专利名称：螺内酰胺的区域选择性官能化及保护的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的区域选择性羟基化的、被保护的和官能化的螺内酰胺及其合成方法。
背景技术：
因为内酰胺的生物活性，它是一类令人非常关注的化合物，例如众所周知的诸如青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类的β-内酰胺具有抗菌活性。
螺内酰胺是一类具有有趣的生物学性质的特别的内酰胺。某些螺稠合β-丙内酰胺被描述为具有抗菌活性，参见US 4,680,388，或者具有低胆固醇血症的性质，例如参见WO 94 17038。另外，如果这些化合物具有合适的官能团，那么它们将是不同种类化合物的有价值的中间体。螺内酰胺环相当于α-氨基氨基酸或α-羟基氨基酸并且在非对映选择性和/或对映选择性合成方面创造了许多可能性。
Miyazawa，E.等人在Heterocycles，vol 59，1149-160“Synthesis ofspiro-fused nitrogen heterocyclic compounds viaN-methoxy-N-acylnitrenium ions using phenyliodine(III)bis(trifluoroacetate)in trifluoroethanol”(使用二(三氟乙酰氧基)碘(III)化苯在三氟乙醇中通过N-甲氧基-N-酰基氮鎓离子进行螺稠合氮杂环化合物的合成)中描述了获得包括某些螺二烯酮类的官能化的螺内酰胺的另一方法。
Kukugawa，Y.等人在J.Org.Chem.2003，vol.68，6739-6744″Intramolecular cyclization with nitrenium ions generated by treatment ofN-acylaminophthalimides with hypervalent iodine compoundsformationof lactams and spirofused lactams″(与通过使用超价碘化合物处理N-酰基氨基邻苯二甲酰亚胺产生的氮鎓离子进行分子内环化内酰胺和螺稠合内酰胺的生成)中描述了具有二烯和二烯酮官能团的官能化的螺内酰胺的生成。
环己烯四醇类、氨基环己烯四醇类、氨基肌醇类及其衍生物也具有有趣的生物学性质，其中的一些已经显示出抗肿瘤和抗菌性质。虽然已经存在这些化合物的一些合成方法(参见Yong-Uk Kwon等人J.Org.Chem.2002，vl.67，3327-3338″Facile syntheses of all possiblediastereomers of conduritol and various derivatives of inositolstereoisomers in high enantio purity from myo-inositol″(由肌醇以高对映纯度容易合成环己烯四醇的所有可能非对映体和肌醇立体异构体的多种衍生物))，但是仍然难于得到这些化合物或其对应的类似物。
由上文中可以明显看出，高收率地产生具有以控制和区域选择性方式引入的多种官能团的官能化的螺内酰胺化合物的任何有效方法对本领域都将是受欢迎的贡献并将为多种生物活性化合物敞开大门。
发明概述由在我们的专利申请EP 04380104.2、EP 04076477.1和PCT/EP2005/……(与本申请同一天提交)中描述的化合物开始，我们发现一套允许受控产生非常稳定的、高度官能化的螺稠合内酰胺的基本方法，所述螺稠合内酰胺用作在多种化学结构的制备中的中间体化合物，包括如果需要通过化学、局部、区域、非对映和/或对映选择性方法来产生该螺稠合内酰胺。通过简单的反应，可在需要的位置上引入另外的碳结构，产生新的所关注的中间体。
本发明一方面提供了通式I化合物或其盐、或其络合物或其溶剂化物
通式I其中每一R1、R2、R3和R4独立地选自H、OH、卤代、OPR、＝O、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素，R5和R6一起形成为＝O或-O-(CH2)m-，其中m选自1、2、3、4或5；或者R5选自H、OH、OPR以及R6选自氢、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，前提是R1、R2、R3、R4或R5中至少一个是OH、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或OPR；PR是羟基保护基，所述羟基保护基在每一R1、R2、R3、R4或R5上可以是相同或不同的并且可以同时保护1、2或3个羟基；虚线表示单键或双键，前提是当R1和R2或者R3和R4为H时，那么在与所述H相连的两个C之间存在双键；Z为-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是选自1、2或3的数字，每一Ra和Rb独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素；Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定义；W为包含至少一个选自如下基团的基团取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烯基。
在一实施方案中，本发明的化合物如上述所定义，但前提是当Z为-CH2CH2-时，Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-。
在一实施方案中，优选n是1。在这种情况下，优选Z是-CHRa-。
在另一实施方案中，W选自取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的烯基。更优选W是芳基烷基，优选苄基。
在另一实施方案中，优选Y是-O-。
本发明还提供了制备通式I化合物的方法，所述方法包括以任意顺序将一个或多个选自如下的步骤应用于通式IV化合物a)羟基化、酮羟基化或二羟基化b)羟基或羰基保护c)对羰基基团或双键进行亲核攻击d)羟基反转(inversion)e)烯丙位重排 通式IV其中Z、Y和W如上述所定义。
发明的详细说明在本说明书中将使用下列的编号方式
一方面本发明提供了如上定义的通式I化合物。在通式I化合物中，基团Z产生4元、5元或6元环。
虽然本发明的范围包括5元或6元环，但是在一实施方案中，优选β-内酰胺环(n＝1)，这是因为这类化合物可具有进一步的用途。
在Z位上的取代产生了可以在苯并二烯酮(benzodienone)部分诱导选择性官能化的立体中心。在优选实施方案中，Z具有手性中心。尤其优选Z是-CHRa-且Ra不是H，在这些情况下，β-内酰胺环中的立体中心可以允许任何的进一步反应具有选择性或专一性。更优选Ra为卤代、羟基、烷氧基、芳氧基基团或羟基被保护的基团。
通式I化合物中的基团Y在稳定性和构象中起作用，在一实施方案中，Y优选-O-，但是只要最终产物是稳定的，其它原子并不被排除在外。
基团W对于通式I化合物的稳定性是重要的。其包括不饱和键或芳香基团以增加W和双键或氢之间的p相互作用。
优选地W选自取代的或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的烯基。
更优选W是芳基烷基，优选苄基。
在特别实施方案中，W是-CRaRb-Q或-SiRaRb-Q，这是因为通过在Y和取代基Q之间的-CRaRb-或-SiRaRb-连接部分的存在改善了构象的稳定性，该取代基Q与苯并二烯酮部分具有p(pi)相互作用。所述连接部分优选为-CHRa-。如果需要可以引入手性中心，并且除了下文将要解释的对一面的选择以外，还将有利地为非对映选择性和/或对映选择性合成开辟了道路。根据Ra的大小，还可以调整p(pi)相互作用。
在一实施方案中，W是芳基烷基基团。在芳基基团中优选取代的或未取代的苯基和萘基。也可以考虑杂环基烷基基团。苄基是最简单的W取代基并且得到良好的结果。
以下是本发明化合物的特别实施方案。
如上文所定义的具有通式II的化合物或其盐、其异构体或其溶剂化物 通式II其中R7和R8独立地选自H、取代的或未取代的烷基或PR；W、Ra、R5和R6如上文所定义。
在另一实施方案中，优选具有通式III的化合物， 通式III其中每一R7、R8、R9和R10独立地选自H、取代的或未取代的烷基或PR；W、Ra、R5和R6如上文所定义。
本发明的特别实施方案是与如下通式中的任一通式相对应的化合物，该化合物的非对映异构体、对映异构体及其混合物
其中W、PR和Ra如上文所定义并且其中保护基PR1-5可以是相同的或不同的并且可以同时保护2个或3个不同的羟基基团，以及Nu是亲核基团。
有代表性的化合物是具有如下相对构型的那些化合物
下文以及实施例中描述了本发明化合物的其它实施方案。本领域技术人员显而易见的是根据被选择为起始原料的化合物、所存在的官能团的相对构型、存在或不存在手性中心、以及所使用的反应组合可能并且可以任意获得多种变化和构型。本发明包括所有的这些变化和可能性。
在通式(I)化合物的上述定义以及说明书中，下列术语具有如下所示的意思“烷基”指直链或支链的烃链基团，所述烷基由碳原子和氢原子组成、不含有不饱和、具有1至12个碳原子，优选具有1至8个碳原子，并且以单键与所述分子的其余部分相连，所述烷基例如为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基例如为卤素、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧基羰基、氨基、硝基、巯基和烷硫基。
“烷氧基”指式-ORa的基团，其中Ra为如上定义的烷基基团，所述烷氧基例如为甲氧基、乙氧基、丙氧基等。“芳氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb为如下定义的芳基基团。
“氨基”指式-NH2、-NHRa、或-NRaRb的基团。
“芳基”指芳烃基团，例如苯基、萘基或蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个取代基取代，该取代基例如为本发明所定义的羟基、巯基、卤素、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷基氨基、氨基烷基、酰基和烷氧基羰基。
“芳烷基”指与烷基相连的芳基，例如苄基和苯乙基。
“环烷基”指具有3至8个碳原子的饱和碳环。
“杂环基”指稳定的3元至15元环，其由碳原子和1至5个选自氮、氧、硫的杂原子组成，优选含有一个或多个杂原子的4元至8元环，更优选含有一个或多个杂原子的5元或6元环。为了本发明的目的，所述杂环可以为单环、双环或三环体系，该体系可以包括稠合环体系；并且在所述杂环基基团中的氮、碳、硫原子可以任选地被氧化；所述氮原子可以任选地被季铵化；并且所述杂环基基团可以是部分或完全饱和的或是芳香族的。这种杂环的实例包括但不限于氮杂卓(azepines)、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃。
“羟基保护基”指封闭了OH功能以进行其它反应的，并且在控制的条件下可以被脱去的基团。在本技术领域中羟基保护基是众所周知的，有代表性的保护基是硅醚类，例如三甲基硅醚、三乙基硅醚、叔丁基二甲基硅醚、叔丁基二苯基硅醚、三异丙基硅醚、二乙基异丙基硅醚、2，3-二甲基-2-丁基二甲基硅醚、三苯基硅醚、二叔丁基甲基硅醚；烷基醚类，例如甲基醚、叔丁基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、3，4-二甲氧基苄基醚、三苯甲基醚；烯丙基醚；烷氧基甲基醚，例如甲氧基甲基醚、2-甲氧基乙氧基甲基醚、苄氧基甲基醚、对甲氧基苄氧基甲基醚、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚；四氢吡喃基及相关醚类；甲硫基甲基醚；酯类，例如乙酸酯、苯甲酸酯；新戊酸酯；甲氧基乙酸酯；氯乙酸酯；乙酰丙酸酯；碳酸酯类，例如苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、烯丙基碳酸酯；以及硫酸酯，例如SO3py。可以在其它参考书中找到羟基保护基的其它实例，例如Greene和Wuts的″Protective Groups in Organic Synthesis″(有机合成中的保护基)，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，1999。
本文所指的在本发明化合物中的取代基指的是在一个或多个可利用的位置上可以被一个或多个合适的基团取代的特定部分，所述合适的基团诸如，卤素，例如氟、氯、溴和碘；氰基；羟基；硝基；叠氮基；例如C1-6烷酰基基团的烷酰基，如酰基等等；羰酰胺基；烷基基团，其包括那些具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子，并且更优选1至3个碳原子的烷基基团；烯基和炔基基团，其包括具有一个或多个不饱和键且具有2至约12个碳原子或2至约6个碳原子的基团；烷氧基基团，其具有一个或多个氧键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基基团，其包括具有一个或多个硫醚键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基亚磺酰基基团，其包括具有一个或多个亚磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的部分；烷基磺酰基基团，其包括一个或多个磺酰基键且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；氨基烷基基团，例如具有一个或多个氮原子且具有1至约12个碳原子或1至约6个碳原子的基团；碳环芳基，其具有6个或更多碳，尤其为苯基或萘基以及诸如苄基的芳烷基。除非另有说明，被任意取代的基团可以在该基团的每一个可取代的位置上具有取代基，并且每一取代都独立于其它的取代。
可采用一套基本的简单反应制备本发明的化合物，所述反应可以允许以非常立体专一性的方式在不同的位置上进行保护、官能化。下文将解释这些步骤。在下列叙述中注意到，给出的构型仅仅是相对构型并且不是纯对映异构体。为了对映选择性地进行，或者需要手性中心，例如Z或W，或者需要使用手性试剂。
在我们的专利申请EP 04380104.2和PCT/EP2005/……(与本申请同一天提交)中，我们描述了具有通式IV的新化合物及其获得方法，本文引入其全部内容作为参考 通式IV其中Z、W和Y如上述所定义并且W是具有足够电子密度以便通过与苯并二烯酮部分进行p(pi)相互作用而稳定化合物的基团，优选为具有不饱和键或芳香基团的基团，更优选地W选自取代的或未取的代芳基烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、或取代的或未取代的烯基。
