芳基－和杂芳基－哌啶甲酸衍生物，它们的制备方法与作为faah酶抑制剂的应用的制作方法

专利名称：芳基－和杂芳基－哌啶甲酸衍生物，它们的制备方法与作为faah酶抑制剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明的目的是芳基-和杂芳基-哌啶甲酸酯衍生物，它们的制备方法与在治疗中的用途。
人们已经知道苯基烷基氨基甲酸酯、二氧杂环己烷-2-烷基氨基甲酸酯和芳氧基烷基氨基甲酸酯类衍生物，它们分别在文件FR 2 850 377A、WO 2004/020430 A2和PCT/FR 2005/00028中描述过，即FAAH酶(脂肪酸酰胺基水解酶)抑制剂。
始终需要寻找和研制FAAH酶抑制剂产品。本发明的化合物满足这个目的。
本发明的化合物相应于下式(I) 式中m和n代表1-3的整数，以致m+n是2-5的整数；p代表1-7的整数；A代表单键或选自一个或多个X、Y和/或Z基团；X代表亚甲基基团，它任选地被一个或两个C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代；Y代表或者C2-亚烯基，它任选地被一个或两个C1-6-烷基、C3-7环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代；或者C2-亚炔基；Z代表下式基团
式中o代表1-5的整数；r和s代表整数，并被定义使得r+s是1-5的数；R1代表任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团；R2代表氢或氟原子、羟基基团、C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氢原子或C1-6-烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、吲哚满基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基的基团；R6代表卤素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9、-O-(C1-3-亚烷基)-O或选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚三烯、哌嗪环的环，这个环任选地被C1-6-烷基或苄基取代；R7代表苯基、苯氧基、苄氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；这个或这些R7基团可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代；R8和R9彼此独自代表氢原子或C1-6-烷基。
在本发明的范围内，式(I)化合物因此可以含有多个彼此相同或不同的A基团。
在式(I)化合物中，第一小组化合物由下述化合物组成，其中m和n代表1或2的整数，以致m+n是2-4的整数；p代表1-3的整数；A代表单键、亚甲基基团或C2-亚炔基；R1代表R5基团，它任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代；R2代表氢原子或羟基基团；R3代表氢原子或C1-6-烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、萘基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、吲哚满基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基的基团；R6代表卤素原子，更具体地溴、氯、氟；或氰基、C1-6-烷基，更具体地甲基、丁基、异丁基；C3-7-环烷基，更具体地环戊基；C1-6-烷氧基，更具体地甲氧基或乙氧基；C1-6-氟烷基，更具体地三氟甲基；或吡咯烷或哌啶环，这个环任选地被C1-6-烷基，更具体地异丙基取代；R7代表苯基，它可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代。
在式(I)化合物中，第二小组化合物由下述化合物组成，其中m和n代表1或2的整数，以致m+n是2-4的整数；p代表1-3的整数；A代表单键、亚甲基基团或C2-亚炔基；R1代表R5基团，它任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代；R2代表氢原子或羟基基团；R3代表氢原子或C1-6-烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异唑基、萘基、异喹啉基的基团；R6代表卤素原子，更具体地溴，氯，氟；或氰基，C1-6-烷基，更具体地甲基，丁基，异丁基；C3-7-环烷基，更具体地环戊基；C1-6-烷氧基；更具体地甲氧基或乙氧基；C1-6-氟烷基，更具体地三氟甲基；或吡咯烷或哌啶环，这个环任选地被C1-6-烷基，更具体地异丙基取代；R7代表苯基，它可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代。
在式(I)化合物中，第三小组化合物由下述化合物组成，其中m、n、p、A、R1如上述第一小组中所定义的；R3代表氢原子；R4代表氢原子或C1-6-烷基，更具体地甲基。
在上述定义的小组化合物中，可以列举下述化合物-4-{5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代(oxo)乙酯；-4-(4′-氯联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-乙氧基联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′，4′-二氯联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′-氯-4′-氟联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(6-环戊基吡啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(3-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2-联苯-3-基乙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(1-萘基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(2-萘基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[2-(6-环戊基吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；
