专利名称：6,11－3c－双环8a－氮杂内酯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有抗菌活性并且用于治疗和预防细菌感染的半合成的大环内酯。更具体地，本发明涉及6，11-3C-桥连的8a-氮杂内酯衍生物、含有此类化合物的组合物、使用此类化合物的方法以及制备此类化合物的方法。
背景技术：
大环内酯抗菌剂广泛地用于治疗和预防细菌感染。但是，耐大环内酯抗菌剂或对大环内酯抗菌剂不够敏感的菌株的发现促进了具有改进或改善抗菌活性分布的化合物的研制。这样一类化合物是氮杂内酯，包括在US 4,474,768和US 4,517,359中描述的阿奇霉素。氮杂内酯是具有与红霉内酯A或B相似环结构的大环内酯抗菌剂，但是氮杂内酯具有取代或未取代的氮部分，例如，以下面的结构举例说明在8a位或在9a位具有取代或未取代的氮部分的氮杂内酯
8a-氮杂内酯 9a-氮杂内酯大量广泛的研究了氮杂内酯改进或改善抗菌活性分布的潜在性以鉴定其他具有提高的临床性质的氮杂内酯衍生物。
以下相关参考文献作为背景US 2004/0157787(2004年8月12日公开)、US 2004/0053861(2004年3月19日公开)和US 2004/0171818公开了一系列的6-11双环酮内酯衍生物以及制备相同衍生物的方法；US 6,764,998和6,645,941公开了桥连的9a-氮杂内酯，其用于细菌的治疗和预防；US 5,866,549公开了具有抗菌活性的6-O取代的酮内酯；WO 98/56801(1998年12月17日公开)公开了一系列的9a-(N-(烷基))-氮杂内酯红霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(烷基))-氮杂内酯6-O-甲基红霉素A衍生物；WO 98/56802(1998年12月17日公开)公开了一系列的9a-(N-(H))-氮杂内酯红霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(H))-氮杂内酯6-O-甲基红霉素A衍生物；WO 99/00124(1999年1月7日公开)公开了一系列的9a-(N7-(Rn))-氮杂内酯3-硫代红霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(Rn))-氮杂内酯6-O-甲基3-氧代红霉素A衍生物，其中Rn是任选取代的烷基或杂烷基；WO 99/00125(1999年1月7日公开)公开了一系列的9a-(N-(Rn))-氮杂内酯3-氧代红霉素A衍生物和一系列的9a-(N-(Rn))-氮杂内酯6-O-甲基3-氧代红霉素A衍生物，其中Rn是任选取代的烷基或杂烷基；和WO 99/19331公开了8a-氮杂内酯，其是用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性生物体的有效抗生素。
US 5,686,587公开了阿奇霉素的合成，包括通过肟的形成、贝克曼重排、还原和甲基化向红霉素A引入部分。
US 5,985,844公开了在4″和8a位改进的高红霉素，其用于治疗哺乳动物的细菌感染。
US 6,054,434公开了8a-氮杂内酯，其用于治疗和预防家畜(特别是牛和猪)的细菌性呼吸道和肠道感染。
US 6,339,063公开了9a-氮杂内酯，其用于治疗和预防家畜(特别是牛和猪)的细菌性呼吸道和肠道感染。
US 6,645,941公开了6，11-3C-双环9a-氮杂内酯衍生物，其具有抗菌活性并用于治疗和预防细菌感染。
发明概述本发明提供了一类新的6，11-3C-桥连的8a-氮杂内酯化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药，含有至少一种本发明化合物的药物组合物，通过给予所述化合物本身或所述药物组合物在受试者中治疗或预防细菌感染的方法，和制备本发明化合物的方法。
本发明的一个实施方案包括式I的化合物
及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中A是i)；ii)，其中Rp是羟基保护基；iii)-R1，其中R1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；iv)，其中R1如前所定义；v)-R2，其中R2是(a)氢；(b)卤素；(c)-C1-C6烷基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；(d)-C2-C6链烯基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；或(e)-C2-C6炔基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；vi)，其中R2如前所定义；vii)，其中n＝0、1或2，和R11是R1或R2，其中R1和R2如前所定义；viii)，其中R11如前所定义；ix)，其中R11如前所定义；x)，其中R11如前所定义；xi)，其中R14和R15各自独立地是R11，其中R11如前所定义；或xii)，其中R3是氨基保护基；B是i)氢；ii)氘；iii)卤素；iv)；v)-R1，其中R1如前所定义；vi)-R2，其中R2如前所定义；或vii)，其中Rp如前所定义，条件是当B是卤素、或时，A是R1或R2，其中R1和R2如前所定义；或者，A和B与和它们相连的碳原子一起为i)；ii)，R2如前所定义；iii)，其中R2如前所定义；iv)，其中m＝2或3；v)，其中m如前所定义；vi)，其中R11如前所定义；vii)，其中R11如前所定义；viii)，其中R11如前所定义；ix)，其中R11如前所定义；x)，其中R11如前所定义；xi)，其中R11如前所定义；xii)，其中R3如前所定义；或
xiii)，其中R11如前所定义；L是i)；ii)；iii)；iv)-C1-C6烷基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；v)-C2-C6链烯基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；或vi)-C2-C6炔基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；D是、或，其中R’是如前所定义的R11；Q是i)氢；ii)-C1-C12-烷基、C3-C12-链烯基或C3-C12-炔基，这些基团均可以任选地被一个、两个或三个独立地选自以下基团的取代基所取代(a)卤素；(b)，其中R6选自1.氢；2.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；3.芳基；4.取代的芳基；5.杂芳基；和6.取代的杂芳基(c)，其中R4和R5各自独立地是R6，其中R6如前所定义，或者R4和R5与和它们相连的碳原子一起形成杂环烷基或取代的杂环烷基部分；(d)，其中R6如前所定义；(e)-R1，其中R1如前所定义；
(f)-C3-C8-环烷基；(g)取代的-C3-C8-环烷基；(h)杂环烷基；(i)取代的杂环烷基；(j)，其中R6如前所定义；(k)，其中R7选自1.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；2.芳基；3.取代的芳基；4.杂芳基；或5.取代的杂芳基；(l)，其中R4和R5如前所定义；(m)，其中R4和R5如前所定义；(n)，R7如前所定义；(o)，其中R7如前所定义；(p)，其中R4和R5如前所定义；(q)，其中R6如前所定义；(r)，其中R6如前所定义；或(s)，其中R4和R5如前所定义；X是氢；Y是i)氢；ii)；iii)，其中Rp如前所定义；iv)，其中R11如前所定义；vi)，其中R11如前所定义；vi)，其中R11如前所定义；vii)，其中n和R11如前所定义；viii)
(1)其中R3”是氢或甲基；R4”是氢或Rp，其中Rp如前所定义；ix)
(1)其中R3”如前所定义；R5”是或Ram，其中Ram是被保护的氨基；或者，X和Y结合在一起形成氧基；Z是i)氢；ii)甲基；或iii)卤素；和R2’是氢或Rp，其中Rp如前所定义。
在本发明的另一实施方案中公开了药物组合物，其包含治疗或预防有效量的本发明的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。本发明的又一实施方案是用所述的药物组合物治疗或预防抗菌性感染的方法。还公开了制剂的合适的载体和方法。
在本发明的另外一个实施方案中公开了本发明的第一种化合物和本发明的第二种化合物的药物组合以及本发明化合物和已知的抗菌剂的药物组合，其中在这些组合中各活性组分以使所述组合有效地治疗或预防细菌感染的量使用。
本发明的另一方面提供制备式I的6，11-3C-桥连的8a-氮杂内酯的方法。
发明的详细描述本发明的第一个实施方案是如上举例说明的式I化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
优选的本发明化合物的亚属是式II化合物
其中A、B、Q、X、Y和R2’如前所定义；式III化合物
其中A、B、Q、R2’和R4”如前所定义；式IIIa化合物
其中A、B、Q、R2’和R5”如前所定义；式IV化合物
其中A、B、Q和R2’如前所定义；式V化合物
其中A、B、Q、X、Y、R’和R2’如前所定义；和式VI化合物
其中A、B、Q、X、Y、R’和R2’如前所定义。
根据本发明的代表性的化合物选自一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D＝，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′′＝；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-吡啶基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝C＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；和一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝。
根据本发明的其他代表性的化合物选自一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，是，Q＝-酰基，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；和一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；本发明的另一实施方案是制备如前所述的式I化合物的方法。
本发明进一步的实施方案包括药物组合物，其含有任何一种在此描述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一实施方案包括药物组合物，其含有两种或多种在此描述的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明更进一步的实施方案包括药物组合物，其含有任何一种在此描述的化合物、一种或多种本领域已知的抗生素，或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的再一实施方案是任何一种在此描述的化合物和一种或多种本领域已知的抗菌剂，或其药学上可接受的盐、酯或前药的组合。
本发明的再一实施方案是两种或多种在此描述的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药的组合。
应当理解本发明化合物和一种或多种其它已知的抗菌剂的“组合”或两种或多种本发明化合物的“组合”是指这些组分中的每种组分可以分开或一起配制和/或包装，分开配制时，可以将各组分同时或在不同时间(例如，交替地)给予。
适于和本发明化合物组合的抗生素药剂包括，但不限于碳青霉烯类、青霉素类、头孢菌素类以及其它β-内酰胺类抗生素。当式I化合物和碳青霉烯抗生素联用时，也可以联合脱氢肽酶(DHP)。许多碳青霉烯对被称作DHP的肾酶的攻击敏感。这种攻击或降解可以降低碳青霉烯抗菌剂的效果。DHP的抑制剂和它们与碳青霉烯的应用公开在例如1979年7月24日申请的EP 0007614中。一种示例的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧乙基硫基)-2-(2，2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸或其有用的盐。
丝氨酸β-内酰胺酶抑制剂例如棒酸、舒巴坦或他巴克坦也可以与本发明的化合物和β-内酰胺抗生素共同给予，通过分开给予，或者与本发明的化合物和β-内酰胺抗生素两者中的一种、另一种或两种共同制剂给予。
可以与本发明的化合物共同给予的碳青霉烯的例子包括，但不限于亚胺培南、美罗匹宁、比阿培南、(4R，5S，6S)-3-[3S，5S)-5-(3-羧基苯基-氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸、(1S，5R，6S)-2-(4-(2-(((氨基甲酰基甲基)-1，4-二氮双环[2.2.2]辛-1-基)-乙基(1，8-萘磺内酰胺)甲基)-6-[1(R)-羟乙基]-1-甲基碳青霉2-烯-3-甲酸酯氯化物、BMS181139([4R-[4α，5β，6β(R)]]-4-[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]-3-[(2-氰乙基)硫基]-6-(1-羟乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸)、BO2727([4R-3[3S，5S(R)]，4α，5β，6β(R)]]-6-(1-羟乙基)-3-[[5-[1-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3-吡咯烷基]硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯单盐酸盐、E1010((1R，5S，6S)-6-[1(R)-羟甲基]-2-[2(S)-[1(R)-羟基-1-[吡咯烷-3(R)-基]甲基]吡咯烷-4(S)-基硫基]-1-甲基-1-碳-2-青霉烯-3-甲酸盐酸盐)和S4661((1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(氨磺酰氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯-3-羧酸)、(1S，5R，6S)-1-甲基-2-{7-[4-(氨基羰基甲基)-1，4-二氮双环(2.2.2)辛烷-1-基]-甲基-芴-9-酮-3-基}-6-(1R-羟乙基)-碳青霉-2-烯-3-甲酸酯氯化物。