由于W基团和苯并二烯酮部分之间的p相互作用，这些化合物显著地稳定。另外，这些化合物采用了优势构象，其中W基团阻挡了苯并二烯酮的一个面(下文指β面)并且通过p相互作用被“固定”，将进一步的反应指向该苯并二烯酮部分的自由面(下文指α面)。
利用这点，我们进一步发现，由这些化合物开始可能区域选择性地羟基化、官能化以及保护所述苯并二烯酮基团的不同位置以便得到在环己二烯酮部分的5个可利用位置中的每一位置上具有所期望的官能化和保护的广泛的稳定化合物。此外，可以在所得到的化合物上引入碳酸化的取代基以便产生新的期望的碳骨架。所有这些高度官能化的化合物可以用作用于多种生物活性化合物的结构单元。
如果期望只有一个羟基，那么可以区域选择性地将其引入，例如通过在羰基基团上形成氰醇、将双键之一硼氢化或hydrosililation(通过α面)，然后氧化并使用酸或AgF最终处理来引入 其它可选择的步骤也是可能的。重要的是只通过二烯酮的一个面发生羟基化作用。然后可以使用任何合适的诸如上述的羟基保护基保护羟基基团。
在本发明的另一实施方案中，我们提供了苯并二烯酮部分的双键之一的非对映选择性二羟基化作用。鉴于因高度失活的双键而引起的通式IV结构的预期的弱反应性，这是一个令人惊讶的结果。另外，与所预期的相反，仅通过一个面区域选择性地发生二羟基化作用 在温和条件下容易发生该氧化，例如在诸如N-甲基吗啉N-氧化物等胺的存在下，在诸如水和酮的混合物等极性溶剂中使用OsO4来发生。对于本领域技术人员可选择的氧化体系将是十分显而易见的并且可以在有机合成的标准参考文献中找到，例如Noyori，R.″Asymmetriccatalysis in organic synthesis″(有机合成中的不对称催化)，John Wiley和Sons，Inc.(1994)或者Ojima，I.″Catalytic asymmetric synthesis″(催化的不对称合成)VCH，(1993)。
可以选择性地保护二羟基化的化合物。事实上，当例如使用C1-TBDMS进行保护时，我们发现6位上的羟基反应直至完全被保护，然后只有5位上的OH被保护。
不被任何理论束缚，我们认为这是由于在6位的H和W基团之间存在C-Hp相互作用。这意味着6位的-OH位于平伏构象中，更具有活性，而5位的-OH位于直立构象中，活性较低。这允许相对于另一个位置进行一个位置上的选择性反应。
因此，因为由W基团的存在及其与分子剩余部分的相互作用所产生的特别构象，面的选择(α对β)(当进行羟基化时)以及5位和6位的不同反应性允许进行分子官能化的精准调谐控制。通过在芳基部分的质子与环己二烯部分的质子，尤其是与具有6位H的环己二烯部分的质子之间的非常强烈的NOE效应证实了该效应。
在某些情况下，保护基可以从6位迁移至5位，例如当保护基具有迁移能力时，例如酯类、碳酸酯类、硅醚类等保护基。例如在苄基的情况下 与此同时，也存在构象变化，OBn将在C5的平伏位置处。这样可以具有一个羟基或另一个被保护的羟基。
可以使用两个与上文所述相同的保护基，或者用不同的保护基保护两个羟基基团，首先保护6位然后保护5位 可以使用标准操作步骤引入羟基保护基，例如在Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)，JohnWiley & Sons，Inc.，New York，1999或P.J.″Protecting Groups″(保护基)，3rdEd.Thieme Chemistry，2003中所述的操作步骤。
在另一实施方案中，例如也可以通过亲核加成反应选择性地官能化羰基基团。重要的是，内酰胺基团并不反应，这是因为其具有Weinreb型酰胺。因此，其中可以容易地加入氰化物、有机锂化合物、格氏试剂、叠氮化物、卤素和酮以便在该位置引入期望的官能团。如果使用氢化物，那么在3位上产生羟基。本领域已知用于这类反应的合适操作步骤并且可以在下列文献中找到，Fischer，A.等人J.Org.Chem，1987，52，4464-4468“Formation of 4-nitrocyclohexa-2，5-dienols byaddition of organolithium reagents to4-alkyl-4-nitrocyclohexa-2，5-dione”(有机锂试剂对4-烷基-4-硝基环己-2，5-二酮的加成生成4-硝基环己-2，5-二烯醇)；Wipf等人，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1997，36，no.7，764-767；Fischer，A.等人，Tetrahedron lett.，1980，21，701-704；Carreno，M.等人，J.Org.Chem，1997，62，26，9128-9137，或March，J“Advanced Organic Chemistry”(高等有机化学)5thEd.(2001)。
可以独立于其它位置的官能化进行加成。如果没有其它羟基基团存在 该反应发生而没有立体选择性。在任何情况下可以使用本领域已知的诸如色谱法等拆分操作分离该化合物。
作为官能化的替代，如果需要可以使用公知的羰基保护基来保护羰基。
另一方面，可以独立于其它位置的官能化来完成加成。我们发现当通式IV化合物首先被二羟基化然后进行对羰基的加成时，可以实现完全的立体选择性。虽然不完全清楚，但是该重要的立体选择性似乎是由于6位和7位之间的空间电子效应以及上述提及的6位的构象引起的。例如
该方法的一个特别的实例如下 例如如果使用PR2CN，PR是保护基，那么可以同时进行加成和第二个羟基基团的保护。
根据所使用的亲核试剂，反应产物可以具有不同的结构。例如，如果希望得到具有确定构象的环氧化物，那么可以使用诸如S内鎓盐的试剂。在Corey’s环氧化条件下，仅得到一种环氧化物[a)E.J.Corey；Michael Chaykovsky J.Am.Chem.Soc.87，1965，1353-1364。b)Steven P.Tanis，Mark C.McMills，Paul M.Herrinton J.Org.Chem.50，1985，5887-5889。c)Malcolm Chandler，Richard Conroy，Anthony W.J.Cooper，R.Brian Lamont，Jan J.Scicinski，James E.Smart，Richard Storer，NiallG.Weir，Richard D.Wilson and Paul G.Wyatt J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，1995，1189-1197]
或者，可例如在Wittig条件下产生双键。在这种情况下，亲核试剂是C内鎓盐。
根据所使用的试剂，双键还可以在10位上具有其它取代基。具有两种有区别的双键的该结构，如下所述还可以进行进一步的反应。如果亲核试剂指向双键，而不是羰基，那么可以在9位引入官能团或另外的碳族基团 这样，可以例如在9位引入诸如氰化物、卤素或烯丙基基团等基团，使进一步的构造成为可能。应当理解，一旦引入Nu，那么可以在羰基上进行诸如另一亲核攻击等上述反应，以生成新的结构。例如，如果在该新的底物上进行Corey’s环氧化或Wittig反应，那么可以得到如下结构 可以打开环氧化物以得到10位上的羟基基团。可以在环氧化物开环的同时在9位上引入亲核基团或卤素 这样，在7位和8位之间产生了新的双键，这再次为进一步的官能化创造了许多可能性。例如，简单的二羟基化将会产生带有两个新的有区别的羟基基团的高度官能化的结构
根据这些想法，将保护以及卤素的引入组合的另一实例是 然后可以使用另一基团容易地置换该卤素 本发明的另一方面，还可以立体选择性地羟基化第二双键(4位和5位)。当3位存在羰基时，这更容易发生。我们认为，这是因为它允许就地产生烯丙醇，这表明其在氧化过程中起作用。因此，在温和条件下
在这种情况下，羟基基团出现在β面上，我们认为这是空间电子的原因。如果期望不同的立体化学，那么可以选择合适的氧化或差向异构化条件。例如，在选择性的酸性或碱性条件下，差向异构化4位的羟基。或者，可以例如使用DEAD、Ph3P或诸如苯甲酸或对硝基苯甲酸等酸，使用通过Mitsunobu型反应的羟基反转。通常，通过Mitsunobu的反转需要保护其它羟基基团。关于通过Mitsunobu反应的羟基反转的进一步细节可以参见Mitsunobu，O.，Synthesis，1，1981；或Hughes，D.L.，Org.Reactions，1992，42，335。
可以在Wittig反应的产物上进行二羟基化，在这种情况下，在7位和10位上引入两个有区别的羟基基团 如果替代二羟基化，我们可以例如在温和条件下使用过氧化物进行环氧化，我们得到与在Corey条件下直接得到的环氧化物相比仅在7位上具有相反构型的环氧化物
因此，甚至通过所有这些反应，我们仍然能够控制不同位置上的立体化学。这使得我们可以制备具有适当构型的中间体以便实现下游的生物活性化合物的不同立体异构体。
氧化反应的另一实例是8位和9位之间的双键的环氧化。根据所使用的氧化体系和存在的保护基，环氧化可以产生一种构型或另一种构型 以下是这类反应的一些实例
此外，可以将这些化合物选择性地脱保护，可以用亲核基团或卤素置换保护基或打开环氧化物。例如
当然，由通式IV化合物开始，可以进行双环氧化 当进行氧化时，如果羰基已经被官能化，那么需要更强的氧化条件，例如使用RuCl3或类似的体系 在这种情况下，根据所使用氧化剂的量或反应条件，可以发生过氧化，导致以良好的收率在8位生成新的羰基，这为新的可能性创造了途径。因为其热力学更加稳定，所以在该位置上产生羰基。使用公知的操作可以容易分离这两种化合物。
可以控制二羟基化或酮羟基化的条件。如果使用较少量的氧化剂，那么仅得到二羟基化合物
可以在下列文献中找到关于用于酮羟基化反应的试剂和条件的更多信息，例如Plietker，B.J Org.Client.2003，68，7123-7125和J Org.Chem.xxx″The RuO4-catalyzed ketohydroxylation.Part 1.Development，Scope and Limitation″(RuO4催化的酮羟基化)，本文引入其全部内容作为参考。
如果在7位存在碳(10)，那么改为在9位上产生羰基。所得产物的平衡可能是由于烯-二醇平衡引起的，该烯-二醇平衡生成热力学更加稳定的化合物
使用传统操作可以容易地分离这些化合物。通过这些方法，我们在8位或9位引入羰基基团来作为对7位的替代。
通过引入另一保护基可以实现完全正交的和完全区域选择性的保护
邻位羟基基团的存在允许在需要时通过使用二醇保护基同时保护这些基团中的两个。在可使用的二醇保护基中，我们使用O，O-缩醛，例如异亚丙基缩醛(丙酮化合物类)；亚环己基缩醛或亚环戊基缩醛；芳基亚甲基缩醛；亚甲基缩醛；二苯基亚甲基缩醛；1，2-二缩醛，例如二螺缩酮(dispoke)衍生物、环己烷-1，2-二缩醛、丁烷-2，3-二缩醛；亚甲硅基衍生物；1，1，3，3-四异丙基二亚甲硅氧烷基衍生物或N，O-缩醛。可以在下列参考图书中找到二醇保护基的另外实例，Greene和Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基)，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1999。另外，可以在两个邻位羟基基团上形成borolanes，例如使用苯硼酸来形成。
采用邻位交保护的这类化合物的实例是 在这种情况下，7元环适应两个被保护的OH的直立-平伏位置。
作为替代，可以同时进行二羟基化和保护
或者，如果需要，可以选择性地只保护羟基基团中的一个，这是因为它们不同的性质(伯醇对叔醇) 根据所使用的保护基，可以控制第二二羟基化的立体化学。例如 因此，为了避免第二二羟基化或酮羟基化取决于热力学因素，可改为采用合适的保护基来化学控制立体选择性。在这些反应中构象起重要作用。例如
因此，使用一定大小的保护基、或者将该保护基同时与两个不同位置相连从而可以控制产物的立体化学。
此外，可以通过羰基基团上进行官能化的亲核试剂的反应以及例如使用(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯与8位上未被保护的羟基基团进行内酯化来制备羰内酯 或者，在更强的条件下
另外，我们还得到了可以进一步进行另外反应的具有多个官能团的新结构。
保护的可选择体系涉及原酸酯的形成。这提供了非常精准的构象控制和3个羟基基团的同时保护。在适当的条件下，由酯保护的羟基基团开始形成原酸酯。关于所需的反应条件的另外信息可以参见以下文献，例如Giner JL等人J.Org.Chem.2002，672717-2720“Abiomimetic approach to the synthesis of an antiviral marine steroidalorthoester”(拟生态方法合成抗病毒的海洋甾体原酸酯)及其参考文献，在此引入其全部内容作为参考。因此，容易地得到以下类型的通过氢键稳定的结构 这些化合物的合成路线的实例是
正如我们已经提及的，可以有利地使用烯丙基重排以在需要的位置移动并引入官能团，例如根据以下方案 如果羟基基团被保护，那么在合适的条件下，改为在该位置上的-CH2OR基团或任何其它基团迁移。
该策略提供了获得该类型结构的立体专一性方法
这种重排的实例如下 以下方案显示了采用基本的一套上述反应，利用被引入基团的立体专一性控制的更多可能性实例。在这种情况下，Z是-CH2-，但是它也可以是上述定义的任何一种，尤其是Z可以具有手性中心。在这种情况下，可以进行对映专一性反应。
在这些反应之一中，5位上被保护的羟基基团位于平伏位置并且可以容易地脱保护。因此，该位置变得容易进行进一步反应。例如 因此，还可以在5位上引入羰基基团。
本领域技术人员容易理解，本发明的化合物是肌醇和环己烯四醇的合适前体，通过打开内酰胺环，稍后通过涉及逆羟醛缩合反应或类似逆Staudinger反应的方法除去乙酸酯部分来实现。
它们还是诸如Pancrastistin等重要天然产物的合适前体，例如通过如下提出的合成步骤来实现 如果从本文所述的不同结构开始，那么可以制备这些有价值的生物化合物的其它类似物。
正如通过上文可以理解的且对于本领域的技术人员显而易见的是由于所述化合物的特殊构象和反应性特征，可以实现许多可能性。重要的是要指出，所得到的通式I化合物将具有精心设计的官能团以及所需要的立体化学，特别是在5、6、7、8、9和10位的不同位置处的官能团。通过基本反应的不同组合可以得到相同的结构。通过选择合适的保护-脱保护策略，不同保护基的引入为特别选择性的进一步反应创造了途径。
由上述通式IV化合物起始，然后应用基本的一套选自如下的反应可以容易地设计获得这些化合物中任意一种化合物的方法a)羟基化、酮羟基化或二羟基化如上所述，根据欲被羟基化的位置，使用温和(例如OsO4/N氧化物胺)或强烈的(例如RuCl3)体系。也可以使用可选择的体系。
b)对羰基基团进行亲核攻击例如使用sp、sp2或sp3 C的负碳离子，该负碳离子可以就地制备或产生；或者使用氢化物。根据所使用的试剂，亲核攻击可以引入新的官能团、新的碳酸化结构和环氧化物或双键。
c)羟基反转例如在诸如Mitsunobu条件下，通过差向异构化或反转。
d)羟基或羰基保护如上所述，在上述条件下，使用相同或不同的保护基。
e)烯丙位重排使得双键迁移。