-4-[2-(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2-异喹啉-1-基乙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(3-氯苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(3-氰基苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3-联苯基-2-基丙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3-联苯基-3-基丙基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(1-萘基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(2-萘基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(1，3-噻唑-2-基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(3-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(4-氯苯基)乙炔基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(联苯基-3-基乙炔基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(1-萘基乙炔基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2-萘基乙炔基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙基酯；-4-(3-联苯基-2-基丙-2-炔-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[(6-吡咯烷-1-基吡啶-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯。
在式(I)化合物中，小组化合物是由符合下式(I′)的化合物组成的
式中m和n代表1-3的整数，以致m+n是2-5的整数；p代表1-7的整数；A代表单键或选自一个或多个X、Y和/或Z基团；X代表亚甲基基团，它任选地被一个或两个C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基基团取代；Y代表或者C2-亚烯基，它任选地被一个或两个C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基基团取代；或者C2-亚炔基；Z代表下式基团 o代表1-5的整数；r和s代表整数，并且被定义以便r+s是1-5的数；R1代表R5基团，它任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代；R2代表氢或氟原子、羟基基团、C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氢原子或C1-6烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、吲哚满基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基的基团；R6代表卤素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9或-O-(C1-3-亚烷基)-O；R7代表苯基、苯氧基、苄氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；这个或这些R7基团可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代；R8和R9彼此独自地代表氢原子或C1-6-烷基，或与它们带的这个或这些原子构成环，该环选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚三烯、哌嗪环，其任选地被C1-6-烷基或苄基取代。
在式(I′)化合物中，第一小组化合物是由下述化合物组成的，其中m和n代表1或2的整数，以致m+n是2-4的整数；p代表1或2的整数；A代表单键或亚甲基基团；R1代表R5基团，它任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代；R2代表氢或氟原子、羟基基团，C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氢原子或C1-6-烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、咪唑基、萘基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、吲哚满基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基的基团；R6代表卤素原子、更具体地溴、氯、氟；或C1-6-烷基，更具体地甲基、丁基，C1-6-烷氧基，更具体地甲氧基或乙氧基；C1-6-氟烷基，更具体地三氟甲基；R7代表苯基，它可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代。
在式(I′)化合物中，第二小组化合物是由下述化合物组成的，其中m、n、p、A、R1是如在上述定义的第一小组中所定义的；R3代表氢原子；R4代表氢原子或C1-6-烷基，更具体地甲基。
在式(I′)化合物中，可以列举下述化合物-4-苯基哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-苯基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；
-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(1H-1，2，3-苯并三唑基-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-氟联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-氯联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-羟基-4-(4′-甲基联苯基-4-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(4′-丁基联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-羟基-4-[4′-(三氟甲基)联苯基-4-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-羟基-4-[4′-(甲氧基)联苯基-4-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[4′-(乙氧基)联苯基-4-基]-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′，4′-二氯联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-[3′-氟-4′-(甲氧基)联苯基-4-基]-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(3′-氯-4′-氟联苯基-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(联苯-4-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(1H-吲哚-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯；-4-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-(1H苯并咪唑-1-基甲基)哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[(4-苯基-1H-咪唑-1-基)甲基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-3-(2-苯基乙基)吡咯烷-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(1H-吲哚-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(1H-苯并咪唑-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯；-4-[2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙基]哌啶-1-甲酸2-氨基-2-氧代乙酯。
