体衍生物和盐化合物之间的密切关系，本发明中某些化合物在可能和适用的情况下也涵盖其药物前体衍生物和盐形式。
式(I)化合物也包括那些其中一个或多个原子由其稳定的非放射性同位素置换、例如氢原子由氘置换的化合物。
式(I)化合物及其医药上可使用盐对血管紧张肽原酶这种天然酶有抑制作用。后者从肾进入血液，造成血管紧张肽原断裂而生成血管紧张肽I这种十肽，然后，后者在肺、肾及其它器官中断裂成血管紧张肽II这种八肽。血管紧张肽II既通过动脉收缩直接提高血压，也通过能抑制肾上腺中钠离子释放的醛甾酮这种激素—这与胞外液体体积的增大相联系—间接提高血压。这种增大可以归因于血管紧张肽II本身的作用或作为裂解产物而从其生成的血管紧张肽III这种七肽的作用。血管紧张肽原酶的酶活性的抑制剂造成血管紧张肽I的生成减少，和作为其后果，更少量血管紧张肽II的生成。这种活性肽激素浓度的降低是血管紧张肽原酶抑制剂的低血压作用的直接原因。
血管紧张肽原酶抑制剂的作用在实验上是用离体试验检测的[Nussberger等(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，p.39-44]。这种试验测定人血浆中血管紧张肽I的生成。所生成的血管紧张肽I的数量是在随后的放射免疫试验中测定的。抑制剂对血管紧张肽I的生成有何作用是在此系统中添加不同浓度的这些物质测试的。IC50是该特定抑制剂使血管紧张肽I的生成减少50％的那个浓度。本发明的化合物在该离体系统中在约10-6～约10-10mol/L的最低浓度显示出抑制作用。
在盐耗尽动物中，血管紧张肽原酶抑制剂引起血压降低。人血管紧张肽原酶不同于其它物种的血管紧张肽原酶。为了测试人血管紧张肽原酶的抑制剂，使用灵长目(狨，Callithrix jacchus)，因为人血管紧张肽原酶和灵长目血管紧张肽原酶在酶活性区域中是实质上同系的。所使用的一种活体试验如下对血压正常、两种性别、体重约350g、有意识、能自由移动、在其正常笼中的狨进行试验化合物试验。血压和心率是使用一根导管在降主动脉中测定并以放射测量法记录。血管紧张肽原酶的内源释放是由1周低盐食谱与呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)单一肌内注射(5mg/kg)组合刺激的。呋噻米注射后16小时，试验物质要么借助于注射套管直接给药到股动脉中，要么作为悬浮液或溶液用管饲法给药到胃中，并评估其对血压和心率的影响。本发明化合物在所述活体试验中，在约0.003～约0.3mg/kg静脉内注射剂量和约0.3～约30mg/kg口服剂量时有效地降低血压。
本发明的化合物可以用于治疗高血压，充血性心力衰竭，心脏肥大，心脏纤维变性，心肌病后梗塞形成，糖尿病引起的并发症如肾病、血管病和神经病，心血管疾病，血管成形术后再狭窄，眼内压增大，青光眼，异常血管生长，醛甾酮过多症，焦虑状态和充血性失调。
式(I)化合物及其医药上可使用盐可以找到作为医药的用途，例如呈医药制剂的形式。该医药制剂可以经肠给药，例如以片剂、包衣片剂、糖包衣片剂、硬质和软质明胶胶囊剂、溶液剂、乳状液剂或悬浮液剂的形式经口给药，例如以鼻喷雾剂的形式经鼻给药，例如以栓剂的形式经直肠给药，或例如以软膏剂或贴剂的形式经皮给药。该给药也可以是非经肠的，例如以注射溶液的形式经肌内或经静脉内给药。
为了制备片剂、包衣片剂、糖包衣片剂和硬质明胶胶囊，可以将式(I)化合物及其医药上可使用盐与医药上惰性、无机的或有机的赋形剂一起加工。诸如用于片剂、包衣片剂和硬质明胶胶囊的此类赋形剂可以是乳糖、玉米淀粉、或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。
软质明胶胶囊剂的适用赋形剂是，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多醇等。
适合于制备溶液剂和糖浆剂的赋形剂是，例如，水、多醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适合于注射溶液剂的赋形剂是，例如，水、醇类、多醇类、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适合于栓剂的赋形剂是，例如，天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或液体多醇等。
医药制剂也还可以包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫臭矫味剂、渗透压改变剂、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以包含其它治疗上有价值的物质。
本发明进一步提供式(I)化合物及其医药上可使用盐在治疗或预防高血压和心力衰竭、以及青光眼、心肌梗塞形成、肾衰竭和再狭窄方面的用途。
式(I)化合物及其医药上可使用盐也可以与一种或多种下列药剂组合给药有心血管作用的药剂例如α-和β-阻塞剂如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉嗪、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管舒张药如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、亚硝基铁氰化物(nitroprusside)、氟司塞喃等；钙拮抗剂如氨力农、苄环烷、地尔硫、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、戈洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂如吡那地尔；抗血清素能药如酮色林；血栓烷合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张肽II拮抗药；以及利尿药如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神经药如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利舍平；及其它适合于治疗与糖尿病或肾失调如急性或慢性肾衰竭有关的、人和动物中的高血压、心力衰竭或血管疾病的药剂。这样的组合可以分开采用，也可以以包含多种成分的制剂采用。
可以与式(I)化合物组合使用的进一步物质是WO 02/40007第1页上(i)～(ix)类化合物(以及其中进一步列举的优先事项和实例)和WO 03/027091第20和21页上规定的物质。
剂量可以在广阔区间内变化，而且当然要适配于每一个例中的个体状况。一般来说，对于经口给药而言，每个成人(70kg)的日剂量为约3mg～约3g、较好约10mg～约1g、例如约300mg(较好分成1～3个可以诸如有同等规模的分剂量)可能是适当的，尽管所规定的上限也可以超过，如果发现这应当是适当的话；典型地说，因其年龄和体重而异，儿童接受更低的剂量。
随后的实施例意在说明本发明，但不以任何方式限制它。所有温度都以摄氏度报告、压力都以mbar报告。除非另有说明，否则反应在常温进行。“Rf＝xx(A)”这一缩略语系指，例如，Rf值xx是在溶剂系统A中得到的。一种溶剂相对于另一种溶剂的比例总是以体积份额报告的。终端产物和中间体的化学名称是借助于AutoNom 2000(自动命名法)程序得到的。
Hypersil BDS C-18(5μm)的HPLC梯度；柱4×125mmI在5分钟+2.5分钟内90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*(1.5mL/min)II在40分钟内95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*(0.8mL/min)*含有0.1％三氟乙酸使用下列缩略语Rf在薄层色谱法中一种物质移动的距离与洗脱剂离出发点的距离之比Rt在HPLC中一种物质的保留时间(min)m.p.熔点(温度)实施例1N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-哌啶-1-基己基)-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺二盐酸盐
0.024g(1(S)-(1(S)-羟基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在1mL 4M HCl(二烷溶液)中的溶液在0℃搅拌3小时，随后蒸发浓缩至干—将残渣溶于1mL叔丁醇中、在高真空下冷冻和冻干。得到白色粉状标题化合物。Rf＝0.09(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝2.95(梯度I)。
该起始原料制备如下a)(1(S)-(1(S)-羟基-2-哌啶-1-基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.030g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)环氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯在0.60mL异丙醇和0.050mL哌啶中的溶液在70℃搅拌1小时。反应混合物蒸发浓缩，残渣与水掺和，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机相同水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到微黄色油状标题化合物。Rf＝0.34(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝4.08(梯度I)。
b)(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)环氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯1.48g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-乙烯基戊基)氨基甲酸叔丁酯在30mL甲醇中的溶液与7.81g一过氧邻苯二甲酸镁掺和，搅拌72小时。将反应混合物倾入水中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.30(1∶1EtOAc/庚烷，洗涤2X)；Rt＝18.64(梯度II)。