适合与本发明化合物共同给予的青霉素的例子包括苄青霉素、苯氧甲基青霉素、羧苄青霉素、叠氮青霉素、苯丙西林、氨苄西林、羟氨下青霉素、依匹西林、替卡西林、环青霉素、吡苄西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、哌拉西林以及其它已知的青霉素。可以使用青霉素的前药形式；例如在体内可水解的酯，例如氨苄西林、苄青霉素和羟氨苄青霉素的乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、α-乙氧羰基氧基-乙基和酞基酯；青霉素的醛或酮加合物，含有6-α-氨基乙酰氨基侧链(例如，海他西林、美坦西林和羟氨苄青霉素的类似衍生物)；和羧苄青霉素和替卡西林的α-酯，例如苯基和茚满基α-酯。
可以与本发明化合物共同给予头孢菌素的例子包括，但不限于头孢三嗪、头孢噻定、头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢乙腈、头孢匹林、头孢羟唑钠甲酸酯、头孢拉定、4-羟基头孢氨苄、头孢来星、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢他啶、头孢呋辛、头孢美唑、头孢噻肟、头孢曲松，以及其它已知的头孢菌素，所有这些都可以使用其前药形式。
除了青霉素和头孢菌素以外可以与本发明化合物共同给予的β-内酰胺抗生素的例子包括氨曲南、拉氧头孢(MOXALACTAM)以及其它已知的β-内酰胺抗生素，例如碳青霉烯类相似的亚胺培南、美罗匹宁或(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(3-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫]-6-(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，所有这些都可以使用其前药形式。
本发明的又一实施方案是本发明的化合物或含有本发明化合物的药物组合物(i)用于，(ii)用作药物，或(iii)用于制备药物，所述用途为用于(a)抑制细菌生长，或(b)预防或治疗细菌感染。在这些用途中，本发明的化合物可以任选地与一种或多种已知的抗菌剂组合使用。
定义在此使用的术语“C1-C3烷基”、″C1-C6烷基″、″C1-C12烷基″是指分别含有1-3个、1-6个或1-12个碳原子的饱和、直链或支链烃基。C1-C3烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基和异丙基；C1-C6烷基基团的例子包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基和正己基；以及C1-C12烷基基团的例子包括，但不限于乙基、丙基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基。
在此使用的术语“C2-C12链烯基”或“C2-C6链烯基”表示衍生自含有2-12个或2-6个碳原子的烃部分的一价基团并且具有至少一个碳-碳双键。链烯基基团包括，但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基，等等。
在此使用的术语“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”表示衍生自含有2-12个或2-6个碳原子的烃部分的一价基团并且具有至少一个碳-碳三键。代表性的炔基基团包括，但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基，等。
在此使用的术语“卤”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示如上所定义的烷基基团，具有一个、两个或三个卤素原子连接在其上，并且通过如氯甲基、溴甲基、三氟甲基等这样的基团举例说明。
在此使用的术语“芳基”是指具有一个或两个芳香环的单-或双环碳环系，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。芳基基团(包括双环芳基基团)可以是未取代的或被一个、两个或三个独立地选自低级烷基、取代的低级烷基、卤代烷基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰氨基、氰基、羟基、卤素、巯基、硝基、甲醛、羧基、烷氧羰基和甲酰胺基的取代基所取代。此外，取代的芳基基团包括四氟苯基和五氟苯基。
在此使用的术语“取代的芳基”是指如在此定义的芳基基团，其上的一个、两个或三个氢原子被以下基团独立地取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-杂芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、、、、、、、、芳基、杂芳基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基氨基、硫基、芳基-硫基、杂芳基硫基、苄基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
在此使用的术语“杂芳基”是指具有5-10个环原子，其中1个环原子选自、和的环状芳香基团；0、1或2个环原子是另外的独立地选自、和的杂原子；并且其余的环原子是碳，所述基团通过任何环原子连接到分子的其余部分，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、异唑基、噻二唑基、二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基，等等。
在此使用的术语“取代的杂芳基”是指如在此定义的杂芳基基团，其上的一个、两个或三个氢原子被以下基团独立地替换所取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-杂芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、、、、、、、、芳基、任选地被氨基取代的杂芳基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基-氨基、硫基、芳基-硫基、杂芳基硫基、苄基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
术语“C3-C12环烷基”表示通过除去单个氢原子衍生而来的单环或双环的饱和碳环化合物。例子包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.2]辛基。
在此使用的术语“取代的C3-C12-环烷基”是指如在此定义的C3-C12-环烷基，其上的一个、两个或三个氢原子被以下基团独立地替换所取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-杂芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、、、、、、、、芳基、杂芳基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基-氨基、硫基、芳基-硫基、杂芳基硫基、苄基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
在此使用的术语“杂环烷基”是指非芳香的5-、6-或7-元环或双-或三-环基团，包含具有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的稠合六元环，其中(i)每个5-元环具有0-1个双键并且每个6-元环具有0-2个双键，(ii)所述的氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)所述的氮杂原子可以任选地被季铵化，和(iv)上述任何杂环可以与苯环稠合。代表性的杂环包括，但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、唑烷基、异唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
在此使用的术语“取代的杂环烷基”是指如在此定义的杂环烷基，其上的一个、两个或三个氢原子被以下基团独立地替换所取代、、、、、、、C(O)-C1-C6-烷基、C(O)-芳基、C(O)-杂芳基、CO2-烷基、CO2-芳基、CO2-杂芳基、、CONH-C1-C6-烷基、CONH-芳基、CONH-杂芳基、OC(O)-C1-C6-烷基、OC(O)-芳基、OC(O)-杂芳基、OCO2-烷基、OCO2-芳基、OCO2-杂芳基、、OCONH-C1-C6-烷基、OCONH-芳基、OCONH-杂芳基、NHC(O)-C1-C6-烷基、NHC(O)-芳基、NHC(O)-杂芳基、NHCO2-烷基、NHCO2-芳基、NHCO2-杂芳基、、NHCONH-C1-C6-烷基、NHCONH-芳基、NHCONH-杂芳基、SO2-C1-C6-烷基、SO2-芳基、SO2-杂芳基、、SO2NH-C1-C6-烷基、SO2NH-芳基、SO2NH-杂芳基、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、、、、、、、、芳基、杂芳基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂芳氧基、C1-C6-烷氧基、甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、氨基、苄基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、C1-C3-烷基-氨基、硫基、芳基-硫基、杂芳基硫基、苄基-硫基、C1-C6-烷基-硫基或甲基硫代甲基。
在此使用的术语“C1-C6烷氧基”是指如前所定义的C1-C6烷基基团，通过氧原子连接到母核分子部分。C1-C6-烷氧基的例子包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、新戊氧基和正-己氧基。
在此使用的术语“C1-C3-烷基-氨基”是指如前所定义的一个或两个C1-C3-烷基基团，通过氮原子连接到母核分子部分。C1-C3-烷基-氨基的例子包括，但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基和丙基氨基。
术语“烷基氨基”是指具有-NH(C1-C12烷基)结构的基团，其中C1-C12烷基如前所定义。
术语“二烷基氨基”是指具有-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)结构的基团，其中C1-C12烷基如前所定义。二烷基氨基的例子是，但不限于二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基和哌啶子基等。
术语“烷氧羰基”表示酯基，即通过羰基连接到母核分子部分的烷氧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基，等。
在此使用的术语“甲醛(carboxaldehyde)”是指式的基团。
在此使用的术语“羧基”是指式的基团。
在此使用的术语“甲酰胺”是指式-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)的基团。
在此使用的术语“羟基保护基”是指本领域已知的在合成步骤中保护羟基以防止不希望反应的不稳定的化学部分。在所述的合成步骤后，可以有选择地除去在此描述的羟基保护基。本领域已知的羟基保护基通常描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。羟基保护基的例子包括，但不限于甲基硫基甲基、叔-二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、芳基取代的酰基，等。在此使用的术语“被保护的羟基”是指用如上所定义的羟基保护基保护的羟基，羟基保护基包括，例如苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
在此使用的术语“氨基保护基”是指本领域已知的在合成步骤中保护氨基以防止不希望反应的不稳定的化学部分。在所述的合成步骤后，可以有选择地除去在此描述的氨基保护基。本领域已知的氨基保护基通常描述于T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)。氨基保护基的例子包括，但不限于叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基、苄氧基羰基，等等。
在此使用的术语“保护的氨基”是指用如上所定义的氨基保护基保护的氨基。