式(I)化合物可以含有一个或多个非对称碳原子。它们能以对映异构体或非对映异构体形态存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物，其中包括外消旋混合物都属于本发明。
式(I)化合物能以碱或与酸的加成盐形态存在。这样一些加成盐是本发明的一部分。
有利地，使用在药学上可接受的酸可以制备这些盐，但例如在纯化或分离这些式(I)化合物时使用的其它酸的盐也是本发明的一部分。式(I)化合物可以水合物或溶剂化物形态存在，即以与一个或多个水分子或与溶剂分子缔合或化合的形态存在。这样一些水合物和溶剂化物也是本发明的一部分。
在本发明的范围内，应该理解-Ct-z，其中t和z可以取值1-7，含碳链可以有t-z个碳原子，例如C1-3含碳链，它可以有1-3个碳原子，-烷基，直链或支链饱和脂族基团；例如C1-6烷基代表有1-6个碳原子的直链或支链含碳链，更具体地甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基；
-亚烷基，直链或支链饱和二价烷基，例如C1-3-亚烷基代表有1-3个碳原子的直链或支链二价含碳链，更具体地亚甲基、亚乙基、1-甲基亚乙基、亚丙基；-环烷基，环状烷基，例如C3-7环烷基代表有3-7个碳原子的环状含碳链，更具体地环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基；-亚烯基，二价不饱和的有2个碳的脂族基团，更具体地乙烯基；-C2-炔基，-C≡C-基团；-烷氧基，具有直链或支链饱和脂肪链的-O-烷基；-硫烷基，具有直链或支链饱和脂族链的-S-烷基；-氟烷基，其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷基；-氟烷氧基，其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的烷氧基；-氟硫烷基，其中一个或多个氢原子已被氟原子取代的硫烷基；-卤素原子，氟、氯、溴或碘。
可以采用下面流程说明的方法制备本发明的化合物。
流程
在例如甲苯、二氯甲烷、乙腈或这些溶剂混合物的溶剂中，在温度0-80℃下，让式(II)胺，式中R1、A、R2、p、m和n如式(I)中所定义，与式(III)碳酸酯，式中Z代表氢原子或硝基，R3如式(I)中所定义，而R代表甲基或乙基，进行反应可以制备本发明的化合物。然后，使用式R4NH2胺，其中R4如式(I)中所定义，通过氨解将如此得到的式(IV)氨基甲酸酯一酯转化成式(I)化合物。在例如甲醇或乙醇的溶剂中或在例如甲醇和四氢呋喃的溶剂混合物中，可以进行氨解反应。
让相应的式(I)或(IV)化合物，其中在应该加入R7基团的位置上R5被氯、溴、碘原子或被三氟甲基磺酸根基团取代，按照Suzuki反应(《Chem.Rev.》，1995，95，2457-2483)条件与芳基-或杂芳基-硼酸衍生物进行反应，或按照Stille反应(《Angew.Chem.Int.Ed.》，1986，25，504-524)条件与芳基-或杂芳基-三-烷基锡烷衍生物进行反应，也可以制备式(I)或(IV)化合物，其中R1代表芳基-芳基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基类基团。
按照在文献中描述的所有方法，例如在像三乙胺或二异丙基乙胺的碱的存在下，让式HOCHR3COOR醇，其中R代表甲基或乙基，与氯甲酸苯基酯或4-硝基苯基酯进行反应，可以制备式(III)碳酸酯。
式(II)化合物以及式R4NH2胺(它们的制备方式未描述的)可从市场上获得，或是在文献中描述的，或可以根据文献中描述的不同方法或本技术领域的技术人员知道的不同方法制备得到。
其中R1、A、R2、R3、p、m和n如式(I)中所定义，R代表甲基或乙基的式(IV)化合物是新的，也是本发明的一部分。它们作为合成中间体用于制备式(I)化合物。
下面的实施例说明本发明一些化合物的制备方法。这些实施例不是限制性的，只是说明本发明。微量分析、I.R.和N.M.R.谱和/或LC-MS(液相色谱与质谱联用)证实所得到化合物的结构和纯度。
PF(℃)代表以摄氏度表示的熔点。
实施例标题中用括号表示的编号相应于下表第1栏的编号。
在下面实施例中化合物命名采用了UICPA(纯化学和应用化学国际联合会，英语为IUPAC)缩写。例如，联苯基，满足下述编号
实施例1(第14号化合物)4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 1.1.4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在搅拌下，往3.0g(14.9mmol)4-羟基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯和2.2ml(17.9mmol)三乙胺在60ml用冰浴冷却的二氯甲烷中的溶液，滴加1.4ml(17.9mmol)甲烷磺酰基氯。在0℃下继续搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。该反应混合物用100ml二氯甲烷稀释，再相继地用100ml碳酸氢钠水溶液，然后用饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。然后，该残留物在环己烷和乙醚混合物50/50中研磨，得到3.7g白色固体状的产物。
1.2.4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯往用冰浴冷却的1.1g(27.9mmol)氢化钠(60％油中悬浮体)在30mlN，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液，滴加4.0g(27.9mmol)4-苯基咪唑在40ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在室温搅拌1小时，再冷却到0℃，滴加2.6g(9.3mmol)在步骤1.1.得到的4[(甲基磺酰基)氧基]哌啶1-甲酸1，1-二甲基乙酯在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在80℃加热2小时。将该反应混合物冷却到室温，用150ml水和150ml乙酸乙酯稀释。倾析，该水相用乙酸乙酯提取两次，每次100ml。这些有机相用水洗涤两次，每次100ml，再用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物98/2洗脱，得到1.0g呈黄色油状的产物。