虽然已知这些步骤中的每一个步骤并且有机合成领域的技术人员可以选择合适的试剂，例如从上述参考文献中所给的试剂中进行选择，但是将其用于我们的结构会在反应性和选择性上带来意想不到的结果。
所有化合物将以外消旋混合物的形式得到。然而，如果需要对映纯度，那么可以如上所述通过在Z和/或W基团中引入手性中心，或者使用手性试剂或催化剂来实现。因此，根据立体中心或非对映异构体的存在，由上述通式表示的本发明化合物可以包括外消旋混合物、纯净对映异构体或其变化的混合物。本发明的范围也包括单一异构体、对映异构体或非对映异构体或其混合物。可以使用常规技术分离不同非对映异构体的混合物。
除非另有说明，本发明所述化合物也意味着包括仅在存在一个或多个同位素富集原子的方面有区别的化合物。例如，本发明的范围包括除了氢被氘或氚代替，或碳被13C-或14C-富集的碳或15N-富集的氮代替外，具有当前结构的化合物。
本发明的化合物可以是作为游离化合物的或作为溶剂化物(如水合物)的晶体形式，并且旨在将这两种形式都包括在本发明的范围之内。在本领域内，溶剂化的方法通常是公知的。
通过实施例来进一步说明本发明，所述实施例不应该被理解为对权利要求的范围的限制。
实施例一般方法与原料除非另有说明，下述所有反应都在氩气氛中进行。在使用前在氩气气氛中蒸馏和干燥所使用的溶剂。商业购买所有起始原料(Aldrich、Fluka和Merck)并且未经进一步纯化就使用。在负载有230至400目的Merck硅胶的色谱柱上进行快速色谱法。在Merck硅胶(Kieselgel60F-254)上进行TLC。
使用Reichert Microscopic Hot-Stage测定熔点(mp)并且所述熔点是未校正的。使用Varian Gemini-200和Varian Inova-300分光计测定1H和13C NMR，除非另有说明，使用(CH3)4Si作为内标，使用CDCl3作为溶剂。以相对于溶剂残余信号的百万分之一(δ)来表示1H和13CNMR光谱数据(CDCl3的1H和13C NMR分别为7.26ppm和77.0ppm)。1H和13C NMR的标志有s(单重峰)；s br.(宽单重峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；m(多重峰)。使用Perkin-Elmer FT-IR分光计测定红外(IR)光谱数据。使用Perkin-Elmer 402分光计测定紫外光谱数据。使用带有直接进样系统(EI)的Hewlett Packard 5973 MSD分光计在70eV下获得低分辨率质谱(LRMS)数据。在Instituto de Química OrgánicaGeneral(C.S.I.C.)的仪器分析系使用Perkin-Elmer 240C仪和HerausCHN-O仪获得微量分析数据(E.A.)。
带有Z0-CH2-的下列化合物被命名为1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮并且按照下述编号法进行编号。
实施例1制备rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-5，6-二羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(2) 室温下，向meso-1-苄氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2，7-二酮(1)(804mg，3.150mmol)的丙酮(12ml)溶液中依次加入H2O(2.4ml)、N-甲基吗啉N-氧化物(812mg，6.930mmol)和四氧化锇(2.37ml，2.5％重量比的2-甲基-2-丙醇溶液，0.189mmol)。室温下搅拌所得混合物直至反应完全(1小时，TLC监测，AcOEt)，然后使用10％的Na2S2O3水溶液(3mL)猝灭。20分钟后，用AcOEt(5×6ml)萃取该混合物。使用Na2SO4干燥混合的有机萃取物、过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，3∶2)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-5，6-二羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(2)(419mg，46％)。
Rf＝0.47(TLC，AcOEt)；收率，46％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ7.56(5H，s，Ph)，6.69(1H，part A syst.AB，J9，8＝10.1Hz，H-9)，6.65(1H，part B syst.AB，J8，9＝10.1Hz，H-8)，5.19(1H，part A syst.AB，J＝11.2Hz，OCH2Ph)，5.14(1H，part B syst.AB，J＝11.2Hz，OCH2Ph)，4.56(1H，d，J＝2.9Hz，H-6)，4.31(1H，m，H-5)，3.32(1H，part A syst.AB，J＝14.4Hz，H-3)，2.93(1H，part B syst.AB，J＝14.4Hz，H-3)；13C-NMR(75MHz，CD3OD)δ199.0，167.0，146.8，136.7，131.2，131.1，130.1，80.9，76.1，74.2，67.3，43.4；IR(KBr)v3429，1772，1692，1631，1450，1382，1053，698cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 312(M+Na)+，290(M+H)+。
实施例2制备rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(3) 在0℃下，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-5，6-二羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(2)(123mg，0.425mmol)和咪唑(35mg，0.510mmol)的DMF(0.6ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(77mg，0.510mmol)的DMF(1.2ml)溶液。室温下12小时后，使用H2O(3ml)猝灭该反应并用AcOEt(3×5ml)萃取混合物。使用饱和CuSO4水溶液(2×10ml)和盐水(2×10ml)洗涤该混合的萃取物，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶2)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(3)(133mg，78％)。
Rf＝0.56(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，78％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(5H，m，Ph)，6.24(1H，part Asyst.AB，J9，8＝10.1Hz，H-9)，5.78(1H，part B syst.AB，J8，9＝10.1HZ，H-8)，5.00(1H，part A syst.AB，J＝11.4Hz，OCH2Ph)，4.87(1H，part Bsyst.AB，J＝11.4Hz，OCH2Ph)，4.36(1H，d，J＝2.7Hz，H-6)，4.01(1H，m，H-5)，3.25(1H，part A syst.AB，J＝14.6Hz，CH2)，2.63(1H，part Bsyst.AB，J＝14.6Hz，CH2)，2.56(1H，d，J＝3.8Hz，OH)，0.85(9H，s，C(CH3)3)，0.09(3H，s，SiCH3)，0.08(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ195.4，165.5，145.2，134.9，129.6，129.5，129.3，128.8，79.3，75.5，71.7，64.7，41.9，25.6，18.1，-4.9，-5.3；IR(KBr)v3453，2949，2929，2855，1767，1682，1256，1119，1088，980，843，782cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 829(2M+Na)+，426(M+Na)+，404(M+H)+。
使用带有图象板检测器的MARRESEARCH mar345衍射仪来确定化合物3的结构和相关构型。X射线晶体数据和原子坐标如下晶体数据实验式 C21H29NO5Si化学式量403.54温度293(2)K波长()0.71073晶系、空间群单斜系、P21/c晶胞大小a＝24.9570(10)b＝7.8220(10)(7)c＝11.5760(10)β＝92.2070(10)°体积2258.1(4)3Z，计算的密度 4，1.187Mg/m3μ(mm-1) 0.133F(000) 864
原子坐标(×104)以及等价的各向同性位移参数(2×103)。U(eq)被定义为正交张量Uij迹的三分之一。
实施例3制备rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5，8，9-三羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(4)
室温下，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(3)(50mg，0.124mmol)的丙酮(0.45ml)搅拌溶液中依次加入H2O(0.09ml)、N-甲基吗啉N-氧化物(58mg，0.496mmol)和四氧化锇(93μl，2.5％重量百分比的2-甲基-2-丙醇溶液，7.4×10-3mmol)。室温下搅拌所得混合物直至反应完全(18小时，TLC监测，己烷-AcOEt，1∶1)，然后使用10％的Na2S2O3水溶液(20滴)猝灭。20分钟后，使用MeOH经硅胶过滤混合物并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，2∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5，8，9-三羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(4)(26mg，48％)。
Rf＝0.46(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，48％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.49-7.30(5H，m，Ph)，5.11(1H，part A syst.AB，J＝10.6Hz，OCH2Ph)，5.05(1H，part B syst.AB，J＝10.6Hz，OCH2Ph)，4.68(1H，dd，J＝4.3，3.7Hz，H-8)，4.44-4.32(2H，m，H-5和H-6)，4.22(1H，dd，J＝1.8，1.5Hz，H-9)，3.48(1H，d，J＝4.3Hz，HO-C(8))，3.36(1H，part A syst.AB，J＝14.3Hz，CH2)，2.73(1H，d，J＝1.8Hz，HO-C(9))，2.45(1H，part B syst.AB，J＝14.3Hz，CH2)，2.28(1H，s br.，HO-C(5))，0.85(9H，s，C(CH3)3)，0.13(3H，s，SiCH3)，0.04(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ204.8，166.1，135.1，129.4，129.0，128.5，78.9，76.4，75.5，72.2，67.4，65.7，37.5，25.6，18.0，-5.0，-5.3；IR(KBr)v3435，2949，2927，2855，1761，1740，1631，1261，1110，1078，837cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 897(2M+Na)+，460(M+Na)+，438(M+H)+。
实施例4制备rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-羟基-8，9-二甲基亚甲基二氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(5) 室温下，向rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5，8，9-三羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(4)(50mg，0.115mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(71μl，0.575ml)的干燥丙酮(0.5ml)搅拌溶液中加入催化量的p-TsOH(1％mmol)。室温下搅拌所得混合物18小时，然后使用饱和Na2CO3水溶液(1ml)猝灭并用AcOEt(3×2ml)萃取。使用盐水(3ml)洗涤混合的有机萃取物，经Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，3∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-羟基-8，9-二甲基亚甲基二氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(5)(27mg，49％)和未反应的起始原料(5)(13mg，24％)。
Rf＝0.77(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，49％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.34(5H，m，Ph)，5.05(1H，part A syst.AB，J＝10.2Hz，OCH2Ph)，5.02(1H，part B syst.AB，J＝10.2Hz，OCH2Ph)，4.84(1H，d，J＝5.4Hz，H-8)，4.45(1H，d，J＝5.4Hz，H-9)，4.39(1H，d，J＝2.7Hz，H-6)，4.35(1H，dd，J＝5.9，2.7Hz，H-5)，3.45(1H，part A syst.AB，J＝14.2Hz，CH2)，2.56(1H，d，J＝5.9Hz，OH)，2.48(1H，part B syst.AB，J＝14.2Hz，CH2)，0.86(9H，s，C(CH3)3)，0.11(3H，s，SiCH3)，0.06(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ203.6，165.8，135.0，129.3，128.9，128.5，111.3，79.8，79.0，78.9，77.7，66.1，65.4，39.4，26.9，25.9，25.5，18.0，-5.1，-5.3；IR(KBr)v3434，2930，2855，1764，1739，1628，1453，1384，1255，1225，1111，1086，898，832，784cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 977(2M+Na)+，500(M+Na)+，478(M+H)+。