在此使用的术语“非质子性溶剂”是指质子活度相对惰性，即不作为质子-供体的溶剂。其例子包括，但不限于烃类，例如己烷和甲苯；卤代烃类，例如，二氯甲烷、氯化乙烯、氯仿，等；杂环化合物，例如，四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；和醚类，例如二乙醚、二-(甲氧基甲基)醚。这些化合物是本领域技术人员公知的，并且依靠例如试剂的溶解度、试剂的反应性和适宜温度范围这些因素，显然本领域的技术人员会优选出对于具体的化合物和反应条件的单独溶剂或其混合物。非质子性溶剂的进一步的讨论可见于有机化学教科书或专业的专题论文，例如Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification，第4版，由John A.Riddick等人编写，Vol.II，in theTechniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，N.Y.，1986。
在此使用的术语“供质子有机溶剂”是指趋向于提供质子的溶剂，如醇类，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇，等。这些溶剂是本领域技术人员公知的，并且依靠例如试剂的溶解度、试剂的反应性和适宜温度范围这些因素，显然本领域的技术人员会优选出对于具体的化合物和反应条件的单独溶剂或其混合物。供质子溶剂的进一步的讨论可见于有机化学教科书或专业的专题论文，例如OrganicSolvents Physical Properties and Methods of Purification，第4版，由John A.Riddick等人编写，Vol.II，in the Techniques of ChemistrySeries，John Wiley & Sons，NY，1986。
在此使用的“有效量”是指给治疗的受试者带来疗效的化合物的用量。疗效可以是客观的(即，通过一些试验或标志可测量的)或主观的(即，受试者表现或感觉的效果)。上面描述的化合物的有效量可以从大约0.1毫克/公斤体重至大约500毫克/公斤体重，优选从大约1至大约50毫克/千克。有效剂量还会根据给药途径以及与其它药剂共同使用的可能性而变化。
通过本发明构想的取代基和变量的组合只是为了形成稳定的化合物。在此使用的术语“稳定的”是指化合物具有的稳定性足于生产并将化合物的完整性保持足够的一段时间以用于在此详述的目的(例如，治疗或预防性的给予受试者)。
合成的化合物可以从反应混合物中分离并进一步地用例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法提纯。本领域的技术人员可以领会，合成在此的通式化合物的另外的方法对本领域技术人员是明显的。此外，各种合成步骤可以交替次序或顺序进行以得到所需的化合物。用于合成在此描述的化合物的合成化学转化方法学和保护基方法学(保护和脱保护)在本领域是已知的并且包括，例如描述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser andFieser′s Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagenta for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)，及其后续版。
在此使用的术语“受试者”是指动物。优选地，动物是哺乳动物。更优选地，哺乳动物是人。受试者也指，例如狗、猫、马、牛、猪、天竺鼠、鱼、鸟，等。本发明的化合物可以通过添加合适的官能度来修饰以提高选择性的生物学特性。这样的修饰是本领域已知的并且可以包括增加进入给定的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物学渗透、增加口服有效性、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢以及改变排泄速率的修饰。
在此描述的化合物包含两个或多个不对称中心并由此产生对映体、非对映体以及其它立体异构形式，这些形式可以按照绝对立体化学，以(R)-或(S)-，或对于氨基酸以(D)-或(L)-来定义。本发明意在包括所有这样的可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式。光学异构体可以由它们各自的光学活性前体通过上面描述的步骤或通过拆解外消旋混合物来制备。可以在拆解试剂的存在下，通过色谱或反复结晶或通过本领域技术人员公知的这些工艺的一些组合进行拆分。关于拆分的更详细的资料可见于Jacques等人，Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)。当在此描述的化合物包含烯式双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意为所述化合物包括E和Z两种几何异构体。同样地，还意在包括所有的互变异构形式。只是为了方便起见选择了在此出现的任何碳-碳双键的结构，并不意在指定特定的构型，除非本文是这种状态；因此在此以反式任意地描述的碳-碳双键可以是顺式、反式或二者以任何比例的混合物。
如在此使用，术语“药学上可接受的盐”是指在充分的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的益处/危险比例相称的盐类。药学上可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，661-19(1977)中详细地描述了药学上可接受的盐，将其在此引入作为参考。所述的盐可以在最后的分离和纯化本发明化合物的过程中就地制备，或通过游离碱与合适的有机酸反应分开制备。药学上可接受的、无毒性酸加成盐的例子是氨基与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域所用的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁，等等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括无毒性铵、季铵和使用例如卤化物平衡离子形成的胺阳离子、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1-6个碳原子的烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如在此使用，将包括在此描述的通式化合物的本发明化合物规定为包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”是指任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐，或本发明化合物的其它衍生物，将其给予接受者时，能够提供(直接或间接地)本发明的化合物。
当本发明的组合物包含在此描述的通式化合物和一种或多种附加的治疗或预防性的药剂时，所述化合物和附加药剂都应以大约1-100％之间的剂量水平存在，并且更优选为通常以占单一治疗方式给药的剂量的大约5-95％。所述的附加药剂可以以多次剂量方式的份与本发明化合物分开给药。或者，那些药剂可以是单剂量形式的份，与本发明化合物混合在单个组合物中。
除非另有说明，在此使用的术语“细菌感染”或“原生动物感染”包括发生在哺乳动物、鱼和鸟的细菌感染和原生动物感染以及与细菌感染和原生动物感染相关的疾病，这些疾病可以通过给予例如本发明化合物的抗生素来治疗或预防。此类细菌感染和原生动物感染以及与此类感染相关的疾病包括以下肺炎、中耳炎、sinusitus、支气管炎、扁桃腺炎、以及与由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、金黄色葡萄球菌(Staplzylococcus aureus)或消化链球菌感染相关的乳突炎；pharynigitis、风湿热，以及与由酿脓链球菌、C和G族链球菌、Clostridium diptheriae或溶血性放线杆菌感染相关的肾小球肾炎；与由pneurnoniae支原体、嗜肺性性军团病杆菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染相关的呼吸道感染；无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎，以及与由金黄色葡萄球菌(Staplzylococcus aureus)、凝固酶-阳性葡萄球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、链球菌的C-F族(微小菌落链球菌)、绿色链球菌、微小棒状杆菌、梭状芽孢杆菌或Bartonella herzselae感染相关的产褥热(即，S.epidennidis、S.hemolyticus，等等)；与由腐生葡萄球菌或肠球菌感染相关的无并发症的急性尿路感染；尿道炎和子宫颈炎；和与由Chlamydia trachorrnatis、Haemopllilus ducreyi、苍白密螺旋体、Ureaplasfiza urealyticum或Neserria gonorrheae相关的性传播疾病；与由金黄色酿脓葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)、或A族、S.以及C链球菌感染相关的毒素疾病；与由幽门螺杆菌感染相关的溃疡；与由回归热螺旋体感染相关的全身性发热综合症；与由Borreliaburgdorferi感染相关的Lyme疾病；结膜炎、角膜炎，以及与由沙眼衣原体、淋病奈瑟氏菌、金黄色酿脓葡萄球菌、S.pneurzoniae、酿脓链球菌、H.influefzzae或李司忒氏菌感染相关的泪囊炎；与由鸟分枝杆菌或细胞内分枝杆菌感染相关的传播性鸟分枝杆菌复合(MAC)疾病；与由Canipylobacter jejuni感染相关的胃肠炎；与由Cryptosporidium spp.感染相关的肠内原虫Haem-绿色链球菌感染相关的牙原性感染；与由百日咳杆菌感染相关的持续咳嗽；与由产气芽孢梭菌素或畸形菌体.感染相关的气性坏疽；以及与由幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染相关的动脉粥样硬化。
在动物中可以治疗或预防的细菌感染和原生动物感染以及与这样的感染相关的疾病包括以下与由P.haem、P.multocida、Mycoplasnzabovis或博代氏杆菌感染相关的牛呼吸道病；与由大肠杆菌或原生动物(即，球虫、隐孢子虫等等)感染相关的母牛肠道疾病，与由金黄色葡萄球菌、链球菌、Strep.agalactiae、Step.dysgalactiae克雷伯氏杆菌、棒状杆菌或肠球菌感染相关的乳牛乳腺炎；与由A.pleur.、P.multocida或支原体感染相关的猪呼吸道疾病；与由大肠杆菌、Lawsonia intracellularis、沙门氏菌或Serpulina lzyodyisinteriae感染相关的猪肠道疾病；与由梭杆菌.感染相关的母牛腐蹄病；与由大肠杆菌感染相关的母牛子宫炎；与由坏死梭杆菌或节瘤拟杆菌感染相关的母牛毛状疣；与由马莫拉氏菌、牛莫拉氏菌感染相关的母牛红眼病，与由原生动物(即neosporium)感染相关的母牛过早流产；与由大肠杆菌感染相关的狗和猫的尿路感染；与由表皮葡萄球菌、Staph.interrmedius、coagulase neg.Staph.或P.multocida感染相关的狗和猫的皮肤及软组织感染；以及与由产碱杆菌、似杆菌、梭状芽孢杆菌、肠杆菌、真细菌、消化链球菌、Porphfyromonas或Prevotella感染相关的狗和猫的牙齿或口腔感染。可依照本发明的方法治疗或预防的其它的细菌感染和原生动物感染以及与这样的感染相关的疾病可参见J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
抗菌活性本发明化合物抑制以临床病原体为代表的细菌(例如，肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌，等等)生长的能力通常通过测定化合物的最小抑菌浓度(MIC)来确定，最小抑菌浓度是在37℃或在另一最适宜所研究的病原体生长的温度下培养的肉汤培养基中抑制大约1×10至1×10cfu/mL细菌过夜培养物生长所需的化合物的浓度。所述化合物可以，例如溶于适当的稀释剂并用两倍稀释度稀释在一系列的无菌肉汤试管或微孔板中直至表明没有抑制培养基中的生长的水平，这样可以在视觉上检测细菌生长的增长或抑制。与非化合物治疗和非病原物接种的培养物相比，MIC是抑制细菌生长的化合物的最小浓度。
举例来说，可以通过以下方法测试本发明化合物在体外的抗菌活性利用用于观察细菌分离的适当的Mueller Hinton肉汤培养基(CAMHB)，可以在96孔微孔板中确定MIC。可将抗菌剂连续稀释(2-倍)在bMSO中以产生大约64μg/ml至大约0.03μg/ml的浓度范围。然后使用96固定尖端移液管，将稀释的化合物(2μl/孔)转入无菌的、未接种的CAMHB(0.2mL)中。通过对0.5麦克法兰浊度标准液进行光学比较，可以将各菌株的接种物标定至5×10CFU/mL。然后把板灌入10μl/孔的校准的细菌接种物。然后将96孔板覆盖并在适宜的温度(例如，35+/-2℃)在大气环境下培养适当时间(例如，24小时)。培养过后，通过光密度测定生长(浊度)的存在，可在视觉上检查板孔，其中将没有可见的生长发生的抗菌剂的最小浓度定为MIC。
本发明化合物抑制细菌中蛋白质合成的能力的生化评价可以使用测定大分子的体外转录/转译(包括蛋白质合成)的反应混合物确定。所述反应混合物通常包含外源加入的编码体外合成的荧光素酶指示系统的环状DNA。所述S30萃取物包含在体外偶联的转录/转译反应中合成荧光素酶的所有组分。通过抑制复合荧光素酶的产生来抑制蛋白质合成反应。测定方案通常包括从S30转录转译测定中取来等分试样并在荧光素存在下培养。在荧光素酶存在下，荧光素产生相对光单位(rlu)。当荧光素酶较少时，由于蛋白质合成受到抑制，产生较少的rlu。用光度计测定由荧光素酶产生的光。这样的反应混合物是市场上可以以试剂盒形式买到的，例如可从Promega得到的用于环状DNA的大肠杆菌S30提取系统。按照商品化试剂盒出售者提供的方案，以对照的蛋白质合成抑制剂(即氯霉素或四环素)为参照，可将化合物的蛋白质合成抑制性质定量为测定50％的抑制作用(IC50)。