1.3.4-(4苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶往1.0g(3.05mmol)在步骤1.2.得到的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在60ml用冰浴冷却的二氯甲烷中的溶液滴加5.6ml(76.3mmol)三氟乙酸。然后在室温下搅拌1小时并蒸发至干。将该残留物溶于25ml水中，再添加2ml 30％氢氧化钠水溶液。搅拌30分钟，然后用80ml二氯甲烷提取四次。然后这些有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再蒸发至干，得到0.7g呈黄色油状的产物，它可原样用于后续步骤。
1.4.4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧代乙酯1.0g(4.4mmol)根据步骤1.3.制备的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶和1.18g(5.2mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯(《J.Med.Chem》，1999，42，277-290)在50ml甲苯中的溶液在60℃加热一夜。然后，蒸发至干，该残留物用80ml乙酸乙酯和80ml水溶解。倾析，该水相用乙酸乙酯提取三次，每次80ml。然后，这些有机相用80ml饱和氯化钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥并蒸发至干。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物98/2洗脱，得到0.35g产物。
1.5.4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯将0.35g(0.98mmol)在步骤1.4.得到的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧代乙酯，溶于7ml甲醇中。添加1.5ml(3mmol)2M甲胺在四氢呋喃中的溶液。在室温下16小时后，再添加1ml(2mmol)2M甲胺在四氢呋喃中的溶液，让其再反应6小时。蒸发至干，该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(先98/2，然后97/3、96/4和95/5)洗脱。然后，在乙醚中研磨，得到0.20g白色固体状的产物。
熔点(℃)192-194LC-MSM+H＝343
NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.75(d，2H)；7.60(s，1H)；7.40(m，2H)；7.25(m，2H)；6.05(s宽，1H)；4.65(s，2H)；4.35(m，2H)；4.15(m，1H)；3.05(m，2H)；2.90(d，3H)；2，20(m，2H)；2.05-1.85(m，2H)。
实施例2(第32号化合物)4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 2.1.4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧乙酯2.24g(10mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯和2.56g(10mmol)4-(4-溴苯基)-4-哌啶醇的混合物在40ml甲苯中的溶液，在50℃加热20小时。在减压下用水浴将该溶液蒸发至干。得到一种油，它可直接用于后续步骤。
2.2.4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯在步骤2.1.得到的4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(乙基氧基)-2-氧乙酯，在33％甲胺甲醇溶液中搅拌3小时。在减压下用水浴浓缩该溶液。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱。得到2.6g逐渐固化的油状产物。
熔点(℃)57-60LC-MSM+H＝371NMR-1H(DMSO-d6)δ(ppm)7.55(s宽，1H)；7.50(d，2H)；7.40(d，2H)；5.20(s，1H)；4.40(s，2H)；3.80(m，2H)；3.20(m，2H)；2.60(d，3H)；1.90-1.50(m，4H)。
实施例3(第40)号化合物)4-(3′，4′-二氯联苯-4-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯
将0.1g(0.27mmol)根据实施例2得到的4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯、0.077g(0.4mmol)3，4-二氯苯基硼酸、10mg四-(三苯基膦)钯(0)、2ml 2M碳酸钠水溶液、0.5ml乙醇和4ml预先用氮气脱气的甲苯混合起来。在搅拌下在80℃加热20小时。用疏水滤芯(cartouche)趁热过滤，用四氢呋喃(THF)漂洗，蒸发至干。该残留物采用硅胶相LC-MS色谱纯化，用环己烷/乙酸乙酯/甲醇梯度洗脱，得到0.069g结晶产物。
熔点(℃)156-158LC-MSM+H＝438NMR-1H(DMSO-d6)δ(ppm)7.95(s，1H)；7.80(m，1H)；7.70(m，4H)；7.60(m，2H)；5.20(s，1H)；4.45(s，2H)；4.00(m，2H)；3.25(m，2H)；2.60(d，3H)；1.95(m，2H)；1.65(m，2H)。
实施例4(第43号化合物)4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 4.1.4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯在氩气气氛下，往0.789g(4mmol)4-亚甲基哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，1996，37(30)，5233-5234)在5ml四氢呋喃中的溶液，添加8.0ml 0.5N(4mmol)9-硼杂双环[3.3.1]壬烷在四氢呋喃中的溶液。加热回流3小时。冷却到室温，添加0.787g(3.8mmol)2-溴萘在9ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液、0.829g(6.0mmol)碳酸钾在1ml水中的溶液和0.16g(0.20mmol)配合物[1，1′-双(二苯基膦)-二茂铁]二氯钯(II)-二氯甲烷。加热回流一夜。该反应混合物用150ml乙酸乙酯和50ml水稀释。有机相倾析后用25ml水洗涤，再用25ml饱和氯化钠水溶液洗涤。该有机相用硫酸镁干燥，在真空下蒸发。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(先99/1，然后95/5和90/10)洗脱，得到0.79g无色粘稠液体状的产物。