c)(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-乙烯基戊基)氨基甲酸叔丁酯将2.38g二(三甲基甲硅烷基)氨化钾在50mL二乙醚中的混合物冷却到0℃，与4.04g溴化甲基三苯基掺和，搅拌30分钟。滴加1.70g(1(S)-甲酰基-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在20mL二乙醚中的溶液。反应混合物在室温搅拌1小时，随后倾入1M氯化铵溶液，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到微黄色油状标题化合物。Rf＝0.36(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.05(梯度I)。
d)(1(S)-甲酰基-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯将2.65g(1(S)-羟甲基-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯、2.44mL三乙胺在20mL二氯甲烷中的溶液冷却到0℃。用1小时时间滴加3.07g三氧化硫吡啶络合物在12mL二甲基亚砜中的溶液，然后将混合物又搅拌1小时。反应混合物与20mL冰水掺和，用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有机相用10％硫酸氢钠水溶液、水、1M碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。得到微黄泡沫状标题化合物。Rf＝0.33(3∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.65(梯度I)。
e)(1(S)-羟甲基-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯3.70g 4(S)-(2(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯在70mL甲醇中的溶液与0.143g对甲苯磺酸一水合物掺合，在室温搅拌14小时。反应混合物蒸发浓缩，用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到微黄色油状标题化合物。Rf＝0.16(3∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.23(梯度I)。
f)4(S)-(2(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯将2.99g 2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酸[179992-98-4]和3.95mL三乙胺在60mL二氯甲烷中的溶液冷却到15℃，与3.70g二(2-氧代-3-唑烷基)膦酰氯掺和。混合物搅拌1小时，随后与2.22g 4(S)-(2(S)-氨基甲基-3-甲基丁基-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯在3mL二氯甲烷和0.703g 4-二甲胺基吡啶中的溶液掺和，搅拌过夜。将反应混合物倾入1M NaOH中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到微黄色油状标题化合物。Rf＝0.29(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.49(梯度I)。
g)4(S)-(2(S)-氨基甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-氨基甲酸叔丁酯2.65g 4(S)-(2(S)-叠氮甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在130mL乙酸乙酯中的溶液在室温、在0.665g 10％Pd/C的存在下加氢1小时。反应混合物随后过滤澄清、滤液蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到灰色油状标题化合物。Rf＝0.25(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)。
h)4(S)-(2(S)-叠氮甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯3.47g 4(S)-(2(S)-甲磺酰氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯和3.57g叠氮化钠在50mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮中的混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物冷却、倾入水中、用二乙醚(3X)萃取。合并的有机相用水(2X)和食盐水相继洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到微黄色油状标题化合物。Rf＝0.63(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.86(梯度I)。
i)4(S)-(2(S)-甲磺酰氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯2.84g 4(S)-(2(S)-羟甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在100mL二氯甲烷中的溶液在0℃相继与1.41mL三乙胺和0.76mL甲磺酰氯掺和。反应混合物在0℃搅拌1小时，随后蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到微黄色油状标题化合物。Rf＝0.30(1∶2 EtOAc/庚烷)；Rt＝5.03(梯度I)。
k)4(S)-(2(S)-羟甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯3.58g 4(S)-(2(S)-苄氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯在100mL四氢呋喃中的溶液在室温、在0.720g 10％Pd/C的存在下加氢1小时。反应混合物过滤澄清，滤液蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.28(1∶2 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.48(梯度I)。
l)4(S)-(2(S)-苄氧甲基-3-甲基丁基)-2，2-二甲基唑烷-3-羧酸叔丁酯将3.51g(3(S)-苄氧甲基-1(S)-羟甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在20mL二氯甲烷中的溶液冷却到0℃，并相继与0.076g对甲苯磺酸一水合物和2.6mL 2-甲氧基丙烯掺和。反应混合物在室温又搅拌16小时、随后倾入1M碳酸氢钠溶液、用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.42(1∶4 EtOAc/庚烷)；Rt＝6.20(梯度I)。
m)(3(S)-苄氧甲基-1(S)-羟甲基-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯4(S)-苄氧甲基-2(S)-叔丁氧羰氨基-5-甲基己烷羧酸甲酯[CAS 180182-92-7]在80mL四氢呋喃中的搅拌溶液与0.660g硼氢化锂分批掺和。反应混合物又搅拌3小时，与25mL甲醇小心掺和，在40℃蒸发浓缩。残渣再次溶解于70mL甲醇中，再次在40℃蒸发浓缩。残渣与1M HCl(冷)掺和，用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有机相用水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝4.86(梯度I)。