本发明化合物对细菌中特定大分子(例如，DNA、RNA和蛋白质)的抑制作用可以原位地在全部生长细菌中，通过测定细菌(例如，葡萄球菌、肺炎双球菌或杆菌)中不溶性大分子(即DNA、RNA、蛋白质)放射性标记的前体的结合水平来确定。放射性标记的前体掺入生长细菌通常遵循在体外通过光密度测定的细菌指数生长。通过检测细菌中特定的放射性标记掺入不溶性物质，可以测定加入到生长的细菌培养物中的化合物和胸腺嘧啶核苷、尿嘧啶和甲硫氨酸(分别对应DNA、RNA和蛋白质合成)的放射性核素的加入。可以通过测定与没有化合物的对照相比的生长的IC50或者通过使用在细菌的MIC、MIC以下和超过MIC的化合物的稀释物来实现定量。与特定的大分子相配的特定标记的结合速率能够测定与化合物的作用机理相关的大分子按时间顺序的抑制作用。例如，推定的蛋白质合成抑制剂(例如本发明的化合物)的抑制活性的测定，可以在体外在生长培养物中通过测定放射性标记的大分子前体的结合来观察，以便与指示RNA或DNA标记的掺入对比，来确定短暂的和选择性的蛋白质合成抑制作用(通过3H-蛋氨酸结合检测)。
药物组合物本发明的药物组合物包含和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂配制在一起的治疗或预防有效量的本发明化合物。
如在此使用，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、形成胶囊的材料或任何类型的制剂助剂。一些可作为药学上可接受载体的材料的例子是糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇，例如丙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗的盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲液，和其它无毒的可配伍的润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，根据制剂师的判断，防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、向颊、阴道或经植入体贮存器给药，优选通过口服给药或通过注射给药。本发明的药物组合物可以包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在一些情况中，制剂的pH值可以用药学上可接受的酸、碱或缓冲液调节以提高配制的化合物或它的传递形式的稳定性。在此使用的术语非肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、伤口内和颅内注射或输液技术。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物，所述液体剂型可包含本领域通常所用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺；油类(特别是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括助剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射的制剂(例如，无菌的可注射的水性或油性悬浮液)可以根据已知的技术使用适当的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌的可注射制剂也可以是无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、悬浮液或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的不挥发性油类用作溶剂或悬浮介质。用于这一目的，可以使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如，油酸)可用于注射剂的制备。
例如，通过截留细菌的过滤器过滤或通过加入无菌固体成分形式的灭菌剂可以将可注射的制剂灭菌，使用前可以将无菌固体成分溶解或分散在无菌水或其它无菌的可注射介质中。
为了延长药物的作用，常常期望延缓由皮下或肌肉注射的药物的吸收。这可以通过使用具有不良水溶性的晶体或无定形物质的液体悬浮液来实现。那么药物的吸收速率依赖于药物的溶解速度，溶解速度依次依赖于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油类载体中来实现胃肠外给予的药物的延迟吸收。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮存注射制剂也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，可以通过将本发明化合物与合适的无刺激性的赋形剂或载体混合来制备栓剂，所述的赋形剂或载体例如是可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在室温下是固体，但在体温下是液体，从而在直肠或阴道内熔化并释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或a)填充剂或膨胀剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液缓速剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如陶土和皂土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型中也可以包含缓冲剂。
使用如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇等的赋形剂，相似类型的固体组合物也可以被用作软和硬填充胶囊的填充剂。
可以制备具有包衣和外壳(例如，肠溶衣)以及其它制药领域公知的涂层的片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。它们可以任选地包含不透明剂并且也可以具有优选在肠道的某一部分，任选以延迟方式，只释放活性成分的成分。可使用的包埋成分的例子包括聚合物和蜡。
局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴片。在无菌条件下，活性组分与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或所需的缓冲液混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏、粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。
除了本发明的活性化合物，软膏、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以包含赋形剂，例如动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。除了本发明的化合物，粉剂和喷雾剂可以包含赋形剂，例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。另外喷雾剂包含常规的推进剂，例如氯氟烃。
透皮贴片具有控制化合物向身体释放的额外优点。可以通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备此类剂型。吸收增强剂还可以用来增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制薄膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制所述速率。
根据本发明的治疗方法，在例如人或其它动物的患者中通过向患者给予治疗或预防有效量的本发明化合物来治疗或预防细菌感染，所用的量和时间必需达到需要的结果。
本发明化合物的“治疗有效量”是指在适用于任何医疗的合理的益处/危险比例下所述化合物治疗细菌感染的充足量。本发明化合物的“预防有效量”是指足以预防所述疾病或病症的量。但是，应当理解本发明化合物和组合物的总的日用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。对于任何具体患者的具体的治疗或预防有效剂量依赖于要治疗的疾病和疾病的严重程度；所用的具体化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总的健康状况、性别和日常饮食；所用的具体化合物的给药次数、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医学领域公知的类似因素。
以单个或分开剂量给予人或其它动物的本发明化合物的总的日剂量可以是，例如0.01至50毫克/公斤体重或更通常地为0.1至25毫克/公斤体重。单剂量组合物可以包含这样的量或其分几次服用的量以组成所述日剂量。通常，根据本发明的治疗方式包括每天以单或多剂量向需要此类治疗的患者给予大约10毫克至大约1000毫克的本发明化合物。
可以将在此描述的通式化合物，例如，通过静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或皮下注射；或口服、向颊、经鼻、经粘膜、局部、用眼用制剂，或通过吸入给予大约0.5至大约100毫克/公斤体重的剂量，或者每4到120小时，1毫克至1000毫克/剂量的用量，或根据具体药物的需要量服用。所述方法在此包括给予有效量的化合物或化合物的组合物以达到期望或阐明的作用。典型地，本发明的药物组合物每天给予大约1至大约6次，或者以连续输液的方式给予。这样给药可以用作慢性或急性的治疗。与所述载体材料结合以产生单个剂型的活性成分的量依赖于治疗的主体和具体的给药方式。典型的制剂包含大约5％至大约95％的活性化合物(w/w)。或者，此类制剂可以包含大约20％至大约80％的活性化合物。
可以要求比上面叙述的剂量较低或较高的剂量。任何特定患者的具体剂量和治疗方式依赖于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总的健康状况、性别、日常饮食、给药时间、排泄速率、药物联用、疾病的严重程度和进程、病症或症状、患者对疾病、病症或症状的处理，以及治疗医师的判断。
如果需要，在病情改善后，可以给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。随后，当症状已经减轻到期望的水平时，可以将与症状有关的给药的剂量或频率或二者降低到保持改善的状态的水平。但是，在疾病症状的任何复发时，患者可以要求长期的间歇治疗。
本发明的药物组合物可以口服给予鱼类，通过将所述药物组合物混入鱼饲料或可将所述药物组合物溶于存放感染的鱼的水中，该方法通常称为药浴。用于治疗鱼类的剂量根据给药目的(疾病的预防或治疗)和给药类型、要治疗的鱼类的大小和感染程度。通常，每公斤体重的鱼类可以每天一次或分成几次给予5-1000毫克，优选20-100毫克的剂量。应当认识到上述指定的剂量只是一个一般的范围，其可以根据鱼类的年龄、体重、疾病状况减少或增加。
除非另有规定，在此使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所知的含义一致。在此提到的所有出版物、专利、公开的专利申请以及其它参考文献以它们的全部引入作为参考。
缩写在下面的合成方案和实施例中出现的缩写包括如下Ac表示乙酰基；AIBN表示偶氮二异丁腈；Boc表示叔丁氧羰基；表示氢化二丁基锡；Bz表示苄基；CDI表示羰二咪唑；dba表示二亚苄基丙酮；DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；Dess-Martin高碘化酮(periodinane)表示1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烯-3-(1H)-酮；DMAP表示二甲基氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲亚砜；DPPA表示二苯基磷酰基叠氮化物；dppb表示二苯基膦基丁烷；EtOAc表示乙酸乙酯；iPrOH表示异丙醇；NaHMDS表示双(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；表示甲醇；MOM表示甲氧基甲基；PDC表示重铬酸吡啶；Ph表示苯基；POPd表示二氢二氯双(二叔丁基phosphinito-κP)钯(II)；pTSA表示对甲苯磺酸酐；TBAHS表示硫酸氢四丁基铵；TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；TEA表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；TMS表示三甲硅烷基；TPAP表示四-正丙基过钌酸铵；TPP表示三苯基膦；和Tris表示三(羟甲基)氨基甲烷。
合成方法结合以下举例说明方法的方案将会更好地理解本发明的化合物和方法，通过所述方法可以制备本发明的化合物。
用于制备式I所示化合物的一个优选的中间体是由式Ia表示的化合物