4.2.4-(萘-2-基甲基)哌啶将0.79g(2.43mmol)在步骤4.1.得到的4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸1，1-二甲基乙酯溶于10ml二氯甲烷中，再添加2ml(25mmol)三氟乙酸。在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发，然后添加4ml 1，2-二氯乙烷，再进行蒸发。将该残留物溶于50ml二氯甲烷和15ml 10％氢氧化钠水溶液的混合物中。倾析有机相，水相用二氯甲烷提取两次，每次25ml。这些有机相用15ml饱和氯化钠水溶液洗涤，再用硫酸钠干燥，在真空下蒸发，得到0.52g橙色油状产物，它可原样用于后续步骤。
4.3.4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯0.52g(2.3mmol)在步骤4.2.得到的4-(萘-2-基甲基)哌啶和0.69g(3.11mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯混合物在10ml甲苯和5ml乙腈中在60℃加热一夜。在真空下蒸发。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(先90/10，然后85/15和80/20)洗脱，得到0.56g无色粘稠液体状的产物。
4.4.4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯将0.54g(1.52mmol)在步骤4.3.得到的4-(萘-2-基甲基)哌啶-1-甲酸2-(乙氧基)-2-氧代乙酯溶于3ml甲醇中，添加3ml(6.0mmol)2M甲胺在四氢呋喃中的溶液。在室温下反应一夜，然后添加1.5g二氧化硅silice，再进行蒸发。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(先98.5/1.5，然后97/3)洗脱。然后，在乙酸乙酯和二异丙醚混合物中重结晶，得到0.43g白色固体状的产物。
熔点(℃)150-152LC-MSM+H 341NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.80(m，3H)；7.60(s，1H)；7.45(m，2H)；7.30(d，1H)；6.10(m，1H)；4.60(s，2H)；4.15(m，2H)；2.85(d，3H)；2.85-2.75(m+d，4H)；1.90-1.70(m，3H)；1.35-1.15(m，2H)。
实施例5(第107号化合物)4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 5.1.4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯往30.4g(132mmol)4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在150ml二氯甲烷中的溶液，该溶液冷却到0℃，分份添加70.9g(167mmol)(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-one(Dess-Martin试剂)。在室温下搅拌2小时，然后添加150ml 10％硫代硫酸钠(Na2S2O3)水溶液，接着再搅拌30分钟。倾析有机相，用饱和碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，再蒸发至干，得到30.1g(132mmol)呈无色油状的产物，它可原样用于后续步骤。
5.2.4-(3，3-二溴丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯往139.4g(531mmol)三苯基膦在440ml甲苯中的溶液，该溶液冷却到-20℃，添加47.6mL(531mmol)三溴甲烷，再添加59.6g(531mmol)叔丁醇钾。接着在-20℃下搅拌15分钟，然后添加在步骤5.1.制备的30.1g(131mmol)4-(2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在240ml甲苯中的溶液。再在室温搅拌3小时。添加300mL乙醚，过滤已生成的固体，滤液进行蒸发。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷洗脱，得到32.6g(85mmol)呈黄色油状的产物。
5.3.4-丙-2-炔-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯将32.6g(85mmol)在步骤5.2.制备的4-(3，3-二溴丙-2-烯-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于420ml无水四氢呋喃中。冷却到-78℃，在良好搅拌下滴加106ml 1.6M n-丁基锂(170mmol)在溶于100ml无水四氢呋喃的己烷中的溶液。接着在-78℃搅拌3小时，然后在-20℃搅拌1小时。冷却到-78℃，添加130ml 1.25M盐酸在乙醇中的溶液。然后在室温再加热1小时。添加水和乙酸乙酯。倾析有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，先用二氯甲烷洗脱，然后用二氯甲烷和甲醇混合物98/2洗脱，得到32.4g(85.2mmol)呈无色油状的产物。
5.4.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将2.29g(9.6mmol)1-氯-4-碘-苯和1.7mL(12mmol)三乙胺溶于5ml四氢呋喃中。在氩气下，添加0.076g(0.40mmol)碘化亚铜和0.168g(0.24mmol)二氯化双(三苯基膦)钯配合物，然后，滴加1.78g(8mmol)在步骤5.3.制备的4-丙-2-炔-1-基哌啶-1-甲酸叔丁酯在3ml四氢呋喃中的溶液。接着搅拌一夜。添加25mL水和100ml乙酸乙酯。倾析有机相，相继用25ml 10％氨水、25ml水和25ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发至干。该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(先95/5，然后90/10)洗脱，得到2.15g(6.44mmol)呈黄色油状的产物。
5.5.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶将2.13g(6.38mmol)在步骤5.4.得到的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于15ml二氯甲烷中。滴加4.9mL(63.8mmol)三氟乙酸在5ml二氯甲烷中的溶液。在室温下继续反应一夜，然后蒸发至干。添加25ml二氯甲烷，蒸发至干。然后，将该残留物溶于70ml乙酸乙酯、10ml 1N氢氧化钠水溶液和10ml 30％氨水混合物中。倾析有机相，用水洗涤2次，每次10ml，然后用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干得到1.39g(5.94mmol)呈褐色油状的产物，它可原样用于后续步骤。
5.6.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯
1.39g(5.94mmol)在步骤5.5.制备的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶和1.86g(8.33mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯在12ml甲苯中的溶液，在70℃加热5小时。蒸发至干，该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物(先90/10，然后80/20)洗脱，获得1.89g(5.19mmol)呈粘稠油状的产物。