按照实施例1中所述方法，以类似方式制备下列化合物实施例6N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-哌啶-1-基己基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐11N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-吗啉-4-基己基-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐12N-[4(S)-氨基-6-(9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基)-5(S)-羟基-2(S)异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐13N[4(S)-氨基-6-(顺式-2，6-二甲基哌啶-1-基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐14N-[4(S)-氨基-6-(3-甲基哌啶-1-基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐15N-[4(S)-氨基-6-(4-甲基哌啶-1-基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐16N-(4(S)-氨基-6-仲-(S)-丁胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐18N-(4(S)-氨基-6-叔丁胺基-5(S)-羟基-(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐19N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-异丙胺基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐20N-(4(S)-氨基-6-仲-(R)-丁胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐21N-[4(S)-氨基-6-(环丙基甲胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐22N-[4(S)-氨基-6-(1，1-二甲基丙胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐23N-(4(S)-氨基-6-乙胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐24N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-丙胺基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐25N-[4(S)-氨基-6-(1-乙基丙胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐26N-(4(S)-氨基-6-环戊胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐27N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2(R)-甲基哌啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐28N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2(S)-甲基哌啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐29N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-异丁胺基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐30N-[4(S)-氨基-6-(1-乙基-1-甲基丙胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐31N-(4(S)-氨基-6-环丙胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐32N-(4(S)-氨基-6-氮杂-1-基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐33N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(1(S)-甲基戊胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐34N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(1(R)-甲基戊胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐35N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-吡咯烷-1-基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐36N-(4(S)-氨基-6-苄胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐66N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2(R)-甲氧甲基吡咯烷-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐71N-[4(S)-氨基-6-(1-氨基甲酰基乙胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐72N-[6-(3(S)-乙酰胺基吡咯烷-1-基)-4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐实施例2N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·盐酸盐 0.030g(1(S)-[2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-1-(S)-羟基乙基]-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在1mL 4M HCl(二烷溶液)中的溶液在0℃～20℃搅拌2小时，随后蒸发浓缩至干—将残渣溶于1mL叔丁醇中、冷冻并在高真空下冻干。得到白色粉末状标题化合物。Rf＝0.20(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝3.55(梯度I)。
起始原料制备如下a)(1(S)-[2-(2，2-二甲基丙酰胺基)-1-(S)-羟基乙基]-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.030g(1(S)-(2-氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在0.60mL乙酸乙酯中的搅拌溶液相继与0.60mL 2M碳酸钠溶液和0.012mL新戊酰氯掺和，在室温搅拌1小时。反应溶液与水掺和、用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相用水和食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.45(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝4.71(梯度I)。
b)(1(S)-(2-氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.520g(1(S)-(2-叠氮基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在15mL甲醇中的溶液在0.106g 10％ Pd/C的存在下加氢1小时。反应混合物过滤澄清、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到微灰色油状标题化合物。Rf＝0.10(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝14.42(梯度I)。
c)(1(S)-(2-叠氮基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.600g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)环氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)在12mL甲醇中的溶液与0.208g叠氮化钠和0.123g氯化铵掺和，回流搅拌6小时。将反应溶液冷却、倾入冰水中、用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.37(2∶1 EtOAc/庚烷)；Rt＝18.95(梯度II)。
实施例3N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(2)-异丙基-6-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺基]己基}-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·盐酸盐 0.030g(1(S)-{1(S)-羟基-2-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺基]乙基}-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯在1mL 4M HCl(二烷溶液)中的溶液在0℃～20℃搅拌2小时，随后蒸发浓缩至干，残渣溶解于1mL叔丁醇中、冷冻、在高真空下冻干。得到白色粉末状标题化合物。Rf＝0.23(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)；Rt＝3.46(梯度I)。
起始原料制备如下a)(1(S)-{1(S)-羟基-2-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺基]乙基}-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯0.017g 2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酸在1mL二氯甲烷中的溶液在0℃与0.021mL 1-氯-N，N-三甲基丙烯基胺掺和，反应溶液在0℃搅拌1小时。反应溶液蒸发浓缩，残渣溶解于0.6mL乙酸乙酯中。将该溶液添加到0.030g(1(S)-(2-氨基-1(S)-羟在乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(实施例2b)在0.5mL乙酸乙酯和0.6mL饱和碳酸钠水溶液中的混合物中，反应混合物在室温搅拌1.5小时。该反应溶液与水掺和，用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相用水和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到黄色油状标题化合物。Rf＝0.52(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/浓氨水)；Rt＝4.56(梯度I)。