其中1)R8是a.氢，b.，c.，其中n如前所定义，d.-C1-C12烷基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的取代基所取代；e.-C3-C12环烷基；f.-C(O)-C1-C12烷基；g.-C(O)-C3-C12环烷基；h.-C(O)-R1，其中R1如前所定义；或i.-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基、芳基和取代的芳基；和2)R2′和R4″如前所定义。
用于制备式I所示化合物的第二个优选的中间体是由式Ib表示的化合物
其中R2′如前所定义。
方案1
方案1举例说明了本发明的一种方法，其中式(1-5)化合物是通过使式(1-3)化合物与合适的烷基化试剂反应制备的。按照方案1，通过US 4,990,602中描述的方法可以将红霉素的9-酮基转变为肟。如...(所需的Z-肟的专利参考文献)中所述，将E-肟的红霉素(1-1)转变为Z-肟的红霉素(1-2)。如果期望，通过保护2′-和4″-羟基将红霉素衍生物的肟基转化以得到式(1-3)化合物。保护的红霉素的制备还描述于US 4,990,602；US 4,331,803；US 4,680,386；US 4,670,549和EP 260,938中。
通过在非质子性溶剂中与适合的羟基保护试剂反应来保护2′-和4″-羟基。典型的羟基保护试剂包括，但不限于乙酰化试剂、甲硅烷基化试剂、酸酐，等。羟基保护试剂的例子是，例如乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄基酯、六甲基二硅氮烷和三烷基甲硅烷基氯。
非质子性溶剂的例子是二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯啉酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、其混合物或这些溶剂中的一种与醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮的混合物，等。非质子性溶剂不能对反应有不利的影响，优选地，所述溶剂选自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯啉酮及其混合物。对保护羟基的溶剂和条件的更彻底的讨论可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，，第3版，JohnWiley & Son，Inc，1999。
2′-和4″-羟基的保护可以顺序或同时完成以提供化合物(1-3)，其中R2′和/或R4″可以是，例如乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基，等。优选的保护基包括乙酰基、苯甲酰基和三甲基甲硅烷基。保护羟基和肟基的特别优选的基团是乙酰基保护基，其中R2′＝R4″＝R6＝Ac。
羟基的乙酰化通常通过用乙酰化试剂(例如，乙酸酐或乙酰氯)处理化合物(1-2)完成。
然后将式(1-3)的红霉素衍生物与下式的烷基化试剂反应，其中R12是C1-C12烷基，而R11如前所定义。
大多数的钯(O)催化剂应该可以用于此方法。在膦的作用下将一些钯(II)催化剂(例如，乙酸钯(II))在原位转化为钯(O)物质，参见例如Beller等人，Angew.Chem.Int Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。所述钯催化剂可选自，但不限于乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(二亚苄基丙酮)二钯，等。与其它钯催化剂相比，较少优选将钯碳和卤化钯(II)催化剂用于此方法。合适的膦包括，但不限于三苯基膦、二(二苯基膦基)甲烷、二(二苯基膦基)乙烷、二(二苯基膦基)丙烷、1，4-二(二苯基膦基)丁烷、二(二苯基膦基)戊烷、三-O-甲苯基-膦，等。
所述反应可以在非质子性溶剂中，优选在升高的温度下，优选在大约50℃以上进行。合适的非质子性溶剂包括，但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、庚烷、乙腈、乙酸异丙酯和乙酸乙酯。最优选的溶剂是四氢呋喃或甲苯。
通常，所述烷基化试剂具有如前所描述的式(1-4)结构。优选的烷基化试剂是那些其中R12是叔丁基、异丙基或异丁基的烷基化试剂。可以通过二醇与各种化合物反应引入重碳酸酯部分来制备所述的烷基化试剂。所述化合物包括，但不限于氯甲酸叔丁酯、重碳酸二叔丁酯和1-(叔丁氧羰基)咪唑，并且所述反应可以在有机或无机碱的存在下进行。反应的温度可以在大约-30℃至大约30℃变化。优选的烷基化试剂是重碳酸二叔丁酯。
一种供选择的将醇转化为碳酸酯的方法包括用光气或三光气处理所述的醇以制备二醇的氯甲酸酯衍生物。然后可将二氯甲酸酯通过在Cotarca，L.，Delogu，P.，Nardelli，A.，Sunijic，V，Synthesis，1996，553中描述的方法转化为重碳酸酯。反应可以在各种有机溶剂(例如，二氯甲烷、甲苯、二乙醚、乙酸乙酯和氯仿)中在碱的存在下进行。合适的碱的例子包括，但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、DMAP、吡啶、三乙胺，等。温度可以在大约0℃至大约60℃变化。根据反应规模、使用的条件和选择的试剂(例如，溶剂和碱)，反应时间可以在较宽范围变化，但通常地反应从开始到完成预计在大约3至大约5小时内。
方案1-A
方案1-A类似于方案1。描述了一种通过使式(1-3a)化合物与合适的烷基化试剂反应制备式(1-5a)化合物的方法。除了这些化合物中的4″-羟基和4″-被保护的羟基已经被替换为氨基和被保护的氨基以及4″位的立体化学已经反转外，式(1-1a)、(1-2a)和(1-3a)化合物分别等同于式(1-1)、(1-2)和(1-3)化合物。除了从Ery A制备式(1-1a)化合物涉及与制备式(1-1)化合物不同的化学过程外，将上述方案1的化学过程描述应用于方案1-A，并且除了为了从(1-2a)得到(1-3a)的羟基保护步骤外，还需要氨基保护步骤。
可以通过在合适的溶剂中与合适的胺保护试剂反应来保护所述的氨基。典型的胺保护试剂包括，但不限于酰化剂、磺酰化剂、膦酰化剂、酸酐，等。用酰化剂处理导致形成氨基甲酸酯保护基，用磺酰化剂产生磺胺，用磷酰化剂产生氨基磷酸酯或膦酰胺，并且用酸酐产生氨基甲酸酯。合适的胺保护试剂包括，但不限于(C1-6烷氧基)羰基卤化物(Boc卤化物)、碳酸二-叔丁基酯、碳酸二-烯丙基酯、碳酸二苄基酯、苄氧羰基卤化物(CBZ卤化物)、烷氧羰基卤化物(ALLOC卤化物)、二苯基膦基卤化物、二(C1-3烷基)膦酰基卤化物、二苯基膦酰基卤化物和二苄基膦酰基卤化物。在这一类中代表性的胺保护剂的例子是、、、、、、、、氯代甲酸烯丙基酯和。特别合适的胺保护剂选自BOC-卤化物和。
用于胺保护步骤的合适的溶剂包括，但不限于脂肪族的和脂环族的烃、芳香烃、卤化的脂肪族烃、醇、酯、醚和腈。示例性的溶剂包括己烷(纯的和混合的异构体)、环己烷、环庚烷、甲苯、单一的和混合的二甲苯异构体、二氯甲烷、DCE、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸正丁酯、THF、二乙醚、二-正丁醚、MTBE、DME、乙腈和丙腈。
胺保护步骤所用的温度合适地在大约-20℃至大约60℃范围，并且通常在大约-20℃至大约50℃范围(例如，大约-5℃至大约35℃)。
对保护胺基的溶剂和条件的更彻底的讨论可见于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，，第3版，JohnWiley & Son，Inc，1999。
2′-羟基和4″-氨基的保护可以以任一顺序依次完成。然后将式(1-3a)的红霉素衍生物与下式的烷基化试剂反应，其中R12是C1-C12烷基且R11如前所定义。
方案2
本发明的另一种方法包括选择性地脱保护肟基，其中用碱处理保护的式(1-5)的Z-肟以脱保护(即，除去保护基R8)，而不异构化为E-肟。合适的碱包括氢氧化锂或氢氧化钠的水溶液等，优选在二相系统中使用碱稳定溶剂，例如二氯甲烷或与有机相类似的溶剂。可在此时分离和纯化式(2-1)的9Z-肟。
方案3
可以通过贝克曼重排将化合物(2-1)(其中R2’是Ac)转化为式(3-1)化合物。因此，可将式(2-1)化合物用肟活性剂处理并随后通过添加甲醇猝灭以提供式(3-1)化合物。代表性的肟活化剂包括，但不限于磺酸酐和磺酰卤，例如对-甲苯磺酸酐、甲磺酸酐、对-甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、对-溴代磺酰氯，任选存在的碱例如，但不限于吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺、、、和。关于贝克曼重排的更详细的描述参见L.G.Donaruma，W.Z.Heldt，Org.React.11，1-156(1960)；R.E.Gawley，ibid.35，1-420(1988)；C.G.McCarty in The Chemistry of the Carbon-Nitrogen DoubleBond，S.Patai，Ed.(Interscience，New York，1970)pp 408-439；J.R.Hauske，Comp.Org.Syn.1，98-100(1991)；K.Maruoka，H.Yamamoto，ibid.6，763-775；D.Craig，ibid.7，689-702和US5,985,844。
式(3-1)化合物到式(3-2)化合物的还原可通过任选地在酸的存在下用还原剂处理前者而实现，所述还原剂包括，但不限于硼烷在THF中的溶液、二甲基硫醚硼烷、氰基硼氢化钠、硼氢化钠，所述酸为例如、、、甲磺酸或乙酸。可应用的溶剂包括，但不限于选自四氢呋喃、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷、异丙醇、乙醇、丁醇、乙腈、二乙醚、二氯甲烷、水及其混合物。反应温度从大约-78℃至大约30℃。在特别优选的实施方案中，可将式(2-1)化合物用对甲苯磺酸酐和三乙胺在二氯甲烷中处理并随后用甲醇猝灭以提供式(3-1)化合物。然后在甲醇中用处理式(3-1)化合物以提供式(3-2)化合物。也可以先进行此还原反应而不分离中间体亚氨基醚(3-1)以直接提供氮杂内酯(3-2)。
在碱存在下，通过用烷基化试剂Q-X1处理式(3-2)化合物，可将其转变为式(3-3)化合物，其中X1是卤素离去基团。式(3-2)化合物转化为式(3-3)化合物的另一种方法是在乙酸和过量的的存在下用醛处理式(3-2)化合物以提供式(3-3)化合物，其中Q是，R2如前所定义。溶剂的例子包括，但不限于乙腈、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF、二烷或其混合物。所述反应适宜地在大约-20℃至大约80℃的温度下进行大约30分钟至大约18小时。在特别优选的实施方案中，和甲酸可以与(3-2)在氯仿中在大约80℃下反应。
可以通过臭氧分解来实现烯烃(3-3)到酮(3-4)的转化，然后用适当的还原剂分解所述臭氧化物。反应可以在惰性溶剂中进行，惰性溶剂为例如，但不限于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、冰醋酸、氯仿、二氯甲烷或己烷或其混合物。在优选的实施方案中，溶剂是甲醇，并且所述转化在大约-78℃至大约-20℃的温度下进行。代表性的还原剂包括，例如，选自三苯基膦、亚磷酸三甲酯、硫脲和二甲硫醚。三苯基膦是优选的还原剂。关于臭氧分解以及其条件的更彻底的讨论可见于J.March，，第4版，Wiley & Son，Inc，1992。或者，式(2-4)化合物可以将式(3-3)化合物用二羟基化来制备，接着通过裂解以提供式(3-4)化合物。
可将式(3-4)的酮转化为式(3-5)的肟。在各种溶剂中，在酸性或碱性条件下可以使用适当的取代的羟胺形成肟。代表性的酸包括，但不限于选自盐酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐。同样地，代表性的碱包括，但不限于选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶，等。适当的溶剂包括、但不限于甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和乙酸乙酯。所述反应优选在乙醇中进行，使用三乙胺作为碱。反应温度通常是大约25℃并且反应时间通常为从大约1至大约12小时。
方案4
可以通过用对甲苯磺酰氯和在丙酮和水中处理式(2-1)化合物来合成式(4-1)化合物。烯烃(4-1)到酮(4-2)的转化可以按照前面的描述完成。可按照前面的描述将式(4-2)的酮转化为式(4-3)的肟。
方案5
本发明的另一种方法包括除去式(4-1)化合物的克拉定糖部分。在方案5中，通过弱酸水解或通过酶水解除去大环内酯化合物(4-1)的克拉定糖部分以得到式(5-1)化合物。代表性的酸包括，但不限于稀盐酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。用于所述反应的合适的溶剂包括，但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、水，及其混合物。反应时间通常从0.5至大约24小时。反应温度优选从大约0至大约80℃。