5.7.4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯将0.91g(2.51mmol)在步骤5.6.制备的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯溶于4ml甲醇中。添加2.5mL(25mmol)33％甲胺在乙醇中的溶液，在室温下放置一夜。蒸发至干，该残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(先99.5/0.5，然后98/2和96/4)洗脱。在己烷中结晶，然后真空干燥得到0.50g(1.43mmol)呈白色粉末状的产物。
熔点(℃)101-103LC-MSM+H＝349NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.20(m，4H)；6.30(m，1H)；4.50(宽s，2H)；4.10(宽d，2H)；2.75(m+d，5H)，2.30(d，2H)；1.85-1.60(m，3H)；1.35-1.15(m，2H)。
实施例6(第83号化合物)4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 将0.156g(0.448mmol)根据实施例5制备的4-[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯溶于2ml乙醇中。添加16mg二氧化铂。在常压氢气氛与室温下搅拌2小时，然后在40℃再搅拌2小时。用硅藻土过滤，蒸发滤液。该残留物采用Nucleosil凝胶HPLC色谱纯化，采用己烷、乙酸乙酯和甲醇梯度(70/30/0-0/80/20)洗脱，得到0.108mg(0.306mmol)呈白色固体状的产物。
熔点(℃)118-120LC-MSM+H＝353NMR-1H(CDCl3)δ(ppm)7.25(d，2H)；7.10(d，2H)；6.05(m，1H)；4.60(s，2H)；4.10(宽d，2H)；2.90(d，3H)；2.80(宽t，2H)；2.60(t，2H)；1.75-1.55(m，4H)；1.45(m，1H)；1.35-1.05(m，4H)。
实施例7(第74号化合物)4-(2-异喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯 7.1.4-(碘甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯往10g(46.45mmol)4-(羟基甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯、15.84g(60.38mmol)三苯基膦和4.74g(69.67mmol)咪唑在200ml二氯甲烷中的溶液，冷却到约0℃后，分小份添加14.15g(55.74mmol)碘(I2)，同时将反应介质的温度保持在0-5℃。继续在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。
添加100ml水和300ml乙酸乙酯。倾析有机相，相继用饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯混合物90/10洗脱。得到13.70g(42.13mmol)呈无色油状的产物。
7.2.4-(2-异喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯往2.202g(15.38mmol)1-甲基异喹啉在150ml四氢呋喃中的溶液，冷却到约-70℃后，滴加10ml(20mmol)二异丙基氨化锂(LDA)在四氢呋喃和n-己烷混合物中的溶液(2M)。继续在-70℃下搅拌10分钟，然后缓慢添加5g(15.38mmol)在步骤7.1.得到的4-(碘甲基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在30ml四氢呋喃中的溶液。在-70℃下搅拌30分钟后，添加100ml饱和氯化铵水溶液。
返回到室温，分离水相，然后用乙酸乙酯提取3次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物(先99/1，然后98/2)洗脱。得到1.80g(5.29mmol)呈黄色油状的产物。
7.3.(2-哌啶-4-基乙基)-1-异喹啉往1.60g(4.70mmol)在步骤7.2.制备的4-(2-异喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸叔丁酯在15ml 1，4-二氧杂环己烷中的溶液，在室温下添加3.90ml(23.50mmol)盐酸在异丙醇中的溶液(6N)。然后，将该反应混合物在12小时升到约60℃。
在减压下浓缩至干。把得到的盐酸盐溶于5ml水中，然后在搅拌下，缓慢添加20％氢氧化钠水溶液直到pH9。水相用氯仿提取两次，这些合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下浓缩。得到0.400g(1.66mmol)呈褐色油状的产物。
7.4.4-(2-异喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯0.320g(1.33mmol)在步骤7.3.得到的(2-哌啶-4-基乙基)-1-异喹啉和0.388g(1.73mmol)[(苯氧基羰基)氧基]乙酸乙酯在10ml甲苯中的溶液在70℃加热18小时。
让其返回到室温，在减压下浓缩，然后如此得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯和环己烷混合物40/60洗脱。这样得到0.390g(1.05mmol)呈粘稠油状的产物。
7.5.4-(2-异喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-(甲基氨基)-2-氧代乙酯往0.380g(1.03mmol)在步骤7.4.制备的4-(2-异喹啉-1-基乙基)-1-哌啶甲酸2-乙氧基-2-氧代乙酯在10ml甲醇中的溶液，添加2.60ml(5.13mmol)甲胺(2M)在四氢呋喃中的溶液。接着在室温下搅拌12小时。
在减压下浓缩后，得到的残留物采用硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇混合物95/5洗脱。得到的固体在乙酸乙酯和异丙醚混合物中重结晶。于是得到0.315g(0.88mmol)呈白色固体状的产物。
LC-MSM+H＝356
熔点(℃)126-128NMR1H(CDCl3)δ(ppm)8.50(d，1H)；8.15(d，1H)；7.90(d，1H)；7.70(m，2H)；7.55(d，1H)；6.10(宽s，1H)；4.60(宽s，2H)；4.20(m，2H)；3.35(dd，2H)；2.90(m+d，5H)；1.90(m，4H)；1.65(m，1H)；1.30(m，2H)。
下面的表说明了本发明一些化合物的化学结构和物理性能。在这个表中-所有的化合物为游离碱形态，-n-丁基代表直链丁基。
表
本发明的化合物构成了能够确定其FAAH酶(脂肪酸酰胺基水解酶)抑制效果的药理学试验主题。