实施例5制备rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(6) 在室温下，将rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(3)(130mg，0.322mmol)的1-三甲基甲硅烷基咪唑(0.5ml，3.220mmol)溶液搅拌16小时。使用0.1MNa2PO4缓冲液(2ml)猝灭并使用AcOEt(3×4ml)萃取该混合物。使用饱和CuSO4水溶液(1×8ml)和盐水(2×8ml)洗涤该混合的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(6)(100mg，65％)。
Rf＝0.50(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，65％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.42-7.28(5H，m，Ph)，6.09(1H，part A syst.AB，J9，8＝10.3Hz，H-9)，5.68(1H，part B syst.AB，J8，9＝10.3Hz，H-8)，4.98(1H，part A syst.AB，J＝11.6Hz，OCH2Ph)，4.84(1H，part B syst.AB，J＝11.6Hz，OCH2Ph)，4.13(2H，d，J＝2.4Hz，H-5和H-6)，3.40(1H，m，CH2)，2.47(1H，d，J＝14.2Hz，CH2)，0.79(9H，s，C(CH3)3)，0.16(9H，s，Si(CH3)3)，0.08(3H，s，SiCH3)，0.00(3H，s，SiCH3)；LRMS(API-ES+)m/z 973(2M+Na)+，498(M+Na)+，476(M+H)+；LRMS(EI)m/z 475(M+，3)460(2)，418(21)，384(5)，368(4)，354(6)，340(4)，324(3)，309(13)，269(43)，179(24)，147(34)，91(100)，73(57)。
实施例6制备rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(7) 在室温下，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(3)(200mg，0.496mmol)和三甲基氰硅烷(607μl，4.460mmol)的混合物中缓慢加入DABCO(6mg，0.050mmol)。在室温下搅拌该混合物14小时，然后减压浓缩。使用硅胶柱色皮法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到橙色固体rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(7)(254mg，89％)。
Rf＝0.61(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，89％；橙色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(5H，s，Ph)，5.72(1H，d，J＝10.0Hz，H-9)，5.21(1H，dd，J＝10.0，1.9Hz，H-8)，4.96(1H，part A syst.AB，J＝11.6Hz，OCH2Ph)，4.82(1H，part B syst.AB，J＝11.6Hz，OCH2Ph)，4.49(1H，d，J＝1.5Hz，H-6)，4.10(1H，t，J＝1.9，1.5Hz，H-5)，3.32(1H，part A syst.AB，J＝13.8Hz，H-3)，2.26(1H，part A syst.AB，J＝13.8Hz，H-3)，0.80(9H，s，C(CH3)3)，0.28(9H，s，Si(CH3)3)，0.20(9H，s，Si(CH3)3)，0.09(3H，s，SiCH3)，0.04(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，135.6，132.6，129.3，128.8，128.7，126.9，119.7，78.8，78.6，69.8，67.0，65.6，40.6，25.8，18.2，1.4，0.2，-4.1，-4.6，-7.0；IR(NaCl，CCl4)v2957，2891，2855，1785，1255，1101，878，843，753cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 1171(2M+Na)+，598(M+Na)+，575(M+H)+。
实施例7制备rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-7-氰基-5，6，7-三(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(8) 在室温下(用水浴冷却)，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-5，6-二羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(2)(44mg，0.152mmol)和三甲基氰硅烷(186μl，1.368mmol)的混合物中缓慢加入DABCO(2mg，0.015mmol)。在室温下搅拌该混合物14小时，然后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到黄色固体rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-7-氰基-5，6，7-三(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(8)(51mg，62％)。
Rf＝0.50(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，62％；黄色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.37(5H，s br.，Ph)，5.33-5.20(2H，m，H-8和H-9)，4.96(1H，part A syst.AB，J＝11.6Hz，OCH2Ph)，4.81(1H，part B syst.AB，J＝11.6Hz，OCH2Ph)，4.41(1H，d，J＝1.5Hz，H-5或H-6)，4.08(1H，t，J＝1.5Hz，H-6或H-5)，3.27(1H，part A syst.AB，J＝14.1Hz，CH2)，2.27(1H，part B syst.AB，J＝14.1Hz，CH2)，0.27(9H，s，Si(CH3)3)，0.20(9H，s，Si(CH3)3)，0.08(9H，s，Si(CH3)3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，135.6，132.8，129.2，128.8，128.7，126.7，119.6，78.8，78.4，69.4，66.8，65.5，40.3，1.3，0.4，0.2；IR(NaCl，CCl4)3391，2958，2898，2222，1785，1455，1400，1253，1168，1104，1030，880，843，752cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 1087(2M+Na)+，555(M+Na)+，533(M+H)+。
实施例8制备rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-7-氰基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5，7-双(甲氧基羰基氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(9) 在室温下，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(3)(95mg，0.235mmol)和氰甲酸甲酯(169μl，2.115mmol)的混合物中缓慢加入DABCO(3mg，0.023mmol)。在室温下搅拌该混合物14小时，然后减压浓缩。使用Et2O对残余物进行研磨、过滤并减压蒸发溶剂以得到不需进一步纯化就用于下一反应的棕色油状的rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-7-氰基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5，7-双(甲氧基羰基氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(9)(110mg，86％)。
Rf＝0.65(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，86％；棕色油状物；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.39(5H，s br.，Ph)，5.73(1H，dd，J＝10.3，2.0Hz，H-8或H-9)，5.46(1H，d，J＝10.3Hz，H-9或H-8)，5.40(1H，d，J＝1.8Hz，H-5或H-6)，4.95(1H，part A syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.87(1H，part B syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.77(1H，dd，J＝2.0，1.8HZ，H-6或H-5)，3.85(3H，s，OCH3)，3.84(3H，s，OCH3)，3.29(1H，part A syst.AB，J＝14.4Hz，CH2)，2.44(1H，part B syst.AB，J＝14.4Hz，CH2)，0.79(9H，s，C(CH3)3)，0.07(3H，s，SiCH3)，0.04(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.5，154.2，152.9，135.2，133.9，129.4，129.3，129.0，128.9，123.2，115.1，79.1，72.5，72.3，70.9，63.1，55.7，55.5，41.7，25.5，25.1，17.9，-4.5，-5.5；IR(NaCl，CCl4)3355，2958，2927，2855，2233，1786，1763，1442，1274，1255，1155，1050，834，783cm-1；LRMS(API-ES+).m/z 1115(2M+Na)+，569(M+Na)+，(M+H)+；LRMS(EI)m/z 546(M+，2)，489(5)，455(1)，413(3)，337(18)，323(4)，295(17)，216(10)，190(17)，133(16)，91(100)。
实施例9制备rac-(4R，5S，6S，7R，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-8，9-二羟基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(10a)和rac-(4R，8S，9S，7S，5S)-1-苄氧基-8-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-5-二羟基-7，9-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2，6-二酮(10b) 在0℃下，向rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(7)(100mg，0.174mmol)的AcOEt(1ml)和CH3CN(1ml)溶液中剧烈搅拌加入氯化钌(III)水合物(9mg，0.043mmol)和高碘酸钠(71mg，0.331mmol)的H2O(0.35ml)溶液。5分钟后，使用饱和亚硫酸氢钠水溶液(1.5ml)猝灭该混合物并用AcOEt(3×2ml)萃取混合物。混合的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到白色固体的rac-(4R，5S，6S，7R，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-8，9-二羟基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(10a)(63mg，59％)和白色固体的rac-(4R，8S，9S，7S，5S)-1-苄氧基-8-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-5-二羟基-7，9-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2，6-二酮(10b)(11mg，10％)。
rac-(4R，5S，6S，7R，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-8，9-二羟基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(10a)Rf＝0.17(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，59％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.47-7.33(5H，m，Ph)，5.21(1H，part A syst.AB，J＝10.1Hz，OCH2Ph)，5.02(1H，part B syst.AB，J＝10.1Hz，OCH2Ph)，4.74(1H，d，J＝2.1Hz，H-8或H-7)，4.10(1H，d，J＝2.1Hz，H-7或H-8)，3.92(1H，m，H-6或H-5)，3.83(1H，m，H-5或H-6)，3.27(1H，part A syst.AB，J＝14.0Hz，H-3)，3.27(1H，s，OH)，2.15(1H，part B syst.AB，J＝14.0Hz，H-3)，2.01(1H，s，OH)，0.86(9H，s，C(CH3)3)，0.30(9H，s，Si(CH3)3)，0.14(3H，s，SiCH3)，0.13(9H，s，Si(CH3)3)，0.11(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(50MHz，CDCl3)δ166.0，134.9，128.9，128.5，119.3，97.1，78.9，78.7，74.8，73.9，70.9，68.8，65.2，38.6，26.1，18.3，1.8，0.4，-3.8，-5.0；IR(KBr)v3434，3028，2957，2927，2898，2855，2152，1762，1630，1253，1169，1107，846，740cm-1；LRMS(API-ES+)m/z1240(2M+Na)+，631(M+Na)+，609(M+H)+。