式(5-1)化合物到式(5-2)化合物的转化可通过使用Dess-Martin高碘化酮(periodinane)将3-羟基氧化成3-氧基(关于Dess-Martin氧化的更详细的描述参见D.B.Dess，J.C.Martin，J.Org.Chem.48，4155(1983))，用N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫醚进行Corey-Kim反应(关于Corey-Kim氧化反应的更详细的描述参见E.J.Corey，C.U.Kim，J.Am.Chem.Soc.94，7586(1972))，或者用碳化二亚胺-DMSO络合物在三氟乙酸吡啶盐、TPAP、PDC等的存在下进行Moffat氧化(关于Moffat氧化更详细的描述参见J.G.Moffatt，“Sulfoxide-Carbodiimide and Related Oxidations”in Oxidation vol.2，R.L.Augustine，D.J.Trecker，Eds.(Dekker，New York，1971)pp 1-64；T.T.Tidwell，Org.React.39，297-572的全部内容(1990)；和T.V.Lee，Coup.Org.Syn.7，291-303的全部内容(1991))来实现。在优选的实施方案中，可在二氯甲烷中在大约0℃至大约25的温度下将式(5-1)化合物用Dess-Martin高碘化酮处理大约0.5至大约4小时以产生式(5-2)化合物。
烯烃(5-2)到酮(5-3)的转化可以按照前面的描述完成。可按照前面的描述将式(5-3)的酮转化为式(5-4)的肟。
方案6描述了使用前面描述的步骤将氮杂内酯(3-3)转化为肟(6-5)的过程。
方案6
方案7
可以以各种方法将根据本发明的式(6-4)化合物进一步地官能化。方案7详细地描述了式(6-4)的酮到式(7-1)的肟的转化步骤。通过还原的胺化作用转化成式(7-5)的胺，可以进一步地利用式(6-4)的酮。可以通过在还原剂的存在下用胺处理所述的酮来完成还原的胺化作用以得到产物胺(7-5)。反应可在加入或不加入酸的条件下进行。通常使用的酸的例子包括，但不限于盐酸、磷酸、硫酸、乙酸，等。进行还原性的胺化作用的还原剂包括，但不限于氢和催化剂、锌和盐酸、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、五羰基合铁以及氢氧化钾的醇溶液。通常使用醇溶剂。所述还原性的胺化作用优选在加入乙酸的甲醇中使用氰基硼氢钠。
将式(6-4)的酮官能化的又一种方法是通过格氏试剂加成以形式式(7-4)的醇。在标准大气条件下各种烷基或芳基卤化物与镁反应可容易地得到需要的格氏试剂(参见B.S.Fumiss，A.J.Hannaford，P.W.G.Smith，A.R.Tatchell，Vogel′s Textbook of Practical OrganicChemistry，第5版，Longman，1989)。所述加成通常在低温下在惰性溶剂中进行。合适的溶剂包括，但不限于四氢呋喃、二乙醚、1，4-二烷、1，2-二甲氧基乙烷和己烷。优选地，溶剂是四氢呋喃或二乙醚。优选地，反应在大约-78℃至大约0℃的温度下进行。
用相似的方法，与其它有机金属化合物反应产生式(7-4)的醇。有用的有机金属化合物的例子包括，但不限于有机铝、有机锂、有机铈、有机锌、有机铊和有机硼试剂。关于有机金属化合物的更彻底的讨论可见于B.S.Fumiss，A.J.Hannaford，P.W.G Smith，A.R.Tatchell，Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry.，第5版，Longman，1989。
此外，可以通过在各种条件下还原相应的式(6-4)的酮来制备(7-2)类型的醇。(参见Hudlicky，M.，Reductions in OrganicChemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。可进一步地修饰由此得到的醇以产生式(7-3)化合物。生成式(7-3)化合物的方法包括，但不限于用亲电试剂将醇烷基化或将醇转化成离去基团，例如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、磷酸酯(phosponate)、卤化物，等，随后用杂原子亲核试剂(例如，胺、醇化物、硫化物等等)进行置换。
本领域的技术人员应当理解，在碱的存在下，通过与适当的膦盐的Wittig反应可将式(6-4)的酮转化为式(7-1)和(7-6)的烯烃，参见(a)Burke，Tetrahedron Lett.，1987，4143-4146，(b)Rathke和Nowak，J.Org.Chem.，1985，2624-2626，(c)Maryanoff和Reitz，Chem.Rev，1989，863-927。此外，通过在钯催化剂、卤化铜和胺类碱的存在下与炔烃进行Sonogashira偶合可将式(7-6)的卤乙烯官能化到得到式(7-7)化合物(参见(a)Sonogashira，ComprehensiveOrganic Synthesis，第3卷，第2、4章；(b)Sonogashira，Synthesis 1977，777)。以类似的方法，在钯催化剂和碱的存在下由卤乙烯(7-6)经过与有机硼试剂的Suzuki-交叉偶合，或者在钯催化剂的存在下经过与有机氢化锡的Stille-交叉偶合来得到式(7-1)的烯烃(参见(a)Suzuki，J.Organonaet.Chem.1999，576，147-168，(b)Stille，AngewChem.Int Ed.Engl.，1986，508-524(c)Farina，J.Am.Chem.Soc.，1991，9585-9595)。
本领域的技术人员应当理解，由化合物(7-1)和(7-7)表示的不饱和化合物可以被还原而形成相应的饱和化合物(参见Hudlicky，M.，Reductions in Organic Chemistry，Ellis Horwood LimitedChichester，1984)。
方案8
根据式(6-3)的本发明的化合物(其中R11是氢)也能进一步地官能化以生成本发明的化合物。如方案8描述，可在钯催化剂[或]的存在下用芳基卤化物或三氟甲磺酸芳基酯处理烯烃(6-3)以提供化合物(8-3)(参见(a)Heck，Palladium Reagents in OrganicSynthesis，Academic PressNew York，1985，Chapter 1；(b)Sonogashira，Comprehensive Organic Synthesis，Volume 3，Chapters2，4；(c)Sonogashira，Synthesis 1977，777)。在Heck偶合条件下，可产生双键的区域异构体和立体异构体。或者，使用钌催化剂将化合物(6-3)与乙烯基芳香衍生物进行交叉置换反应以得到式(8-2)化合物(参见(a)J.Org.Chem.2000，65，2204-2207；(b)ReviewsSynlett.1999，2，267；(c)ReviewsIvin，K.J.；Mol，J.C.，Olefin Metathesisand Metathesis Polymerization，第2版，Academie PressNew York，1997；(d)J.Org.Chem.1999，64，4798-4816；(e)Angew.Chem.，IntEd.Engl，1997，36，2036-2056；(f)Tetrahedron 1998，54，4413-4450)。
方案9
方案9举例说明了通过用卤化试剂处理，将式(9-1)化合物(其中A、B、Q和R2′如前所定义)转化为式(9-2)化合物(其中A、B、Q、Z和R2′如前所定义)的步骤。这一试剂的作用在于在酮内酯的C-2位用卤素原子替换氢原子(即，在9-2中，Z＝卤素)。各种卤化试剂均适于这一步骤。合适的氟化试剂包括，但不限于在碱存在下的N-氟代苯磺酰亚胺、10％F2的甲酸溶液、3，5-二氯-1-四氟硼酸氟代吡啶盐、3，5-二氯-1-三氟甲磺酸氟代吡啶盐、、在碱存在下的N-氟-N-甲基-对甲苯磺酰胺、N-三氟甲磺酸氟代吡啶盐和在碱存在下的N-氟代全氟哌啶。合适的氯化试剂包括，但不限于在碱存在下的六氯乙烷、、、、在存在下的和在乙酸存在下的。合适的溴化试剂包括，但不限于Br2·吡啶·HBr、/乙酸、在碱存在下的N-溴代琥珀酰亚胺、LDA/和LDA/。合适的碘化试剂包括，但不限于在碱和存在下的N-碘代琥珀酰亚胺。
卤化反应需要的合适的碱是，例如碱金属氢化物(如和)或胺类碱(如LDA和三乙胺)的化合物。不同的试剂需要不同类型的碱，但这是本领域公知的。
优选的卤化试剂是在氢化钠存在下的N-氟代苯磺酰亚胺。
合适的溶剂是二甲基甲酰胺、二甲亚砜、吡咯烷酮，等。
本领域的技术人员应当理解，如果需要，可将在此描述的所有酮内酯化合物在2-碳上卤化。
将在此引用的已出版的、电子的、计算机可读存储介质上的或其它形成的所有参考文献的全部清楚地引入作为参考，包括但不限于摘要、文章、期刊、出版物、文本、论文、互联网网络站点、数据库、专利和专利公报。
实施例连同以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，只是意在将实施例作为例证而并非限制本发明的范围。对本公开的实施方案的各种变化和修饰对本领域技术人员是显而易见的，并且这样的变化和修饰包括，但不限于不脱离本发明精神和所附的权利要求的范围的那些与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法有关的变化和修饰。
实施例1
步骤1a将乙酸酐(3.33mL，35.29mmol)、三乙胺(5.25mL，37.63mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(144mg，1.18mmol)加入化合物I-1(8.8g，11.76mmol)在无水四氢呋喃(47mL)的溶液中。在室温下将混合物搅拌18小时并在乙酸乙酯(500mL)和5％碳酸氢钠水溶液(500mL)之间分配。用另外的5％碳酸氢盐水溶液(4×500mL)、盐水(200mL)洗涤乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，从苯中冷冻干燥后得到泡沫状的化合物I-2(9.48克)。
MS m/e(M+H)＝875.39
步骤1b将5N氢氧化钠(34mL，172mmol)滴加入2-亚甲基-1，3-丙二醇I-3(2mL，24.51mmol)和硫酸氢四丁基铵(1.39g，4.09mmol)在二氯甲烷(60mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时并加入到5％碳酸氢钠水溶液(100mL)中。用另外的5％碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤有机相，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到I-4(5.87g)。
步骤1c在真空中蒸发I-2(8.7g，0.01mmol)和I-4(3.6g，0.0125mmol)在无水甲苯(100mL)中的溶液。将残余物再溶解在无水甲苯(100mL)中并蒸发。加入乙酸钯Il(157mg，0.0007mmol)和三苯基膦(1.05g，0.004mmol)并将混合物在高度真空下放置10分钟。加入无水四氢呋喃(100mL)并将反应物重复放置在真空下并用氮气覆盖(5x)。在氮气气氛下将得到的混合物在70℃油浴中放置7小时。冷却到室温后，蒸发溶剂。将固体放置在6.5×130cm硅胶60柱上，用1∶1丙酮/己烷洗脱，收集25mL馏分。150ml预走样后，合并馏分24-44并蒸发，得到标题化合物I-5(3.87g)。
MS m/e(M+H)＝927.54IR(CM)2976，1741，1454，1370，1236，1173，1049C NMR(CDCl3)δ(ppm)175.9，174.7，170.7，170.1，168.6，141.8，123.0，100.5，96.1，79.6，78.7，78.4，78.1，76.9，74.4，73.0，71.0，67.9，65.3，63.6，63.4，49.7，44.3，41.5，41.0，36.8，35.1，35.0，31.3，23.5，21.8，21.7，21.4，21.2，21.0，20.9，20.3，18.2，17.3，14.3，13.4，12.9，8.73.
实施例2
步骤2a在冰浴中，将氢氧化锂一水合物(340mg，8.1mmol)在水(8.1mL)中的溶液加入到I-5(1.25g，1.35mmol)在四氢呋喃(9.3mL)和异丙醇(9.3)的混合物中。快速搅拌40分钟后，加入乙酸乙酯(100mL)和5％碳酸氢钠水溶液(50mL)，用另外的乙酸乙酯(3×50mL)重新萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发，得到化合物II-1(1.25g)。
MS m/e(M+H)＝885.54实施例3
步骤3a将II-1(1.25克)的溶液溶于无水甲苯(30mL)并在真空下蒸发成泡沫。将该方法反复两次。得到的固体(1.19g，1.35mmol)溶于二氯甲烷(13.6mL)并在-30℃干冰/乙腈浴中冷却。加入甲苯磺酸酐(0.529g，1.62mmol)后，再加入三乙胺(0.455mL，3.24mmol)。在30分钟让浴温升高到-20℃。在30分钟将浴温缓慢升高到0℃后，加入无水甲醇(13.6mL)。在3小时将浴温缓慢增加到7℃后，加入硼氢化钠(0.255g，6.75mmol)。将5％Tris水溶液(50mL)加入到混合物中，并将混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯(1×100mL，3×75mL)萃取水层，用盐水50mL)洗涤合并的层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到化合物III-1(1.25g)。
MS m/e(M+H)＝871.6C NMR(CDCl3)δ(ppm)177.4，170.5，169.8，141.7，120.8，100.1，94.4，80.6，78.7，78.1，76.4，75.7，72.9，71.8，68.1，67.3，66.3，63.2，62.9，54.3，51.2，49.3，44.7，44.0，40.7，34.8，34.1，31.3，23.0，22.8，21.6，21.5，21.3，20.9，18.1，17.7，13.9，13.2，12.7，12.6，8.63.