在基于使用FAAH的安安大米(anandamide)(乙醇胺[1-3H])水解产物(乙醇胺[1-3H])测量结果的放射酶学试验中证明了这种抑制活性[《生命科学》(Life Sciences)，1995，56，1999-2005和《药理学和实验治疗学杂志》(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics)，1997，283，729-734]。于是，取出鼠脑(去掉小脑)，并保存在-80℃。临时地，在含有150mM NaCl和1mM EDTA的10mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)中，使用Polytron使组织均浆化，制备这些膜匀浆。然后在70μl含有无脂肪酸的牛血清白蛋白(1mg/ml)的缓冲液中进行该酶反应。相继添加不同浓度的试验化合物，用冷安安大米和该膜制剂(每个试验400μg冷冻组织)将安安大米[乙醇胺1-3H]稀释到10μM(比活性15-20Ci/mmol)。在25℃下15分钟后，添加140μL氯仿/甲醇(2∶1)停止其酶反应。该混合物搅拌10分钟，然后以3500g离心15分钟。采用液体闪烁法计算含有乙醇胺[1-3H]的含水相试样量(30μL)。
在这些条件下，本发明这些活性最强化合物的CI50(抑制50％FAAH控制酶活性的浓度)是0.001-1μM。
例如，该表第39号和第40号化合物的CI50分别是0.095和0.098μM。
因此，显然本发明的化合物对FAAH酶具有抑制活性。
通过痛觉缺失试验评价了本发明化合物的活体内活性。
于是，给体重25-30g OF1雄性鼠腹膜内给药(i.p.)PBQ(苯基苯并醌，在含有5％乙醇的0.9％氯化钠溶液中2mg/kg)，在注射后5-15分钟期间内会引起腹部牵张，平均30次扭转或收缩。给药PBQ前60分钟或120分钟，口服或腹膜内给药0.5％试验化合物在吐温80中的悬混剂。在这些条件下，本发明的最强化合物在剂量范围1-30mg/kg内可使由PBQ引起的牵张数减少35-70％。例如，该表第57号化合物分别在60分钟和120分钟内在剂量3mg/kg下可使由PBQ引起的牵张数减少37％和74％。
FAAH酶[《(类脂化学和物理学》(Chemistry and Physics of Lipids)，2000，108，107-121]催化不同脂肪酸酰胺和酯的内源性衍生物水解，例如N-花生四烯酰基乙醇胺(安安大米)、N-棕榈酰基-乙醇胺、N-油酰基乙醇胺、油酰胺或2-花生四烯酰基甘油。这些衍生物特别在与大麻素和 相互作用时产生了不同的药学活性。
本发明的化合物阻断这个降解途径，提高了这些内源物质的组织比率。基于这一点，它们可以用于预防和治疗这些疾病，其中涉及FAAH酶所代谢的内源大麻素和/或任何其它的底物。
例如可以列举下述疾病和病症疼痛，特别地神经性类的急性或慢性疼痛偏头痛，神经病疼痛，其中包括与疱疹病毒和糖尿病相关的形态；与炎性病相关的急性或慢性疼痛关节炎，类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、血管炎、克罗恩病、过敏性结肠综合症；
外周急性或慢性疼痛；眩晕、呕吐、恶心，特别是在化疗后的恶心；进食行为障碍，特别是各种性质的食欲缺乏和恶病质；神经病学和精神病学病理学哆嗦、运动障碍、进行性脊柱前凸性步行困难、痉挛状态、强制性的和纠缠不休的行为、图雷特综合症、任何性质和起源的所有抑郁症和焦虑形式、性情障碍、精神病；急性或慢性神经变性疾病帕金森病、阿尔茨海默病、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病、与脑局部缺血和颅和脊髓外伤相关的病变；癫痫；睡眠障碍，其中包括睡眠呼吸暂停；心血管疾病，特别是高血压、心律不齐、动脉硬化症、心脏病发作、心脏局部缺血；肾脏局部缺血；癌皮肤良性肿瘤、乳突状瘤和脑瘤、前列腺瘤、脑瘤(成胶质细胞瘤、髓上皮瘤、髓母细胞瘤、成交感神经细胞瘤、胚胎源瘤、多星形细胞瘤、成星形细胞瘤、室管膜瘤、少枝胶质细胞瘤、丛瘤、神经上皮瘤、骨骺瘤、成室管膜细胞瘤、恶性脑膜瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤(schwénnomes)；免疫系统疾病，特别地自身免疫疾病牛皮癣、红斑狼疮、结缔或连接组织疾病、斯耶格伦综合症、强直脊椎关节炎、无差别脊椎关节炎、贝切特病、溶血性自身免疫贫血、多发性硬化、肌萎缩性脊髓侧索硬化、淀粉样变性、排斥移植物、影响浆细胞系的疾病；变应性疾病即刻或延迟的超敏性、变应性鼻炎或结膜炎、接触性皮炎；寄生虫、病毒或细菌感染疾病SIDA、脑膜炎；炎性疾病，特别地关节病关节炎、风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎、痛风性关节炎、血管炎、克罗恩病、过敏性结肠综合症；骨质疏松症；眼病眼高血压、青光眼；肺部病呼吸道病、支气管痉挛、咳嗽、哮喘、慢性支气管炎、慢性呼吸道梗塞、肺气肿；胃-肠疾病过敏性结肠综合症、肠炎病、溃疡、腹泻；尿失禁和膀胱炎。
呈在药学上可接受的碱、盐、水合物或溶剂化物形态的式(I)化合物在用于制备打算治疗上述疾病的药物中的用途是本发明的组成部分。
本发明的另一个目的是药物，它们含有式(I)化合物或呈式(I)化合物在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物形式。这些药物在治疗中有应用，特别地在治疗上述疾病中有应用。
根据其另一个方面，本发明涉及药物组合物，它们含有至少一种式(I)化合物作为活性组分。这些药物组合物含有有效剂量的本发明的化合物，或所述化合物在药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及任选地一种或多种在药学上可接受的赋形剂。
根据药物剂型和期望的给药方式，所述的赋形剂选自本技术领域的技术人员已知的通常赋形剂。
在口、舌下、皮下、肌内、静脉内、外部、局部、气管内、鼻内、经皮、肺、眼或直肠给药的本发明药物组合物中，上述式(I)的活性组分、其任选的盐、溶剂化物或水合物，以与通常药物赋形剂混合的给药单位剂型，可以给动物和人给药，用于预防或治疗上述的障碍或疾病。
合适的给药单位剂型包括口服剂型，例如片剂、软或硬胶囊、粉剂、颗粒剂、口香糖和口服液或悬混剂，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内、吸入给药剂型，皮下、肌内或静脉内给药剂型和直肠或阴道给药剂型。对于外部涂敷，可以使用膏、软膏或洗剂状的本发明化合物。
作为实例，本发明化合物的片剂给药单位剂型可以含有下述组分本发明化合物 50.0mg甘露醇 223.75mg交联甲羧纤维素钠 6.0mg玉米淀粉 15.0mg羟丙基-甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁 3.0mg根据盖伦剂型，为了能达到日给药为每kg体重0.01-20mg活性组分配制所述的单位剂型。
有剂量适当高些或低些的特定情况，这样一些剂量也属于本发明。按照一般实践，医生根据给药方式、每个病人的体重和反应确定所述病人的合适剂量。
根据其它方面，本发明还涉及上面指出疾病的治疗方法，该方法包括给药有效剂量的本发明化合物，所述化合物在药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
权利要求