按照实施例1～3中所述的方法，以类似方式制备下列化合物实施例7N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐8N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐39N-[4(S)-氨基-6-(2-环己基-2-甲基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐40N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[(1-苯基环丁烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐41N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基己酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐42N-(4(S)-氨基-6-{[1-(4-氯苯基)环丁烷羰基]氨基}-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐43N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-间甲苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐44N-[4(S)-氨基-6-(2-环戊基-2-甲基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐45N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-吗啉-4-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐46N-{4(S)-氨基-6-[2-(3-氟苯基)-2-甲基丙酰胺基]-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐47N-{4(S)-氨基-6-[(1-环己基环丁烷羰基)氨基]-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐48N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-吡啶-3-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐49N-[4(S)-氨基-6-(3-氯-2，2-二甲基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐50N-[6-(2-乙酰胺基-2-甲基丙酰胺基)-4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐51N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[(1-三氟甲基环丁烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐52N-[4(S)-氨基-6-(2-环己氧基-2-甲基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐53N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐54N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-1-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐55N-{4-氨基-5-羟基-2-异丙基-6-[(1-甲基环己烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐56N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-[2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐57N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲氧基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐58N-(3(S)-氨基-2(S)-羟基-5(S)-{[2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺基]甲基}-6-甲基庚基)金刚烷-1-羧酰胺·盐酸盐59N-{4(S)-氨基-6-[(2，2-二甲基丙酰基)羟胺基]-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐63N-[4(S)-氨基-6-(3，3-二甲基脲基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐64N-(4(S)-氨基-6-苯甲酰胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐67N-[4(S)-氨基-6-(甲酰基异丙胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐70N-[6-(乙酰基甲胺基)-4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐73N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-吡啶-2-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐74N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-4-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐起始原料制备如下a)4-(1-甲氧羰基-1-甲基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯将0.052g 2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯·盐酸盐溶解于2mL二烷中，混合物与2mL 3M NaOH掺和。反应混合物在室温搅拌30分钟，添加0.079g二聚碳酸二叔丁酯。该反应混合物随后在室温搅拌16小时、用2M HCl调整至pH＝6、用乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机相用食盐水洗涤、用硫酸钠干燥、浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到无色油状标题化合物。Rf＝0.45(1∶2 EtOAc/庚烷)。
b)2-甲基-2-哌啶-4-基丙酸甲酯·盐酸盐将0.115g 2-甲基-2-吡啶-4-基丙酸甲酯(CAS 79757-27-0)溶解于高压釜内的5mL甲醇中。该溶液与0.35mL 1.2M HCl/甲醇溶液和0.012g氧化铂(IV)掺和，反应混合物在4bar和23℃加氢46小时。催化剂用Hyflo滤出，滤液蒸发浓缩。得到浅褐色固体状标题化合物。Rf＝0.05(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)。
75N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐76N-[6-(N-乙酰基肼基)-4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐77N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2(R)-甲氧基-3-苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐78N-[4(S)-氨基-6-(3-环己基-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐79N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-3(R)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐80N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-3(S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐81N-{4(S)-氨基-5(S)羟基-6-[2-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐82N-[4(S)-氨基-6-(2，2-二甲基-4-甲胺基丁酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐83N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-[(2(S)-羟基-(S)-环戊烷羰基)氨基]-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐84N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-2(S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐85N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-2(R)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐86N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2(1，2-二氢螺[3H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基)丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐 87N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-[2-(顺式-4-羟基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料制备如下a)2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸将0.200g 2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中，添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。然后，反应混合物用1M HCl中和、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴定出标题化合物。
b)2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯和2-(反式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯将2.0g 2-(顺式/反式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸在40mL甲醇中的溶液冷却到0℃。滴加20mL 2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/己烷溶液，反应溶液在室温静置1小时。该溶液在减压下浓缩、残渣溶于乙酸乙酯中。该溶液用饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供无色油状标题化合物，顺式异构体先洗脱出来。Rf(顺式)＝0.11(1∶3 EtOAc/庚烷)；Rf(反式)＝0.09(1∶3 EtOAc/庚烷)。
c)2-(顺式/反式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸将2.690g 2-(4-羟基苯基)-2-甲基丙酸(29913-51-7)溶解于20mL水和30mL 1M NaOH溶液中。添加0.200g阮内镍，反应混合物在50bar和150℃加氢24小时。用Hyflo过滤除去催化剂，滤液蒸发浓缩。残渣收集于200mL水中，该溶液用1M HCl中和到pH6。然后，该反应混合物用二氯甲烷(2×200mL)和乙酸乙酯(2×20mL)萃取，合并的有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩，提供顺式/反式异构体的约1∶4混合物的标题化合物。这种白色固体不进一步精制就用于下一步骤。
88N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-[2-(反式-4-羟基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐89N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[2-(顺式-4-甲氧基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料制备如下a)2-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-甲基丙酸将0.200g 2-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。然后，该反应混合物用1M HCl中和、减压下浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴定出标题化合物。
b)2-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯将0.500g 2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯(实施例87b)溶解于5mL无水四氢呋喃中。0.120g氢化钠(60％分散液)分批添加，混合物在40℃搅拌1小时。添加甲基碘(0.233mL)，混合物在40℃加热5小时。然后，将反应混合物冷却到室温，用5mL水终止反应，用叔丁基·甲基醚(2×50mL)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴定出标题化合物。
90N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[2-(反式-4-甲氧基环己-1-基)-2-甲基丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐91N-[4(S)-氨基-6-(2-环己基-2-(R)-甲氧基乙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料制备如下a)(R)-环己基甲氧基乙酸向高压釜中加入1.00g(R)-α-甲氧基苯基乙酸在20mL甲醇中的溶液。添加0.100g Nishimura催化剂，混合物在4bar和20℃加氢1小时。混合物用Hyflo过滤、滤液蒸发浓缩，提供无色油状标题化合物。该粗物料不进一步精制就使用。Rf＝0.84(150∶54∶10∶1二氯甲烷/甲醇/水/乙酸)92N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2(R)-甲氧基-2-苯基乙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐93N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2(R)-甲氧基-3，3-二甲基丁酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐94N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-三氟甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐95N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐96N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(3，3，3-三氟-2(S)-甲氧基-2-甲基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐97N-[4(S)-氨基-6-(2-环己基-3，3，3-三氟-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐
98N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2(R)-甲氧基-2-苯基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐99N-[4(S)-氨基-6-(2-环己基-2(R)-甲氧基丙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐100N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[(1-甲氧基环戊烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐101N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[(1-甲氧基环己烷羰基)氨基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐102N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐起始原料是按照实施例74中所述的方法制备的。
103N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[2-基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)基)丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐起始原料制备如下a)2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸0.200g 2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用1M HCl中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相合并，蒸发浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供无色油状标题化合物。Rf＝0.15(150∶54∶10∶1二氯甲烷/甲醇/乙酸/水)。