使用ENRAFNONIUS CAD-4衍射仪，通过X射线衍射来确定化合物10a的结构。所得到的晶体数据和原子坐标如下晶体数据实验式 C28H48N2O7Si3化学式量 608.95温度 293(2)K波长() 0.71073
晶系、空间群 单斜系、P21/n晶胞大小 a＝13.862(13)b＝19.504(7)c＝26.674(12)β＝102.28(5)°体积 7047(8)3Z，计算的密度 8，1.148Mg/m3μ(mm-1) 0.176F(000)2624原子坐标(×104)以及等价的各向同性位移参数(2×103)。U(eq)被定义为正交张量Uij迹的三分之一。
rac-(4R，8S，9S，7S，5S)-1-苄氧基-8-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-5-二羟基-7，9-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2，6-二酮(10b)Rf＝0.33(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，10％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.43-7.31(5H，m，Ph)，5.20(1H，part A syst.AB，J＝11.0Hz，OCH2Ph)，5.17(1H，part B syst.AB，J＝11.0Hz，OCH2Ph)，4.74(1H，br.s，H-5)，4.62(1H，d，J＝2.3Hz，H-8)，4.27(1H，d，J＝2.3Hz，H-9)，3.83(1H，br.s，OH)，3.46(1H，part A syst.AB，J＝13.2Hz，H-3)，2.48(1H，part B syst.AB，J＝13.2Hz，H-3)，0.91(9H，s，C(CH3)3)，0.33(9H，s，Si(CH3)3)，0.20(3H，s，SiCH3)，0.18(3H，s，SiCH3)，0.12(9H，s，Si(CH3)3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ202.4，162.6，134.7，129.2，128.6，128.4，117.0，79.5，78.4，76.5，75.8，72.9，66.5，39.2，25.9，18.4，1.4，0.2，-4.2，-4.8；IR(KBr)v3449，2957，2898，2855，2111，1768，1755，1734，1631，1256，1182，1144，1080，922，847，780cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 1235(2M+Na)+，629(M+Na)+，606(M+H)+。
实施例10制备rac-(4R，5S，6S，7S，8S，9S)-1-苄氧基-6，8-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-7-氰基-9-羟基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(11) 在0℃下，向rac-(4R，5S，6S，7S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-8，9-二羟基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(10a)(63mg，0.103mmol)和咪唑(8mg，0.124mmol)的DMF(0.25ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(19mg，0.124mmol)的DMF(0.5ml)溶液。室温下16小时后，使用H2O(2ml)猝灭该反应并用AcOEt(3×4ml)萃取该混合物。使用饱和CuSO4水溶液(2×8ml)和盐水(2×8ml)洗涤该混合的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，7S，8S，9S)-1-苄氧基-6，8-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-7-氰基-9-羟基-5，7-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(11)(37mg，46％)。
Rf＝0.60(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，46％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CO(CD3)2)δ7.54-7.42(2H，m，Ph)，7.41-7.29(3H，m，Ph)，5.26(1H，part A syst.AB，J＝10.2Hz，OCH2Ph)，5.06(1H，part B syst.AB，J＝10.2Hz，OCH2Ph)，4.82(1H，d，J＝2.4Hz，H-5)，4.70(1H，d，J＝2.4Hz，OH)，4.27(1H，d，J＝2.4Hz，H-6)，4.16(1H，m，H-9)，3.99(1H，sbr.，H-8)，3.23(1H，part A syst.AB，J＝13.7Hz，CH2)，2.89(1H，part Bsyst.AB，J＝13.7Hz，CH2)，0.91(18H，s，C(CH3)3)，0.19(6H，s，SiCH3)，0.18(6H，s，SiCH3)，0.11(18H，s，Si(CH3)3)。
使用带有图象板检测器的MAR-3200衍射仪通过X射线衍射来确定化合物11的结构。所得到的晶体数据和原子坐标如下晶体数据实验式C28H48N2O7Si3化学式量 608.95温度 293(2)K波长() 0.71073晶系、空间群 单斜系、P21/c晶胞大小 a＝11.4160(10)b＝22.2850(10)c＝14.8440(10)β＝104.760(10)°体积 3651.8(4)3Z，计算的密度 4，1.108Mg/m3吸光系数 0.170mm-1F(000) 1312原子坐标(×104)以及等价的各向同性位移参数(2×103)。U(eq)被定义为正交张量Uij迹的三分之一。
实施例11分别由螺β-内酰胺1a和1b制备甲硅烷基羟腈12a和12b的一般操作步骤 在室温下(用水浴冷却)，向螺β-内酰胺1a-b(0.588mmol)和三甲基氰硅烷(1.763mmol)的混合物中缓慢加入DABCO(10mmol％)。在室温下搅拌混合物直至使用TLC(己烷-AcOEt，1∶1)观察到起始原料消失为止(1a所需时间为6小时，1b所需时间为24小时)，然后减压浓缩。通过操作分离的甲硅烷基羟腈12a-b可以不需进一步纯化就使用(使用硅胶柱色谱法纯化以得到硅烷基羟腈12a-b的混合物和起始原料1a-b)。
rac-(4R，7S)和(4R，7R)-1-苄氧基-7-氰基-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2-酮(12a)Rf＝0.64(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，88％；棕色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.37(5H，m，Ph)，7.35(5H，m，Ph)，6.09(2H，partAA’syst.AA’BB’，J5，6＝10.1Hz，CH＝CHCO)，6.06(2H，part AA’syst.AA’BB’，J5，6＝10.1HZ，CH＝CHCO)，5.87(2H，part BB’syst.AA’BB’，J6，5＝10.1HZ，CH＝CHCO)，5.79(2H，part BB’syst.AA’BB’，J6，5＝10.1Hz，CH＝CHCO)，4.89(2H，s，OCH2Ph)，4.87(2H，s，OCH2Ph)，2.75(2H，s，CH2)，2.73(2H，s，CH2)，0.26(9H，s，Si(CH3)3)，0.19(9H，s，Si(CH3)3)。rac-(4R，7S)和(4R，7R)-1-甲氧基-7-氰基-1-氮杂螺[3.5]壬-5，8-二烯-2-酮(12b)Rf＝0.61(TLC，己烷-AcOEt，1∶2)；收率，64％；棕色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ6.26(2H，part AA’syst.AA’BB’，J5，6＝10.1HZ，CH＝CHCO)，6.21(2H，part AA’syst.AA’BB’，J5，6＝10.1HZ，CH＝CHCO)，6.09(2H，part BB’syst.AA’BB’，J6，5＝10.1Hz，CH＝CHCO)，6.08(2H，part BB’syst.AA’BB’，J6，5＝10.1HZ，CH＝CHCO)，3.76(6H，s，OCH3)，2.81(2H，s，CH2)，2.80(2H，s，CH2)，0.24(9H，s，Si(CH3)3)，0.23(9H，s，Si(CH3)3)。
实施例12制备rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-5，6-二甲基亚甲基二氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(13) 室温下，在搅拌下向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-5，6-二羟基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(2)(109mg，0.377mmol)和2，2-二甲氧基丙烷(0.24ml，1.885mmoll)的干燥丙酮(0.75ml)溶液中加入催化量的p-TsOH(1％mmol)。室温下搅拌所得混合物18小时，然后使用饱和Na2CO3水溶液(1ml)猝灭并使用AcOEt(3×2ml)萃取。使用盐水(3ml)洗涤该混合的有机萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶2)纯化残余物以得到固体rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-5，6-二甲基亚甲基二氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(13)(52mg，42％)。
Rf＝0.50(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，42％；固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.50-7.22(5H，m，Ph)，6.28(1H，part A syst.AB，J9，8＝9.9Hz，H-9)，5.91(1H，part B syst.AB，J8，9＝9.9Hz，H-8)，4.95(1H，partA syst.AB，J＝11.4Hz，OCH2Ph)，4.85(1H，part B syst.AB，J＝11.4Hz，OCH2Ph)，4.27(1H，part A syst.AB，J＝5.1Hz，H-5或H-6)，4.11(1H，part B syst.AB，J＝5.1Hz，H-6或H-5)，6.37(1H，part A syst.AB，J＝15.0Hz，CH2)，2.79(1H，part B syst.AB，J＝15.0Hz，CH2)，1.34(3H，s，CH3)，1.27(3H，s，CH3)。
实施例13制备rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7，10-环氧基-7-甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(14) 在0℃下，向粉末的三甲基碘化锍(52mg，0.252mmol)的THF(0.9ml)搅拌混悬液中滴加正丁基锂(0.16ml，1.6M己烷溶液，0.252mmol)。在此温度下搅拌混合物15分钟后，仅仅剩余少量沉淀物；滴加rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(6)(100mg，0.210mmol)的THF(0.6ml)溶液。在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌2小时。使用0.1M Na2PO4缓冲液(2.5ml)和AcOEt(2.5ml)猝灭该反应。分层并用AcOEt(3×5ml)萃取水相。用Na2SO4干燥混合的萃取物，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，8∶1)纯化残余物以得到低熔点的白色固体rac-(4R，5S，6S，7S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7，10-环氧基-7-甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(14)(84mg，82％)。