步骤3b在室温下，将III-1(290mg，0.333mmol)和碳酸钾(290mg，2.10mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液搅拌24小时。混合物在乙酸乙酯(30mL)和盐水(10mL)之间分配。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水层并用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并且蒸发，得到固体状的III-2(260mg)。
MS m/e(M+H)＝787.77
步骤3c在室温下，将氰基硼氢化钠(0.165g，2.6mmol)加入到III-2(0.26g，0.33mmol)、37％甲醛水溶液(0.315mL，3.89mmol)和乙酸(0.315mL，5.3mmol)在甲醇(31.5mL)中的溶液中。2小时后，加入5％Tris水溶液(50mL)并将溶液再搅拌2小时。用乙酸乙酯(1×100mL，1×50mL)萃取水层。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体(0.3g)。将固体放置在2.75×15cm硅胶60柱上。用1∶1丙酮/己烷洗脱柱子，收集8mL馏分。合并馏分19-32并蒸发，得到标题化合物III-3(0.18g)。
MS m/e(M+H)＝801.64
步骤3d将III-3(60mg，0.075mmol)和樟脑磺酸(34.8mg，0.15mmol)在甲醇(3.0mL)的溶液在干冰/丙酮浴中冷却。在第一次观察到蓝色后，将臭氧气泡通入溶液10分钟。将氧气气泡通入溶液直至蓝色消失，加入二甲硫醚(0.055mL，0.75mmol)并将反应物移至室温。3小时后，蒸发溶剂并将残余物装入硅胶柱(1.25×9cm)，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱。合并产物馏分并蒸发得到固体状的III-4(0.06g)。
MS m/e(M+H)＝821.65(缩酮)，835.67(缩酮)
步骤3e将2-氯-5-羟甲基吡啶III-5(144mg，1mmol)、吡唑(340mg，5mmol)和碳酸钾(828mg，6mmol)在二甲基乙酰胺(1mL)中的悬浮液在140℃的油浴中搅拌23小时。将油浴温度升高到150℃并将反应物再搅拌8小时。冷却到室温后，加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)。用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至油状(144mg)。将油放置在3×500微米反相制备性硅胶板上，用25％乙腈/水展开，得到III-6(30mg)。
H NMR(CDCl3)d 1.85(t，1H)；4.76(d，2H)；6.48(d，1H)；7.74(d，1H)；7.85(dd，1H)；7.98(d，1H)；8.39(d，1H)；8.57(d，1H).
步骤3f在室温下，将偶氮二羧酸二乙酯(0.054mL，0.343mmol)滴加到III-6(40mg，0.229mmol)和三苯基膦(90mg，0.343mmol)在无水四氢呋喃(0.92mL)中的溶液中。5分钟后，加入N-羟基邻苯二甲酰亚胺(56mg，0.343mmol)并将浅红色溶液搅拌18小时。蒸发溶剂，将残余物放置在2×1000微米制备性硅胶板上并用20％乙酸乙酯/二氯甲烷展开，得到固体状的III-7(31.3mg)。
H NMR(CDCl3)5.26(s，2H)；6.47(m，1H)；7.75(m，3H)；7.83(m，2H)；8.03(d，1H)；8.08(dd，1H)；8.50(d，1H)；8.57(d，1H).
步骤3gR＝苯基将III-8(10.2mg，0.013mmol)、O-苯胲盐酸盐(3.7mg，0.025mmol)和吡啶(0.0042mL，0.0524mmol)在乙醇(0.26mL)中的溶液在室温下搅拌18小时，然后在40℃油浴中加热1.5小时。蒸发溶剂并将残余物放置在1ml硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到主要和次要肟异构体混合物形式的III-9(9.0mg)。该肟异构体可以通过制备性硅胶板色谱(120/10/1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵，展开2x)分离。
MS m/e(M+H)＝894.93步骤3hR＝苄基将III-8(13mg，0.016mmol)、O-苄基胲盐酸盐(5.3mg，0.033mmol)和吡啶(0.0052ml，0.064mmol)在乙醇中的溶液在室温下搅拌2.5小时。蒸发溶剂并将残余物放置在1ml硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到主要和次要肟异构体混合物形式的III-9(11.3mg)。该肟异构体可以通过制备性硅胶板色谱(120/10/1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵，展开2x)分离。
MS m/e(M+H)＝908.91步骤3IR＝苯乙基将水合肼(5.3uL，0.109mmol)加入到N-邻苯二甲酰-O-苯乙基胲(39mg，0.146mmol)在乙醇(1.0mL)的溶液中并将混合物在60℃油浴中加热75分钟。冷却到室温后，加入乙酸(3.uL)和III-8(15.0mg，0.019mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物放置在2×500u制备薄层色谱板上，用120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物展开，得到肟异构体的近似相等的混合物形式的III-9(10.0mg)。该肟异构体可以通过另外的制备性硅胶板色谱(120/10/1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)分离。
MS m/e(M+H)＝922.89步骤3jR＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基将水合肼(1.4uL，0.029mmol)加入到III-7(12mg，0.038mmol)在乙醇(0.3mL)中的溶液中并将混合物在40℃油浴中加热3小时。冷却到室温后，加入乙酸(3.3ul，0.057mmol)和111-8(15.0mg，0.019mmol)并将混合物在40℃油浴搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物放置在2×500u制备性薄层色谱板上，用120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物展开，得到肟异构体1(3.2mg)和肟异构体2(4.1mg)的111-9。
MS m/e(M+H)＝975.69
实施例4
步骤4a将甲苯磺酰氯(122mg，0.64mmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液加入到冰冷却的II-1(270mg，0.31mmol)和碳酸氢钠(108mg，1.28mmol)在丙酮(1.5ml)和水(1.5mL)的混合物中的悬浮液中。30分钟后，从冰浴中移走反应物并让其温暖至室温。另一小时之后，判断反应基本上完成并在冰箱中贮存66小时。温暖至室温后，加入乙酸乙酯(300mL)和盐水(100mL)，用硫酸镁干燥有机层，过滤并蒸发，得到化合物IV-1(267mg)。
MS m/e(M+H)＝885.88
步骤4b将IV-1(50mg，0.057mmol)和碳酸钾(47mg，0.339mmol)在甲醇(1.0ml)中的溶液在室温下搅拌26小时。混合物在乙酸乙酯(20mL)和5％碳酸氢盐水溶液(20mL)之间分配。用盐水(10mL)洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到固体状的IV-2(35mg)。
步骤4c在干冰/丙酮浴中冷却IV-2(25mg，0.031mmol)和樟脑磺酸(7.2mg，0.031mmol)在甲醇(1.25mL)中的溶液。在第一次观察到蓝色后，将臭氧气泡通入所述溶液10分钟。将氧气气泡通入溶液直至蓝色消失。加入二甲硫醚(0.023mL，0.31mmol)并将反应物移至室温。3小时后，蒸发溶剂并将残余物装入1mL硅胶柱，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱。合并产物馏分并蒸发，得到固体状的IV-3(23.3mg)。
MS m/e(M+H)＝803.76
步骤4dR＝苄基将IV-3(15mg，0.019mmol)、O-苄基胲盐酸盐(6.0mg，0.037mmol)和吡啶(0.006mL，0.076mmol)在乙醇(0.35mL)中的溶液在室温下搅拌6小时。蒸发溶剂并将残余物放置在1×500u制备性硅胶板上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到主要和次要肟异构体混合物的IV-4(12mg)。肟异构体可以通过反相HPLC分离。
MS m/e(M+H)＝908.70实施例5
步骤5a将乙酰氯(0.1mL，1.4mmol)滴加到甲醇(2.0mL)中。15分钟后，加入IV-1(120mg，0.136mmol)并将溶液在60℃油浴中放置6.5小时。冷却到室温后，蒸发溶剂并将残余物放置在2.75×8cm硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到V-1(86.5mg)。
步骤5b
将二甲亚砜(0.09mL，1.26mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(48mg，0.252mmol)和三氟乙酸吡啶盐(48mg，0.252mmol)加入到V-1(86.5mg，0.126mmol在二氯甲烷(0.5mL)的溶液中。将溶液搅拌2.5小时并加入另外的碳化二亚胺(24mg0.13mmol和三氟乙酸吡啶盐(24mg，0.13mmol)。60分钟后，将反应混合物蒸发并放置在2.75×8cm硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到V-2(80mg)。
MS m/e(M+H)＝683.82
步骤5c在干冰/丙酮浴中冷却V-2(30mg，0.044mmol)和樟脑磺酸(10.2mg，0.044mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液。在第一次观察到蓝色后，将臭氧气泡通入所述溶液10分钟。将氧气气泡通入溶液，直至蓝色消失。加入二甲基硫醚(0.032mL，0.44mmol)并将反应移至室温。24小时后，蒸发溶剂并将残余物装入1mL硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱。合并产物馏分并蒸发，从苯中冷冻干燥后得到固体状的V-3(29mg)。
MS m/e(M+H)＝685.45
步骤5d将V-3(39mg)在甲醇(1.0mL)中的溶液在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，得到V-4(29mg)。
MS m/e(M+H)＝675.79(缩酮)
步骤5eR＝苄基将V-4(10mg，0.016mmol)、O-苄基羟胺盐酸盐(5mg，0.031mmol)和吡啶(0.005mL，0.062mmol)在乙醇(0.16mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物放置在1×500u制备性硅胶板上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到肟异构体混合物形式的V-5(4.6mg)。该肟异构体可以通过制备性硅胶板色谱(120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)分离。
MS m/e(M+H)＝748.80步骤5fR＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基将水合肼(1.2uL，0.025mmol)加入到III-7(7.9mg，0.025mmol)在乙醇(0.3mL)中的溶液中并将混合物在40℃油浴中加热3小时。冷却到室温后，加入乙酸(4.3uL，0.075mmol)和V-4(16.0mg，0.025mmol)并将混合物在40℃油浴中搅拌3.5小时。蒸发溶剂并将残余物放置在1mL硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到主要和次要肟异构体混合物形式的V-5(18mg)。该肟异构体可以通过制备性硅胶板色谱(120∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵)分离。
MS m/e(M+H)＝815.82实施例6
步骤6a将乙酰氯(0.2mL，2.8mmol)滴加到甲醇(4.0mL)中。15分钟后，加入VI-1(180mg，0.2mmol)并将溶液在60℃油浴中放置6小时。冷却到室温后，蒸发溶剂并将残余物放置在1mL硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到VI-2(150mg)。
MS m/e(M+H)＝643.67
步骤6b将二甲亚砜(0.05mL，0.7mmol)、1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(40.3mg，0.21mmol)和三氟乙酸吡啶盐(40.5mg，0.21mmol)加入到VI-2(45mg，0.07mmol)在二氯甲烷(0.5mL)的溶液中。将溶液搅拌30小时并加入另外的碳化二亚胺(40.3mg0.21mmol和三氟乙酸吡啶盐(40.5mg，0.21mmol)。18小时后，加入另外的碳化二亚胺(20mg，0.11mmol)。80分钟后，将反应混合物蒸发并放置在2.75×10cm硅胶柱上，用80∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到VI-3(24mg)。
MS m/e(M+H)＝641.72
步骤6c在干冰/丙酮浴中冷却VI-3(24mg，0.035mmol)和樟脑磺酸(16.3mg，0.07mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液。在第一次观察到蓝色后，将臭氧气泡通入所述溶液10分钟。将氧气气泡通入溶液，直至蓝色消失。加入二甲基硫醚(0.026mL，0.35mmol)并将反应物移至室温。18小时后，蒸发溶剂并将残余物装入1mL硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱。合并产物馏分并蒸发，得到固体状的VI-4(32mg)。
MS m/e(M+H)＝717.75(缩酮)
步骤6d将VI-4(32mg)在甲醇(1.5mL)中的溶液在40℃油浴中放置6小时。蒸发溶剂，得到油状的VI-5(29mg)。
步骤6eR＝苄基将VI-5(9mg，0.014mmol)、O-苄基胲盐酸盐(4.5mg，0.028mmol)和吡啶(0.00045mL，0.056mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物放置在1mL硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到主要和次要肟异构体混合物形式的VI-6(7mg)。该肟异构体可以通过制备性硅胶板色谱(1∶1丙酮/己烷)分离。
MS m/e(M+H)＝748.77步骤6fR＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基将水合肼(1.2uL，0.025mmol)加入到N-邻苯二甲酰-O-2-吡唑并吡啶基-5-甲基-羟胺(10mg，0.031mmol)在乙醇(0.3mL)中的溶液中并将混合物在40℃油浴中加热3小时。冷却到室温后，加入乙酸(4.3uL，0.075mmol)和VI-5(16.9mg，0.025mol)并将混合物在40℃油浴中搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物放置在1mL硅胶柱上，用60∶10∶1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵的混合物洗脱，得到主要和次要肟异构体混合物形式的VI-6(16mg)。该肟异构体可以通过制备性硅胶板色谱(1∶1丙酮/己烷)分离。
MS m/e(M+H)＝815.82实施例7
向化合物IV-1(Q＝H)在乙酸中的溶液中加入5wt.％，并将得到的多相混合物在氢气气氛下放置并搅拌1-5天。通过过滤分离产物V-1(Q＝)并浓缩，然后用闪式色谱法纯化。以类似的方式，可以从适当的IV-1制备化合物V-1(Q＝)和V-1(Q＝)。
实施例8
在氮气下，将化合物VIII-1(1当量)在THF中的溶液用二-(2-叔丁氧羰基)-2-亚甲基-1，3-丙二醇(1.2当量)和1，4-二(二苯基膦基)丁烷(0.1当量)和(0.05当量)顺序处理并将混合物回流至反应完成。然后除去溶剂并将残余物用色谱法纯化以得到化合物VIII-2。然后用与上述实施例1中类似的方式处理化合物VIII-2，顺序得到化合物VIII-3、VIII-4和VIII-5。如果期望，可以通过实施例2和3中描述的步骤将化合物VIII-5烷基化成化合物VIII-6。化合物VIII-6在中的溶液可以用1-10％体积的三氟乙酸处理，并搅拌混合物直至反应完成。可用水溶液中和反应混合物，并通过用萃取分离产物，然后进行色谱纯化，得到化合物VIII-7。
虽然已经用各种优选的实施方案描述了本发明，但并不意在限制于此，本领域的技术人员应当认识到可以进行在本发明精神和所附的权利要求的范围内的变化和修饰。
权利要求
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药