b)2-甲基-2-(1-甲基哌啶-3(R，S)-基)丙酸甲酯将0.370g 2-甲基-2-哌啶-3(R，S)-基丙酸甲酯·盐酸盐(实施例102)溶解于0.5mL 3M NaOH中。添加2mL甲酸和0.19mL甲醛(35％水溶液)，反应溶液在20小时内升至60℃。将溶液冷却至室温，用3M NaOH中和到pH 8～9，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供无色油标题化合物。Rf＝0.19(200∶20∶1二氯甲烷/甲醇/25％浓氨水)。
104N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基-2哌啶-2(R，S)-基丙酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐105N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-[2-甲基-2-(1-甲基哌啶-2(R，S)-基)丙酰胺基]己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐起始原料是按照实施例103中所述的方法制备的。
106N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-[2(R，S)-(反式-2-羟基环己基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料制备如下a)反式-2-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己基]-2-甲基丙酸将咪唑(0.310g)添加到0.337g反式-(2-(2-羟基环己基)-2-甲基丙酸(34440-72-7)和0.682g叔丁基二甲基氯甲硅烷在7mL无水N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。混合物在室温静置2小时，然后在12小时内升温至50℃。将反应混合物倾入水(30mL)中，混合物用叔丁基·甲基醚(2×50mL)萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和食盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣收集于9mL甲醇和3mL四氢呋喃中，所得到的混合物在室温用10％碳酸钾水溶液(3mL)处理1小时。反应溶液在减压下浓缩到初始体积的一半，pH用1M HCl调整到5。混合物用叔丁基·甲基醚(2×50mL)萃取，合并的有机相用食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。残渣用闪急色谱法(SiO260F)精制，提供白色固体状标题化合物。Rf＝0.64(1∶2 EtOAc/庚烷)。
107N-{4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-[2-(3(S)-羟基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酰胺基]-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料制备如下a)2-(3-(S)-羟基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酸将1.00g 2-(顺式-3-羟基环己基)-2-甲基丙酸乙酯溶解于30mL甲醇中。添加30mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用1M HCl中和，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
b)2-(3-(S)-羟基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酸乙酯将3mL 1M氟化四丁铵/四氟呋喃溶液添加到1.00g 2-[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1(R)-基]-2-甲基丙酸乙酯在3mL四氢呋喃中的0℃溶液中。反应物在室温下静置1小时，然后用叔丁基·甲基醚(20mL)稀释、用水(20mL)和食盐水(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
c)2-[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1(R)-基]-2-甲基丙酸乙酯将21mL二异丙基氨化锂(四氢呋喃/己烷中约1M)溶液冷却到-78℃。用15分钟时间滴加3.72g[3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环己-1(R)-基]乙酸乙酯(197091-18-2)在20mL四氢呋喃中的溶液，同时使温度保持在-78℃。反应溶液在-78℃搅拌30分钟，并一次性添加甲基碘(1.31mL)。反应混合物用30分钟升温至0℃，然后再次冷却到-78℃。用15分钟滴加二异丙基氨化锂(21mL)，反应混合物在-78℃搅拌30分钟。一次性添加1.31mL甲基碘，反应混合物用16小时时间回升到室温。反应混合物用0.1M HCl(50mL)终止反应，然后用叔丁基·甲基醚(3×50mL)萃取。合并的有机相用食盐水(50mL)洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
108N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-(2-咪唑-1-基-2-甲基丙酰胺基)-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·二盐酸盐起始原料制备如下a)2-咪唑-1-基-2-甲基丙酸将1.54g 2-咪唑-1-基-2-甲基丙酸乙酯(73828-88-3)溶解于20mL甲醇中。添加20mL 3M NaOH，混合物在60℃搅拌16小时。然后，反应混合物用1M HCl中和，蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
109N-[4(S)-氨基-6-(2-氰基-2，2-二甲基乙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐110N-{6-[反式-2-(4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酰胺基]-4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料制备如下a)反式-2-(4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酸0.200g反式-2-(4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酸甲酯溶解于4mL甲醇中。添加4mL 1M氢氧化锂水溶液，混合物在室温搅拌16小时。反应混合物用1M HCl中和，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机相蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
b)反式-2-(4-乙酰胺基环己基)-2-甲基丙酸甲酯在一个圆底烧瓶中加入0.422g反式-2-(4-叠氮基环己基)-2-甲基丙酸甲酯。添加0.71mL硫代乙酸，溶液在室温搅拌1小时。反应完成后，反应混合物蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
c)反式-2-(4-叠氮基环己基)-2-甲基丙酸甲酯将叠氮化钠(0.761g)添加到0.898g顺式-2-(4-甲磺酰氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯在7mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中。反应混合物在16小时内升温至100℃。将混合物冷却到室温、用20mL水稀释、用叔丁基·甲基醚(3×30mL)萃取。合并的有机相用食盐水(20mL)洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
d)顺式-2-(4-甲磺酰氧基环己基)-2-甲基丙酸甲酯1.00g 2-(顺式-4-羟基环己基)-2-甲基丙酸甲酯(实施例87b)、1.38mL三乙胺和0.061g 4-二甲胺基吡啶在20mL二氯甲烷中的溶液冷却到0℃。添加甲磺酰氯(0.50mL)，该溶液在室温静置16小时。将该溶液倾入饱和碳酸氢钠水溶液，分相。水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并的有机相用食盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
111N-{6-[2-(3(S)-乙酰胺基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酰胺基]-4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料是按照实施例110中所述的方法从2-(3(S)-羟基环己-1(R)-基)-2-甲基丙酸乙酯(实施例107b)出发制备的。