Rf＝0.50(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，82％；白色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(5H，m，Ph)，5.52(1H，d，J，＝10.1Hz，H-9)，5.06(1H，dd，J＝10.1，1.9Hz，H-8)，5.00(1H，part A syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.84(1H，part B syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.17(1H，d，J＝1.9Hz，H-6)，3.50(1H，t，J＝1.9Hz，H-5)，3.43(1H，part A syst.AB，J＝13.9Hz，H-3)，2.87(1H，part A syst.AB，J＝5.0Hz，H-10)，2.73(1H，part B syst.AB，J＝5.0Hz，H-10)，2.34(1H，part B syst.AB，J＝13.9Hz，H-3)，0.83(9H，s，C(CH3)3)，0.14(9H，s，Si(CH3)3)，0.04(3H，s，SiCH3)，0.02(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，135.7，133.1，129.6，128.9，128.6，128.4，78.7，77.4，68.7，66.3，58.9，53.0，40.7，25.7，18.2，0.2，-4.9，-5.0；IR(NaCl，CCl4)v3028，2956，2857，1778，1472，1410，1253，1152，1116，987，930，879，839，778cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 1001(2M+Na)+，512(M+Na)+，490(M+H)+。
实施例14制备rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(15) 在-78℃下，向甲基三苯基鏻(292mg，0.802mmol)的THF(7.5ml)搅拌混悬液中滴加正丁基锂(0.5ml，1.6M己烷溶液，0.802mmol)，并在此温度下搅拌所得到的浅黄色溶液15分钟。然后滴加rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(6)(381mg，0.802mmol)的THF(7.5ml)溶液并在室温下搅拌该混合物1小时。在0℃下，用H2O(5ml)猝灭该反应。分层并使用AcOEt(3×10ml)萃取水相。用MgSO4干燥混合的萃取物，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，8∶1)纯化残余物以得到无色油状的rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(15)(257mg，68％)。
Rf＝0.58(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，68％；无色油状物；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(5H，m，Ph)，5.97(1H，part A syst.AB，J＝13.8Hz，H-9)，5.38(1H，part B syst.AB，J＝13.8Hz，H-8)，5.01(2H，br.s，CH2＝C)，4.98(1H，part A syst.AB，J＝11.7Hz，OCH2Ph)，4.87(1H，part B syst.AB，J＝11.7Hz，OCH2Ph)，4.28(1H，br.s，H-6)，4.06(1H，br.s，H-5)，3.47(1H，part A syst.AB，J＝14.1Hz，H-3)，2.28(1H，part B syst.AB，J＝14.1，H-3)，0.80(9H，s，C(CH3)3)，0.15(9H，s，Si(CH3)3)，0.07(3H，s，SiCH3)，-0.01(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，144.3，135.6，130.6，129.3，128.8，128.6，128.4，115.6，78.6，76.1，69.2，66.6，40.3，25.6，18.0，0.3，-4.6，-4.7；IR(NaCl，CCl4)v3028，2956，2927，2855，1779，1656，1611，1472，1367，1252，1138，1101，988，883，840cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 969(2M+Na)+，496(M+Na)+，474(M+H)+。
实施例15制备rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-羟基-7-羟甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(16)
室温下，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(15)(235mg，0.496mmol)的丙酮(4ml)溶液中依次加入H2O(0.8ml)、N-甲基吗啉N-氧化物(132mg，1.091mmol)和四氧化锇(0.37ml，2.5％重量百分比的2-甲基-2-丙醇溶液，0.030mmol)。室温下搅拌所得混合物直至反应完全(16小时，TLC监测，己烷-AcOEt，3∶1)，然后使用10％的Na2S2O3水溶液(1.5mL)猝灭。15分钟后，使用AcOEt(3×4ml)萃取混合物。用Na2SO4干燥混合的有机萃取物，过滤并减压浓缩以得到低熔点的淡黄色固体rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-羟基-7-羟甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(16)(240mg，95％)。
Rf＝0.13(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)，0.64(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，95％；淡黄色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.32(5H，m，Ph)，5.47(1H，d，J＝9.9Hz，H-9)，5.41(1H，d，J＝9.9Hz，H-8)，5.01(1H，part A syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.84(1H，part B syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.48(1H，br.s，H-6或H-5)，3.83(1H，br.s，H-5或H-6)，3.67(1H，br.d，J＝11.1Hz，CH2-OH)，3.45(1H，d，J＝11.1Hz，CH2-OH)，3.24(1H，br.d，J＝12.4Hz，H-3)，2.26(1H，br.d，J＝12.4Hz，H-3)，2.04(2H，s br.，OH)，0.81(9H，s，C(CH3)3)，0.19(9H，s，Si(CH3)3)，0.13(3H，s，SiCH3)，0.08(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.3，133.4，129.5，129.2，128.8，128.6，128.5，78.8，76.2，73.7，68.0，66.5，65.8，40.2，26.0，18.1，0.4，-2.8，-5.4；IR(NaCl，CCl4)v3434，3028，2956，2858，1755，1478，1462，1456，1411，1389，1362，1253，1141，1090，918，882，837，756cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 1037(2M+Na)+，530(M+Na)+，508(M+H)+。
实施例16制备rac-(4R，5S，6S，9R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-9-氰基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(17) 在室温下，向氰基三甲基甲硅烷(56μl，0.411mmol)和三甲基铝(0.19ml，2.0M甲苯溶液，0.374mmol)的THF(0.5ml)搅拌溶液中加入rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(6)(89mg，0.187mmol)的THF(0.5ml)溶液。将所得混合物回流搅拌24小时，然后减压浓缩。将残余物溶于甲苯(2ml)中，使用冷的饱和NH4Cl溶液(1ml)和0.1M Na2PO4缓冲液(1ml)洗涤该残余物，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到低熔点的白色固体rac-(4R，5S，6S，9R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-9-氰基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(17)(21mg，22％)。
Rf＝0.41(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，22％；白色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.30(5H，m，Ph)，5.31(1H，part A syst.AB，J＝10.7Hz，OCH2Ph)，5.11(1H，part B syst.AB，J＝10.7Hz，OCH2Ph)，4.71(1H，d，J＝2.2Hz，H-6)，4.13(1H，d，J＝2.2Hz，H-5)，3.66(1H，dd，J＝13.4，5.4Hz，H-9)，2.92(1H，part A syst.AB，J＝14.5Hz，H-3)，2.76(1H，part B syst.AB，J＝14.5Hz，H-3)，2.63(1H，dd，J＝13.4，5.4Hz，H-8)，2.21(1H，t，J＝13.4Hz，H-8)，0.85(9H，s，C(CH3)3)，0.09(9H，s，Si(CH3)3)，0.08(3H，s，SiCH3)，-0.06(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ201.0，164.1，133.9，129.5，129.4，128.9，117.1，80.8，78.9，78.0，67.3，42.2，38.3，32.0，25.8，18.5，0.5，-4.8，-5.6；IR(KBr)v3425，2956，2927，2855，2233，1772，1631，1454，1364，1255，1107，1064，841cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 525(M+Na)+，503(M+H)+。
实施例17制备rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-8，9-二羟基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(18)方法A 在室温下，向rac-(4R，5S，6S，7S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-7，9-二羟基-5，8-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(11B)(58mg，0.095mmol)的苯(1.0ml)溶液中加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(76mg，0.228mmol)的苯(2ml)溶液。将所混合物回流搅拌11小时。使用0.1M Na2HPO4缓冲液(3ml)和AcOEt(3ml)猝灭该反应。分层并使用AcOEt(3×6ml)萃取水相。该混合的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，4∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-8，9-二羟基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(18)(19mg，38％)和白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-9-羟基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮-10，8-羰内酯(19)(10mg，20％)。
方法B
室温下，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2，7-二酮(6)(49mg，0.103mmol)的丙酮(0.5ml)溶液中依次加入H2O(0.1ml)、N-甲基吗啉N-氧化物(26mg，0.227mmol)和四氧化锇(0.077ml，2.5％重量百分比的2-甲基-2-丙醇溶液，0.006mmol)。室温下搅拌所得混合物直至反应完全(15小时，TLC监测，己烷-AcOEt，1∶1)，然后用10％的Na2S2O3水溶液(0.2mL)猝灭。20分钟后，使用AcOEt(5×2ml)萃取该混合物。用Na2SO4干燥混合的有机萃取物、过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，2∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-8，9-二羟基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(18)(32mg，62％)。
Rf＝0.10(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)，0.55(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，62％；白色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.39(2H，m，Ph)，7.34-7.32(3H，m，Ph)，5.11(1H，part A syst.AB，J＝10.1Hz，OCH2Ph)，5.05(1H，part B syst.AB，J＝10.1Hz，OCH2Ph)，4.74(1H，dd，J＝3.6，3.4Hz，H-8)，4.44(1H，part A syst.AB，J＝3.2Hz，H-6)，4.26(1H，part B syst.AB，J＝3.2Hz，H-5)，4.17(1H，dd，J＝3.6，1.6Hz，H-9)，3.52(1H，d，J＝3.4Hz，HO-C(8))，3.46(1H，part A syst.AB，J＝13.7Hz，H-3)，2.74(1H，s，HO-C(9))，2.38(1H，part B syst.AB，J＝13.7Hz，H-3)，0.85(9H，s，C(CH3)3)，0.12(3H，s，SiCH3)，0.08(9H，s，Si(CH3)3)，0.00(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ205.7，165.3，135.2，129.3，129.0，128.6，128.3，78.7，77.8，75.4，72.1，67.6，66.9，37.5，25.5，18.0，0.3，-5.0，-5.2；IR(NaCl，CCl4)v3435，2955，2891，2858，1761，1740，1471，1253，1154，1139，1109，887，884，780cm-1；LRMS(API-ES+)m/z1041(2M+Na)+，532(M+Na)+，510(M+H)+。