1.符合下式(I)的化合物 式中m和n代表1-3的整数，以致m+n是2-5的整数；p代表1-7的整数；A代表单键或选自一个或多个X、Y和/或Z基团；X代表亚甲基基团，它任选地被一个或两个C1-6-烷基、C3-7-环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代；Y代表或者C2-亚烯基，它任选地被一个或两个C1-6-烷基、C3-7环烷基或C3-7-环烷基-C1-3-亚烷基取代；或者C2-亚炔基；Z代表下式基团 式中o代表1-5的整数；r和s代表整数，并被定义使得r+s是1-5的数；R1代表任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代的R5基团；R2代表氢或氟原子、羟基基团、C1-6-烷氧基或NR8R9；R3代表氢原子或C1-6-烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、萘基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮杂萘基、噌啉基、萘啶基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢苯并噻吩基、吲哚基、吲哚满基、吲唑基、异吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、咪唑并吡啶基、唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、异唑并吡啶基、异噻唑并吡啶基的基团；R6代表卤素原子或氰基、硝基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-硫烷基、C1-6-氟烷基、C1-6-氟烷氧基、C1-6-氟硫烷基、NR8R9、NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、COR8、CO2R8、CONR8R9、SO2R8、SO2NR8R9、-O-(C1-3-亚烷基)-O或选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环庚三烯、哌嗪环的环，该环任选地被C1-6-烷基或苄基取代；R7代表苯基、苯氧基、苄氧基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基；这个或这些R7基团可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代；R8和R9彼此独自代表氢原子或C1-6-烷基；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物形态。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，其特征在于m和n代表1或2的整数，以致m+n是2-4的整数；p代表1-3的整数；A代表单键、亚甲基基团或C2-亚炔基；R1代表R5基团，它任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代；R2代表氢原子或羟基基团；R3代表氢原子或C1-6-烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、异唑基、二唑基、萘基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、吲哚满基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基的基团；R6代表卤素原子或氰基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基或吡咯烷或哌啶环，这个环任选地被C1-6-烷基取代；R7代表苯基，它可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物形态。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，其特征在于m和n代表1或2的整数，以致m+n是2-4的整数；p代表1-3的整数；A代表单键、亚甲基基团或C2-亚炔基；R1代表R5基团，它任选地被一个或多个R6和/或R7基团取代；R2代表氢原子或羟基基团；R3代表氢原子或C1-6-烷基；R4代表氢原子或C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基；R5代表选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异唑基、萘基、异喹啉基；R6代表卤素原子或氰基、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-氟烷基或吡咯烷或哌啶环，该环任选地被C1-6-烷基取代；R7代表苯基，它可以被一个或多个彼此相同或不同的R6基团取代。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式(I)化合物，其特征在于R3代表氢原子；R4代表氢原子或C1-6-烷基；上述化合物呈碱、与酸的加成盐、水合物或溶剂化物形态。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物的制备方法，该方法包括步骤是使用式R4NH2胺，其中R4如权利要求1的式(I)中所定义，通过氨解转化下式(IV)氨基甲酸酯-酯 其中R1、A、R2、R3、p、m和n如权利要求1的式(I)中所定义，而R代表甲基或乙基。
6.符合下式(IV)的化合物 其中R1、A、R2、R3、p、m和n如权利要求1的式(I)中所定义，而R代表甲基或乙基。
7.药物组合物，它含有至少一种根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物和任选地一种或多种在药学上可接受的赋形剂，该化合物呈碱、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物形态。
8.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物，该化合物用作药物，并且呈碱、药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物形态。
9.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物，在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途，在该疾病中涉及FAAH酶所代谢的内源大麻素和/或任何其它的底物。
10.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式(I)化合物，在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途，这些疾病是急性或慢性疼痛、头晕、呕吐、恶心、进食行为障碍、神经系统疾病和精神病、急性或慢性神经变性病、癫痫、睡眠障碍、心血管病、肾缺血、癌、免疫系统紊乱、变应性疾病、寄生虫、病毒或细菌性感染病、炎性疾病、骨质疏松症、眼病、肺病、胃-肠疾病或尿失禁，该化合物呈碱、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物形态。
全文摘要
符合式(I)的化合物，其中m、n＝1－3，而m+n＝2－5；p＝1－7；A＝单键或X、Y和/或Z；X＝任选地被取代的亚甲基；Y＝C
文档编号C07D401/04GK1922177SQ200580005888
公开日2007年2月28日 申请日期2005年2月25日 优先权日2004年2月26日
发明者A·阿布亚布德拉, A·阿尔马里奥加西亚, C·霍奈尔特, P·拉德努瓦, F·马尔盖 申请人:赛诺菲-安万特