其中A是i)；ii)，其中Rp是羟基保护基；iii)-R1，其中R1是芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；iv)，其中R1如前所定义；v)-R2，其中R2是(a)氢；(b)卤素；(c)-C1-C6烷基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；(d)-C2-C6链烯基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；或(e)-C2-C6炔基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个或多个选自卤素、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；vi)，其中R2如前所定义；vii)，其中n＝0、1或2，并且R11是R1或R2，其中R1和R2如前所定义；viii)，其中R11如前所定义；ix)，其中R11如前所定义；x)，其中R11如前所定义；xi)，其中R14和R15各自独立地是R11，其中R11如前所定义；或xii)，其中R3是氨基保护基；B是i)氢；ii)氘；iii)卤素；iv)；v)-R1，其中R1如前所定义；vi)-R2，其中R2如前所定义；或vii)，其中Rp如前所定义，条件是当B是卤素、或时，A是R1或R2，其中R1和R2如前所定义；或者，A和B与和它们相连的碳原子一起为i)；ii)，R2如前所定义；iii)，其中R2如前所定义；iv)，其中m＝2或3；v)，其中m如前所定义；vi)，其中R11如前所定义；vii)，其中R11如前所定义；viii)，其中R11如前所定义；ix)，其中R11如前所定义；x)，其中R11如前所定义；xi)，其中R11如前所定义；xii)，其中R3如前所定义；或xiii)，其中R11如前所定义；L是i)；ii)；iii)；iv)-C1-C6烷基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；v)-C2-C6链烯基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；或vi)-C2-C6炔基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；D是、或，其中R’是如前定义的R11；Q是i)氢；ii)-C1-C12-烷基、C3-C12-链烯基或C3-C12-炔基，这些基团均可以任选地被一个、两个或三个独立地选自以下基团的取代基所取代(a)卤素；(b)，其中R6选自1.氢；2.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；3.芳基；4.取代的芳基；5.杂芳基；和6.取代的杂芳基(c)，其中R4和R5各自独立地是R6，其中R6如前所定义，或者R4和R5与和它们相连的碳原子一起形成杂环烷基或取代的杂环烷基部分；(d)，其中R6如前所定义；(e)-R1，其中R1如前所定义；(f)-C3-C8-环烷基；(g)取代的-C3-C8-环烷基；(h)杂环烷基；(i)取代的杂环烷基；(j)，其中R6如前所定义；(k)，其中R7选自1.-C1-C12-烷基，含有0、1、2或3个选自、或的杂原子，任选地被一个、两个或三个独立地选自芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基的取代基所取代；2.芳基；3.取代的芳基；4.杂芳基；或5.取代的杂芳基；(l)，其中R4和R5如前所定义；(m)，其中R4和R5如前所定义；(n)，R7如前所定义；(o)，其中R7如前所定义；(p)，其中R4和R5如前所定义；(q)，其中R6如前所定义；(r)，其中R6如前所定义；或(s)，其中R4和R5如前所定义；X是氢；Y是i)氢；ii)；iii)，其中Rp如前所定义；iv)，其中R11如前所定义；v)，其中R11如前所定义；vi)，其中R11如前所定义；vii)，其中n和R11如前所定义；viii)
其中R3”是氢或甲基；R4”是氢或Rp，其中Rp如前所定义；ix)
(1)其中R3”如前所定义；R5”是或Ram，其中Ram是被保护的氨基；或者，X和Y结合在一起形成氧基；Z是i)氢；ii)甲基；或iii)卤素；和R2’是氢或Rp，其中Rp如前所定义。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，其中D是。
3.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，其中D是；X是氢；和Y是
其中R3″、R4″和R5″各自如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求3的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，其中Y是
5.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，其中D是且X和Y一起为氧基。
6.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，其中D是，其中R′如权利要求1中所定义。
7.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，其中D是，其中R′如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，选自i)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；ii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D＝，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；iii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；iv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为、D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；v)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝Ac；vi)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；vii)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；viii)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；ix)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；x)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；xi)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝Ac；xii)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xiii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xiv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xvi)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xvii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xviii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xix)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xx)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxi)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝X＝，Y＝，L＝，R2′＝；xxii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2CH＝CH-(2-吡啶基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxiii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxiv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝CH2C≡C-(3-喹啉基)，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxvi)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-吡啶基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxvii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝C＝CH-CH＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxviii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起＝C＝CH-(3-喹啉基)，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；和xxix)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝。xxx)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；xxxi)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝，L＝，R2′＝；xxxii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxxiii)一种式I化合物，其中A＝，B＝，D＝，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxxiv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxxv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxxvi)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxxvii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxxviii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xxxix)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xl)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xli)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xlii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xliii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xliv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xlv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝5-[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，Z＝H，X和Y一起为氧基，L＝，R2′＝；xlvi)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xlvii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xlviii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；xlix)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；l)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；li)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；liii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；liv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lv)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lvi)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lvii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-2-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lviii)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；lix)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；和lx)一种式I化合物，其中A和B与和它们相连的碳原子一起为，R11＝[2-(吡唑-1-基)吡啶-5-基]甲基，D是，Q＝，X＝Z＝，Y＝
L＝，R2′＝；
9.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，选自
10.一种药物组合物，包含(i)用于处理或预防细菌感染的有效量的如权利要求1中所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药；和(ii)药学上可接受的载体。
11.一种由下列物质组成的药物组合(i)如权利要求1中所定义的式I化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药，和(ii)不同于式I化合物或其盐、酯或前药的抗菌剂；其中式I化合物或其药学上可接受的盐或酯或前药以及所述抗菌剂各自以使得所述组合有效用于治疗或预防细菌感染的量使用。
12.一种在需要治疗的受试者中治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括给予受试者治疗或预防有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或前药。
13.一种在需要治疗的受试者中治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括给予受试者治疗或预防有效量的根据权利要求10的药物组合物。
14.一种在需要治疗的受试者中治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括给予受试者治疗或预防有效量的根据权利要求11的药物组合。
15.一种用于制备下式化合物的方法
其中Q和R2′各自如权利要求1中所定义，该方法包括(1)使下式化合物
与下式的烷基化试剂
在膦配体和催化剂的存在下，在回流条件下反应以制备下式的化合物
其中R8是a.氢，b.，c.，其中n是0、1或2；d.-C1-C12烷基，任选地被一个或多个选自芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基的取代基所取代；e.-C3-C12环烷基；f.-C(O)-C1-C12烷基；g.-C(O)-C3-C12环烷基；h.，其中R1如前所定义；或j.，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基、芳基和取代的芳基；R2′和R4″如权利要求1中所定义；和R11如权利要求1中所定义和R12是C1-C12烷基；(2)用碱的水溶液处理步骤(1)中得到的化合物以得到下式的Z-肟
(3)使步骤(2)中制备的化合物与肟活化剂反应，并用甲醇淬灭以制备下式化合物
(4)使步骤(3)中制备的化合物与还原剂反应以制备下式化合物
(5)使步骤(4)中制备的化合物与弱酸反应以制备下式化合物
(6)使步骤(5)制备的化合物与包含基团Q的选自烷基化试剂、在碱存在下的烷基卤化物和醛的试剂反应，经过在存在下的还原胺化作用以制备下式化合物
和(7)经过Dess-Martin氧化、Corey-Kim氧化或Moffat氧化，将步骤(6)中制备的化合物3-位的羟基氧化以制备下式化合物
16.一种用于制备下式化合物的方法
其包括；(a)在钌催化剂存在下，将下式化合物
与反应；其中Q、R2′和R11各自如权利要求1中所定义。
17.一种用于制备下式化合物的方法
其包括；(a)在Heck偶合条件下，使用任选地具有膦配体的钯催化剂，将下式化合物
与R11-卤化物反应；其中Q和R2′各自如权利要求1中所定义；和R11是芳基、取代的芳基，或被芳基或取代的芳基取代的C1-C6烷基。
18.一种用于制备下式化合物的方法
其包括；(a)对下式化合物进行臭氧分解
其中Q和R2′各自如权利要求1中所定义。
19.一种用于制备下式化合物的方法
其包括；(a)在Wittig条件下，将下式化合物
与磷叶立德反应；其中Q、R2′和R11各自如权利要求1中所定义。
20.一种用于制备下式化合物的方法
其包括；(a)使下式化合物
与含有R11基团的格式试剂反应；其中Q、R2′和R11各自如权利要求1中所定义。
全文摘要
公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药，其中A、B、D、L、X、Y、Z和R
文档编号C07H17/08GK1909913SQ200580003042
公开日2007年2月7日 申请日期2005年1月19日 优先权日2004年1月23日
发明者K·F·巴蒂扎尔, M·L·哈蒙德, D·M·希马茨, R·R·维尔克宁 申请人:默克公司