112N-[4-(S)-氨基-6-(2，2-二氟-2-苯基乙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐113N-[4(S)-氨基-6-(2-环己基-2，2-二氟乙酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐114N-{4(S)-氨基-6-[2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙酰胺基]-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基}-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐实施例4N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-氧代哌啶-1-基)己基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·盐酸盐
0.051g 2-(3-甲氧基丙氧基)-N-{3-甲基-2(S)-[2-氧代-5(S)-(2-氧代哌啶-1-基甲基)唑烷-4(S)-基甲基]丁基}苯甲酰胺、0.050g氢氧化锂水合物在1.5mL乙醇和1.5mL水中的溶液在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温、倾入冰水中、用乙酸乙酯(3X)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)从残渣得到作为游离碱的标题化合物。将此物溶解于0.5mL二烷中、与20μL 4N HCl/二烷掺和、用液氮冷冻、在高真空下冻干过夜。根据其Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
起始原料制备如下a)2-(3-甲氧基丙氧基)-N-{3-甲基-2(S)-[2-氧代-5(S)-(2-氧代哌啶-1-基甲基)唑烷-4(S)-基甲基]丁基}苯甲酰胺0.115g哌啶-2-酮、0.136g叔丁醇钾在3mL二甲基亚砜中的混合物在室温搅拌30分钟、与0.26g(3(S)-{[2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基-1(S)-(R)环氧乙基戊基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)掺和，随后在室温进一步搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中，用叔丁基·甲基醚(2X)萃取。合并的有机相用水和食盐水相继洗涤、用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。用闪急色谱法(SiO260F)，根据Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
按照实施例4中所述的方法，以类似方式制备下列混合物实施例9N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-氧代哌啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐17N-[4(S)-氨基-6-(3，3-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐37N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-氧代氮杂-1基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐38N-[4(S)-氨基-6-(3，3-二甲基-2-氧代氮杂-1-基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐61N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-6-(4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐62N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-氧代四氢嘧啶-1-基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐实施例5N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(丙-2-磺酰胺基)己基]-2-(3-甲氧基丙氧基)苯甲酰胺·盐酸盐 在0℃，将0.007mL丙-2-磺酰氯添加到0.0255g(1(S)-(2-氨基-1(S)-羟基乙基)-3(S)-{[2-(3-甲氧基丙基基)苯甲酰胺基]甲基}-4-甲基戊基)氨基甲酸叔丁酯(实施例2b)和0.007mL三乙胺在1mL二氯甲烷中的溶液中。6小时后，反应混合物蒸发浓缩—用闪急色谱法(SiO260F)，根据Rf值，从残渣鉴别出N-Boc中间体。将此物溶解于0.82mL 4N HCl/二烷中—6小时后，反应混合物蒸发浓缩，并将残渣溶于0.5mL叔丁醇中、用液氮冷冻、在高真空下冻干过夜。根据Rf值，从残渣鉴别出标题化合物。
按照实施例5中所述方法，以类似方式制备下列化合物实施例10N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(丙-2-磺酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐60N-(4(S)-氨基-6-环丙烷磺酰胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐65N-(4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-苯甲磺酰胺基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐68N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(噻吩-2-磺酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐69N-(4(S)-氨基-6-苯磺酰胺基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基)-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐115N-[4(S)-氨基-5(S)-羟基-2(S)-异丙基-6-(2-甲基丙-2-磺酰胺基)己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐116N-[4(S)氨基-6-(2-环己基丙-2-磺酰胺基)-5(S)-羟基-2(S)-异丙基己基]-2-(4-甲氧基丁氧基)苯甲酰胺·盐酸盐起始原料制备如下a)2-环己基丙-2-磺酰氯将2mmol氧三氯化磷添加到1mmol 2-环己基丙-2-磺酸在乙腈中的溶液中，反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温，小心地通过加水终止反应，用叔丁基·甲基醚萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸发浓缩。粗标题化合物不进一步精制就使用。
b)2-环己基丙-2-磺酸将10mL过氧化氢水溶液(30wt％)添加到1mmol2-环己基丙-2-硫醇在乙酸中的搅拌溶液中，然后该混合物在60℃加热过夜。将反应混合物冷却到室温，减压下脱除溶剂。粗标题化合物不进一步精制就使用。
c)2-环己基丙-2-硫醇将1mmol硫脲添加剂1mmol(1-溴-1-甲基乙基)环己烷[BRN2424910]在甲醇中的搅拌溶液中，混合物在室温搅拌12小时。减压下脱除溶剂，然后将残渣悬浮于10mL 2N NaOH中，在60℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用叔丁基·甲基醚(3X)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥、蒸发浓缩。粗标题化合物不进一步精制就使用。
权利要求
1.下式的化合物 式中R1是a)氢、羟基或氨基；或b)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、卤素、氰基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷磺酰基、C3-C8环烷磺酰基、芳基-C0-C8烷磺酰基、杂环基磺酰基、C3-C12环烷基-C1-C8烷酰基、C3-C12环烷基-C3-C8环烷酰基、芳基-C1-C8烷酰基、芳基-C3-C8环烷酰基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基-C0-C8烷基、芳基-C0-C4烷基或杂环基-C0-C4烷基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氨基、C1-C6烷胺基、二C1-C6烷胺基、C0-C6烷羰胺基、卤素、氰基、羟基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、任选地有N-一或N，N-二C1-C8烷基化氨基甲酰基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6亚烷二氧基、芳基或杂环基取代；或b)与R1及其所键合的氮原子一起，是一种可以含有额外氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2-基团的饱和或部分不饱和4～8员杂环式环，在这种情况下，该额外氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的二环式或三环式环系的一部分，且该第二个环也可以含有一个氮、氧或硫原子或-SO-或-SO2基团，且第二个环上的氮原子可以任选地有C1-C8烷基、C1-C8烷酰基、C1-C8烷氧羰基、芳基或杂环基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个下列基团取代C1-C8烷基、卤素、羟基、氧根、氧代、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰胺基、C1-C8烷羰胺基、C1-C8烷胺基、N，N-二C1-C8烷胺基、芳基-C0-C4烷基、芳氧基-C0-C4烷基、芳基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基、杂环基-C0-C4烷基、杂环氧基-C0-C4烷基、杂环基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基或杂环氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基；R3是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；R4是氢、C1-C8烷基、C1-C8烷氧羰基或C1-C8烷酰基；R5各自独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们所键合的碳原子一起是C3-C8偏亚环烷基；R是任选地有取代的不饱和碳环式或杂环式基团；X1和X2基团之一是羰基而另一个是亚甲基；或其盐或药物前体，或其中一个或多个原子由其稳定的非放射性同位素置换。