实施例18制备rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7，10-环氧基-7-甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(20) 在0C下，向rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(15)(200mg，0.422mmol)的CH2Cl2(6ml)搅拌溶液中加入3-氯过苯甲酸(109mg，0.633mmol)。在此温度下搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌7小时。将该混合物稀释于CH2Cl2(3ml)中，并使用饱和NaHCO3溶液(3×3ml)和饱和NaCl溶液(1×3ml)洗涤该混合物。有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，8∶1)纯化残余物以得到无色油状的rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7，10-环氧基-7-甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(20)(170mg，82％)。
Rf＝0.50(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，82％；无色油状物；1H-NMR(200MHz，CO(CD3)2)δ7.44-7.35(5H，m，Ph)，5.02(1H，partA syst.AB，J＝11.1Hz，OCH2Ph)，4.93(1H，part B syst.AB，J＝11.1Hz，OCH2Ph)，4.34(1H，br.s，H-5或H-6)，3.58(1H，br.s，H-6或H-5)，3.17(1H，m，H-3)，2.87(2H，s，H-10)，2.44(1H，d，J＝14.1Hz，H-3)，0.87(9H，s，C(CH3)3)，0.16(9H，s，Si(CH3)3)，0.02(3H，s，SiCH3)，0.01(3H，s，SiCH3)；IR(NaCl，CCl4)v3028，2957，2891，2854，1781，1494，1472，1407，1362，1255，1151，100，1055，994，881，842，803，778，753，666cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 1003(2M+Na)+，513(M+Na)+，490(M+H)+。
实施例19制备rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-9-羟基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮-10，8-羰内酯(19)方法A 在室温下，向rac-(4R，5S，6S，7S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-氰基-7，9-二羟基-5，8-双(三甲基甲硅氧基)-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(11B)(58mg，0.095mmol)的苯(1.0ml)溶液中加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(76mg，0.228mmol)的苯(2ml)溶液。将所得混合物回流搅拌11小时。使用0.1M Na2HPO4缓冲液(3ml)和AcOEt(3ml)猝灭该反应。分层并用AcOEt(3×6ml)萃取水相。用Na2SO4干燥该混合的萃取物，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，4∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-8，9-二羟基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(18)(19mg，38％)和白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-9-羟基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮-10，8-羰内酯(19)(10mg，20％)。
方法B
室温下，向rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-8，9-二羟基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(18)(59mg，0.116mmol)的苯(1ml)溶液中(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(124mg，0.370mmol)的苯(3ml)溶液。将混合物回流搅拌15小时。用0.1MNa2HPO4缓冲液(3ml)和AcOEt(3ml)猝灭该反应。分层并用AcOEt(3×6ml)萃取水相。用Na2SO4干燥该混合的萃取物，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，3∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-9-羟基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮-10，8-羰内酯(19)(44mg，71％)。
Rf＝0.14(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)，0.66(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，71％；白色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.38(2H，m，Ph)，7.36-7.33(3H，m，Ph)，6.00(1H，d，J＝1.5Hz，H-10)，5.09(1H，dd，J＝3.6，1.5Hz，H-8)，5.08(1H，part A syst.AB，J＝10.2Hz，OCH2Ph)，5.03(1H，part B syst.AB，J＝10.2Hz，OCH2Ph)，4.77(1H，d，J＝3.2Hz，H-5)，4.32-4.27(2H，m，H-9和H-6)，3.46(1H，part A syst.AB，J＝13.8Hz，H-3)，2.37(1H，d，J＝2.9Hz，HO-C(9))，2.32(2H，part B syst.AB，J＝13.8Hz，H-3)，0.85(9H，s，C(CH3)3)，0.10(3H，s，SiCH3)，0.09(9H，s，Si(CH3)3)，0.01(3H，s，SiCH3)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ165.4，165.1，135.2，129.4，128.8，128.4，115.8，78.8，78.6，72.7，69.5，67.1，66.9，37.6，25.5，18.0，0.4，-4.9；IR(KBr)v 3435，2949，2927，2855，1779，1747，1631，1248，1129，1101，840，616cm-1；LRMS(API-ES+)m/z1088(2M+Na)+，556(M+Na)+，533(M+H)+。
实施例20制备rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮-10，8-羰内酯(21) 在室温下，向rac-(4R，5S，6S，8S，9S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-8，9-二羟基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-2，7-二酮(18)(19mg，0.037mmol)的甲苯(0.3ml)溶液中加入(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(93mg，0.277mmol)的甲苯(0.7ml)溶液。将所得混合物回流搅拌24小时，然后减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到黄色油状的rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯2-酮-10，8-羰内酯(21)(44mg，71％)。
Rf＝0.55(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，26％；黄色油状物；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(5H，m，Ph)，5.91(1H，m，H-9或H-10)，4.99(1H，part A syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.99(1H，d，J＝1.8Hz，H-10或H-9)，4.87(1H，part B syst.AB，J＝11.5Hz，OCH2Ph)，4.73(1H，d，J＝2.6Hz，H-5或H-6)，3.97(1H，d，J＝2.6Hz，H-6或H-5)，3.42(1H，part A syst.AB，J＝13.9Hz，H-3)，2.47(1H，part B syst.AB，J＝13.9Hz，H-3)，0.78(9H，s，C(CH3)3)，0.20(3H，s，SiCH3)，0.12(9H，s，Si(CH3)3)，0.07(3H，s，SiCH3)；LRMS(API-ES+)m/z 538(M+Na)+，516(M+H)+。
实施例21制备rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-羟基-7-乙氧基羰基甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(22) 在0℃下，向rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-羟基-7-羟甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(16)(52mg，0.102mmol)和DMAP(1.3mg，0.010mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中加入N-乙基二异丙烷基胺(42μl，0.245mmol)和氯甲酸乙酯(12μl，0.122mmol)。在室温下搅拌所得混合物直至反应完全(16小时，TLC监测，己烷-AcOEt，1∶1)。用H2O(数滴)、AcOEt(1.5ml)和饱和的NH4Cl/NH4OH溶液(1.5ml)猝灭该反应。分层并用AcOEt(3×3ml)萃取水相。用饱和的NH4Cl/NH4OH溶液(5ml)洗涤该混合的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到低熔点的浅黄色固体rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-羟基-7-乙氧基羰基甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(22)(50mg，85％)。
Rf＝0.32(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)，0.73(TLC，己烷-AcOEt，1∶1)；收率，85％；浅黄色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.42-7.29(5H，m，Ph)，5.48(1H，d，J＝10.1Hz，H-8或H-9)，5.42(1H，m，H-8或H-9)，4.98(1H，part A syst.AB，J＝11.3Hz，OCH2Ph)，4.85(1H，part B syst.AB，J＝11.3Hz，OCH2Ph)，4.55(1H，br.s，H-5或H-6或H-10)，4.22(1H，q，J＝14.4，7.1Hz，OCH2CH3)，4.22(1H，q，J＝14.2，7.1Hz，OCH2CH3)，4.13(1H，br.s，H-6或H-10或H-5)，3.88(1H，br.s，H-10或H-5或H-6)，3.23(1H，part A syst.AB，J＝13.4Hz，H-3)，2.27(1H，br.s，H-10或H-5或H-6)，2.26(1H，part B syst.AB，J＝13.4Hz，H-3)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，0.80(9H，s，C(CH3)3)，0.18(9H，s，Si(CH3)3)，0.15(3H，s，SiCH3)，0.06(3H，s，SiCH3)；LRMS(API-ES+)m/z 1181(2M+Na)+，602(M+Na)+，580(M+H)+。
实施例22制备rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-甲基-7-三甲基甲硅氧基-7，10-苯基硼烷二基二氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(23) 室温下，向N-甲基吗啉N-氧化物(18mg，0.149mmol)和苯硼酸(19mg，0.149mmol)的CH2Cl2(0.25ml)溶液中依次加入四氧化锇(32μl，0.5mM的CH2Cl2溶液，0.0025mmol)和rac-(4R，5S，6S)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-亚甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(15)(59mg，0.124mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液。室温下搅拌所得混合物直至反应完全(2小时，TLC监测，己烷-AcOEt，3∶1)，然后用10％的Na2S2O3水溶液(0.5mL)猝灭。15分钟后，用AcOEt(3×2ml)萃取混合物，并用Na2SO4干燥该混合的有机萃取物，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，5∶1)纯化残余物以得到低熔点的白色固体rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-甲基-5-三甲基甲硅氧基-7，10-苯基硼烷二基二氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(23)(33mg，45％)。
Rf＝0.40(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，45％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.84(2H，dd，J＝8.1，1.5Hz，Ph)，7.56-7.30(8H，m，Ph)，6.91，5.52(1H，m)，5.52(1H，m)，5.07(1H，part Asyst.AB，J＝10.1Hz，OCH2Ph)，4.93(1H，part B syst.AB，J＝10.1Hz，OCH2Ph)，4.71(1H，br.s)，4.60-4.30(1H，m)，4.10-3.80(2H，m)，3.26，2.33(1H，br.s)，2.59(1H，br.s)，0.80(9H，s，C(CH3)3)，0.17(9H，s，Si(CH3)3)，0.10(3H，s，SiCH3)，0.07(3H，s，SiCH3)。
实施例23制备rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6，7-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-7-羟基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(24) 在0℃下，向rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6-叔丁基二甲基甲硅氧基-7-羟基-7-羟甲基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(16)(50mg，0.098mmol)与咪唑(8mg，0.118mmol)的DMF(0.25ml)溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(18mg，0.118mmol)的DMF(0.25ml)溶液。室温下5小时后，用H2O(1ml)猝灭该反应并用AcOEt(3×2ml)萃取混合物。用饱和CuSO4水溶液(2×3ml)和盐水(2×3ml)洗涤该混合的萃取物，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，6∶1)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-6，7-双(叔丁基二甲基甲硅氧基)-7-羟基基-5-三甲基甲硅氧基-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(24)(50mg，82％)。
Rf＝0.69(TLC，己烷-AcOEt，3∶1)；收率，82％；白色固体；1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.44-7.27(5H，m，Ph)，5.55(2H，m，H-8和H-9)，4.97(1H，part A syst.AB，J＝11.1Hz，OCH2Ph)，4.88(1H，part B syst.AB，J＝11.1Hz，OCH2Ph)，4.62(1H，br.s，H-5或H-6)，3.81(1H，br.s，H-6或H-5)，3.62(1H，part A syst.AB，J＝9.6Hz，OCH2CH3)，3.54(1H，partB syst.AB，J＝9.6Hz，OCH2CH3)，3.23(1H，part A syst.AB，J＝13.6Hz，H-3)，2.94(1H，br.s，OH)，2.26(1H，part B syst.AB，J＝13.6Hz，H-3)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz，OCH2CH3)，0.92(9H，s，C(CH3)3)，0.81(9H，s，C(CH3)3)，0.17(9H，s，Si(CH3)3)，0.14(3H，s，SiCH3)，0.09(6H，s，SiCH3)，0.06(3H，s，SiCH3)。
实施例24制备rac-(4R，5S，6S，7S，8R，9R)-1-苄氧基-8，9-二羟基-5，6-(1，1，3，3-四异丙基二甲硅烷基二氧基)-10-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基]-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(25) 在0℃下，在剧烈搅拌下向rac-(4R，5S，6S，7R)-1-苄氧基-5，6-(1，1，3，3-四异丙基二甲硅烷基二氧基)-10-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基]-1-氮杂螺[3.5]壬-8-烯-2-酮(25)(50mg，0.070mmol)的AcOEt(0.6ml)和CH3CN(0.6ml)溶液中加入氯化钌(III)水合物(4mg，0.017mmol)和高碘酸钠(18mg，0.084mmol)的H2O(0.2ml)溶液。反应5分钟后，用饱和的亚硫酸氢钠水溶液(1.5ml)猝灭该混合物并用AcOEt(3×2ml)萃取。用Na2SO4干燥该混合的有机萃取物，过滤并减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷-AcOEt，3∶2)纯化残余物以得到白色固体rac-(4R，5S，6S，7S，8R，9R)-1-苄氧基-8，9-二羟基-5，6-(1，1，3，3-四异丙基二甲硅烷基二氧基)-10-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基]-1-氮杂螺[3.5]壬-2-酮(I26)(43mg，83％)。
Rf＝0.43(TLC，己烷-AcOEt，2∶1)；收率，83％；白色固体；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.44-7.31(5H，m，Ph)，7.16(2H，part A syst.AB，J＝8.8Hz，CH3OC6H4)，6.87(2H，part B syst.AB，J＝8.8Hz，CH3OC6H4)，5.06(1H，part A syst.AB，J＝11.1Hz，OCH2Ph)，4.99(1H，part B syst.AB，J＝11.1Hz，OCH2Ph)，4.60(1H，part A syst.AB，J＝11.8Hz，H-10)，4.51(1H，d，J＝2.9Hz)，4.33(1H，part B syst.AB，J＝11.8Hz，H-10)，4.28(1H，dd，J＝2.9，1.5Hz)，3.99(1H，d，J＝2.9Hz)，3.80(3H，s，OCH3)，3.77(1H，m)，3.63(2H，s，CH2CO2CH2)，2.97(1H，d，J＝10.0Hz)，2.85(1H，part A syst.AB，J＝13.3Hz，H-3)，2.80(1H，part B syst.AB，J＝13.3Hz，H-3)，2.51(1H，br.s，OH)，1.12-0.98(28H，m，(i-Pr)2Si)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ172.7，166.0，158.9，135.7，130.1，128.9，128.8，128.6，125.1，114.2，78.8，75.6，74.5，72.6，69.6，68.9，66.7，65.7，55.2，40.3，34.2，17.6，17.2，17.1，17.0，16.9，14.1，13.8，13.1，13.0；IR(NaCl，CCl4)v3435，2946，2868，1747，1613，1514，1464，1249，1151，1105，1133，1006，884，754cm-1；LRMS(API-ES+)m/z 1513(2M+Na)+，769(M+Na)+，746(M+H)+。
权利要求
1.通式I化合物或其盐、其络合物或其溶剂化物 通式I其中R1、R2、R3和R4均独立地选自H、OH、卤代、OPR、＝O、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素，R5和R6一起形成＝O或-O-(CH2)m-，其中m选自1、2、3、4或5；或者R5选自H、OH、OPR以及R6选自氢、氰基、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基，前提是R1、R2、R3、R4或R5中至少一个是OH、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基或OPR；PR是羟基保护基，每一R1、R2、R3、R4或R5上的所述羟基保护基可以相同或不同并且可以同时保护1、2或3个羟基；虚线表示单键或双键，前提是当R1和R2或者R3和R4为H时，则与所述H相连的两个C之间存在双键；Z为-(CRaRb)n-或-CH2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-CH2-或-CH2-(CRaRb)-CH2-或-(CH2)2-(CRaRb)-或-(CRaRb)-(CH2)2-，其中n是选自1、2或3的数字，每一Ra和Rb独立地选自氢、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烷氧基、取代的或未取代的芳氧基、取代的或未取代的氨基或卤素；Y选自-O-、-S-、-NRa-或-C(O)-，其中Ra如前述所定义；W基团至少包含选自如下基团的基团取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烯基。
2.如权利要求1所定义的化合物，其中W选自取代的或未取的代芳烷基、取代的或未取代的杂环基烷基、取代的或未取代的烯基。
3.如权利要求2所定义的化合物，其中W是芳烷基。
4.如权利要求3所定义的化合物，其中W是苄基。
5.如权利要求1所定义的化合物，其中W为-CRaRb-Q，其中Ra和Rb如前述所定义，并且Q是取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的烯基。
6.如权利要求5所定义的化合物，其中Ra和Rb是不同的。
7.如权利要求1-6中任一权利要求所定义的化合物，其中Y是-O-。
8.如权利要求1-7中任一权利要求所定义的化合物，其中Z是-CRaRb-。
9.如权利要求8所定义的化合物，其中Z是-CRaH-。
10.如权利要求1-9中任一权利要求所述的化合物，其中Z具有手性中心。
11.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式II， 通式II其中R7和R8独立地选自H、取代的或未取代的烷基或PR；W、Ra、R5和R6如权利要求1所定义。
12.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有通式III， 通式III其中R7、R8、R9和R10均独立地选自H、取代的或未取代的烷基或PR；W、Ra、R5和R6如权利要求1所定义。
13.如权利要求11或12所述的化合物，其中在R5、R7、R8、R9和R10上存在至少两个不同的保护基PR。
14.如权利要求1所述的与如下任一通式对应的化合物、其非对映异构体、其对映异构体及其混合物 其中W、PR和Ra如上文所定义，并且其中所述保护基PR1-5是相同或不同的并且能够同时保护2个或3个不同的羟基基团，以及Nu是亲核基团。
15.如权利要求14所述的与如下任一通式对应的化合物、其非对映异构体、其对映异构体及其混合物 其中W、PR和Ra如上文所定义，并且其中所述保护基PR1-5是相同的或不同的并且能够同时保护2个或3个不同的羟基基团，以及Nu是亲核基团。
16.如权利要求1所述的与如下任一通式对应的化合物、其非对映异构体、对映异构体及其混合物 其中W、Z、Y和PR如上文所定义，并且其中所述保护基PR1-4是相同的或不同的并且能够同时保护2个或3个不同的羟基基团，以及Nu是亲核基团。
17.如权利要求16所述的与下列任一通式对应的化合物、其非对映异构体、对映异构体及其混合物 其中W、Z、Y和PR如上文所定义，并且其中所述保护基PR1-4是相同的或不同的并且能够同时保护2个或3个不同的羟基基团，以及Nu是亲核基团。
18.如权利要求1所述的与如下任一通式对应的化合物、其非对映异构体、对映异构体及其混合物 其中W、Z、Y和PR如上文所定义，并且其中所述保护基PR1-4是相同的或不同的并且能够同时保护2个或3个不同的羟基基团，以及Nu是亲核基团。
19.如权利要求16-18中任一权利要求所述的化合物，其中Z是-CHRa-，其中Ra如上文所定义。
20.如权利要求19所述的化合物，其中Z具有手性中心。
21.如权利要求16-20中任一权利要求所述的化合物，其中Y是-O-。
22.如权利要求14-21中任一权利要求所述的化合物，其中Nu选自氢、氰基、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代的或未取代的炔基、取代的或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基。
23.制备如权利要求1-21中任一权利要求所述的化合物的方法，其包括以任意顺序将一个或多个选自如下的步骤应用于通式IV化合物a)羟基化、二羟基化或酮羟基化，b)羟基或羰基保护，c)对羰基基团进行亲核攻击，d)对双键进行亲电攻击，d)羟基反转，e)烯丙位重排， 通式IV其中Z、Y和W如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明提供了具有环己烷部分的通式(I)的高度官能化的螺稠合内酰胺以及获得它们的方法，该环己烷部分具有以高度立体选择性或区域选择性引入的所需数目的被保护或未被保护的官能团或碳酸化结构。这些化合物可以用于合成广泛的诸如环己烯四醇类和氨基肌醇类及其类似物的生物活性分子。
文档编号C07D205/00GK1976899SQ200580022094
公开日2007年6月6日 申请日期2005年5月10日 优先权日2004年5月10日
发明者佩德罗·诺何德马林, 马纽埃尔·博纳博帕加雷斯, 塞尔西奥·马若托昆塔纳, 纽瑞尔·苔伯瑞斯堪特若, 劳尔·本尼特阿若纳 申请人:埃斯蒂维实验室股份有限公司