2.按照权利要求1的式I化合物，式中R1是a)氢；或b)C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、杂环基-C1-C8烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8烷酰基或芳基-C1-C8烷酰基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-6烷胺基、氰基、卤素、羟基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)与R1及其所键合的氮原子一起是一个饱和的或部分不饱和的、可以含有另外的氮或氧原子的4～8员杂环式环，在这种情况下该额外氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的双环式或三环式环系的组成部分，且该第二个环也可以含有氮原子或氧原子，该第二个环的氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个C1-C8烷基、羟基、氧代、氧根、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基取代。
3.按照权利要求1的式I化合物，其中R是一个2-RA-4-RC苯基基团，2-RA-吡啶-3-基基团或3-RA-吡啶-2-基基团，其中RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，吗啉代-C1-C4烷基如2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，C1-C8烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，C1-C8烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C5烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C2-C4链烯氧基如4-甲氧基丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷氧基如N-乙酰基氨基乙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷基如N-乙酰基氨基乙基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-氨基甲酰基乙氧基或氨基甲酰基，和RC是氢，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲胺基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷-C1-C4烷基如吡咯烷甲基，吗啉代-C1-C4烷基如吗啉代甲基，C1-C8烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，吗啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，羧基-C1-C4烷氧基如羧甲氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷基氨基甲酰基C1-C4烷氧基如丁基氨基甲酰基甲氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基。
4.按照权利要求1的式Ia化合物 式中R、R1、R2、R3、R4、R5、X1和X2各自同权利要求1的定义。
5.按照权利要求1的式Ia化合物 式中R1是a)氢；或b)C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2是a)C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷酰基、杂环基-C1-C8烷酰基、C3-C12环烷基-C1-C8烷酰基或芳基-C1-C8烷酰基，这些基团可以有1～4个C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-6烷胺基、氰基、卤素、羟基、氧根、C0-C6烷羰氨基、C1-C8烷氧基、氧代、三氟甲基或芳基取代；或b)与R1及其所键合的氮原子一起是一个饱和的或部分不饱和的、可以含有另外的氮或氧原子的4～8员杂环式环，在这种情况下该额外氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且这个杂环式环可以是一个有合计可多达16员的双环式或三环式环系的组成部分，且该第二个环也可以含有氮原子或氧原子，该第二个环的氮原子可以任选地有C1-C8烷基或C1-C8烷酰基取代，而且所提到的所有环系都可以有1～4个C1-C8烷基、羟基、氧代、氧根、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、C1-C8烷羰氨基或芳氧基-C0-C4烷基-C1-C8烷氧基取代；R3和R4均为氢，R5是C1-C4烷基，例如甲基或异丙基，R是一个2-RA-4-RC苯基基团，2-RA-吡啶-3-基基团或3-RA-吡啶-2-基基团，其中RA是C1-C4烷氧基-C1-C4烷基如丙氧基甲基，吗啉代-C1-C4烷基如2-吗啉代乙基或3-吗啉代丙基，C1-C8烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，C1-C8烷氧基如丙氧基，C1-C4烷氧基-C1-C5烷氧基如2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，4-甲氧基丁氧基或5-甲氧基戊氧基，C1-C4烷氧基-C2-C4链烯氧基如4-甲氧基丁-2-烯氧基，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基如2-(甲氧基甲氧基)乙氧基或2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，氨基-C1-C4烷氧基如2-氨基乙氧基或3-氨基丙氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷氧基如N-乙酰基氨基乙氧基，C1-C8烷酰胺基-C1-C4烷基如N-乙酰基氨基乙基，氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-氨基甲酰基乙氧基或氨基甲酰基，和RC是氢，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷基如二甲胺基甲基，哌啶子基-C1-C4烷基如哌啶子基甲基，吡咯烷-C1-C4烷基如吡咯烷甲基，吗啉代-C1-C4烷基如吗啉代甲基，C1-C8烷酰基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-乙酰基哌嗪子基甲基，或C1-C4烷基哌嗪子基-C1-C4烷基如N′-甲基哌嗪子基甲基，吗啉代，C1-C4烷氧基如甲氧基，吗啉代-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙氧基或3-吗啉代丙氧基，吗啉代-C1-C4烷基氨基甲酰基-C1-C4烷氧基如2-吗啉代乙基氨基甲酰基甲氧基，哌啶子基-C1-C4烷氧基如2-哌啶子基乙氧基，羧基，氨基甲酰基，C1-C4烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，羧基-C1-C4烷氧基如羧甲氧基，二C1-C4烷基氨基-C1-C4烷氧基如3-二甲胺基丙氧基，C1-C8烷基氨基甲酰基C1-C4烷氧基如丁基氨基甲酰基甲氧基，或四唑基-C1-C4烷氧基如四唑-5-基甲氧基，X1是亚甲基，且X2是羰基，或其盐，尤其其医药上可使用盐。
6.按照权利要求1～5之一的化合物，用于人体或动物体的治疗性处理方法。
7.医药制剂，包含呈游离形式或作为医药上可使用盐的按照权利要求1～5之一的化合物作为有效医药成分。
8.按照权利要求1～5之一的化合物用于制备一种有血管紧张肽原酶抑制作用的医药制剂的用途。
9.按照权利要求1～5之一的化合物用于制备一种治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞形成、肾衰竭或再狭窄的医药制剂的用途。
全文摘要
本发明申请涉及通式(I)的新型氨基醇，其中R、R
文档编号C07C215/20GK1910135SQ200580003052
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月21日 优先权日2004年1月23日
发明者P·赫罗尔德, S·施塔茨, A·施托亚诺维克, V·钦克, C·马蒂, M·奎尔姆巴赫 申请人:斯皮德尔实验股份公司