天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法
【专利摘要】本发明属化学合成领域，涉及天然产物Xylapyrroside A的选择性合成方法。本发明以(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛为起始原料，经过格氏反应、羟基的苄基保护、脱叉酮保护、两羟基选择性的叔丁基二甲硅基和苄基保护、末端双键环氧化及碘代开环以及氧化得到(4S,5R)-4,5-双苄氧基-6-叔丁基二甲基硅氧基-1-碘代戊烷-2-酮与另一中间体5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧)甲基)-1H-吡咯-2-甲醛经碱性条件下缩合及酸性条件下脱保护同时环合，最后合成目标产物。本发明操作简便，收率较高，且试剂原料廉价易得。
【专利说明】
天然产物Xy Iapyrroside A的选择性合成方法
技术领域
[0001] 本发明属化学合成领域，涉及天然产物Xylapyrroside A的选择性成方法
【背景技术】
[0002] 天然产物Xylapyrroside A是胡金锋小组首次从抗抑郁中药乌灵菌粉（Jin-Feng Hu等unpublished)中分离得到的具有全新骨架的三环结构，其中包含有新的[6, 6]-螺环 缩醇结构。研究显示，其在中枢神经系统疾病以及抗氧化方面的活性，目前已受到了广泛关 注。由于天然产物Xylapyrroside A在天然资源中的含量极低，单从中草药中提取分离代 价太高，很大程度上限制了其在体内及临床上的进一步研究。因此，发展一条简捷、经济的 全合成路线具有重要的意义。
[0003] 鉴于此，本申请的发明人以提供一种新的天然产物Xylapyrroside A的选择性合 成方法。本合成路线首次对天然产物Xylapyrroside A进行选择性合成，且能放大合成化 合物的量以满足体内动物实验的研究，其具有极其重要的合成和应用价值。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的旨在提供一种天然产物Xylapyrroside A的制备方法。本发明的合 成方法各步反应操作简单，分离纯化方便，且具有较高的收率和选择性。
[0005] 本发明的一种选择性天然产物Xylapyrroside A的合成方法，其特征在于，通过以 下合成步骤：
[0006]
[0007] 按下述合成路线；
[0008] 在下文的陈述实施例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字 表示。其中R/S表示化合物的绝对构型，TBS表示叔丁基二甲基硅基，THP表示四氢吡喃基；
[0009] 1)以市场易得的化合物（R)-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛（1)为起 始原料，按Scheme 1合成路线，经8步反应合成化合物9,合成路线如下：
[0010]
[0011] 2)上述Scheme 1合成得到的关键中间体9和已知原料10,按Scheme 2合成路线 合成目标产物：
[0012]
[0013] 其中：
[0014] 步骤1 :市售原料（R)-(+)_2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛（1)在一种醚类 溶剂中与一种烯丙基金属试剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物2。 所说的烯丙基金属试剂是指烯丙基溴化镁、烯丙基氯化镁，特别是烯丙基溴化镁。所说的醚 类溶剂选自C 2~C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。
[0015] 步骤2 :化合物2在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓 缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物3。所说的保护剂选自一种卤代苄基和一种碱。所说的 醚类溶剂选自C 2~C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自 Q~C 4的卤代经，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的卤代苄基选自溴化苄或氯化苄， 特别选自溴化苄。所说的碱选自氢化钠或氢化钾，特别选自氢化钠。
[0016] 步骤3 :化合物3在一种卤代烃溶剂中与一种酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱 层析纯化后得到化合物4。所说的卤代烃溶剂选自C 1-C4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或 三氯甲烷。所说的酸选自盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸，特别选自三氟乙酸。
[0017] 步骤4:化合物4在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓 缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物5 ;所说的保护剂选自一种有机硅烷和一种碱。所说的 醚类溶剂选自C2~C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选 自（；~(： 4的卤代经，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的有机硅烷选自叔丁基二甲基 氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。所说的碱是叔胺，特别是 2, 6-二甲基吡啶，咪唑或三乙胺。
[0018] 步骤5 :化合物5在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓 缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物6 ;所说的保护剂选自一种卤代苄基和一种碱。所说的 醚类溶剂选自C2~C4的脂肪醚或脂环醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自 Q~C 4的卤代经，特别选自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的卤代苄基选自溴化苄或氯化苄， 特别选自溴化苄。所说的碱选自氢化钠或氢化钾，特别选自氢化钠。
[0019] 步骤6 :化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，经萃取、干 燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物7。所说的醚类溶剂选自（： 2~(：4的脂肪醚或脂环 醚，特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自C1-C 4的卤代经，特别选自二氯甲烷 或三氯甲烷。
[0020] 步骤7 :化合物7在一种醇类溶剂中，与卤化钠或卤化钾在三氯化铈催化下反应， 经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物8。所说的醇类溶剂选自Cl~C4的脂 肪醇；特别是选自甲醇。所说的卤化钠选自碘化钠、溴化钠或氯化钠；所说的卤化钾选自碘 化钾、溴化钾或氯化钾；特别选自碘化钠或碘化钾。
[0021] 步骤8 :化合物8在一种卤代经溶剂中，与一种氧化剂反应，经萃取、干燥、浓缩和 硅胶柱层析纯化后得到化合物9。所说的卤代烃溶剂选自（；~C 4的卤代烃，特别选自二 氯甲烷或三氯甲烷。所说的氧化剂是过钌酸四丙胺盐或（1，1，1-三乙酰氧基）_1，1-二 氢-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮（戴斯-马丁氧化剂），特别选自（1，1，1-三乙酰氧基）-1，1-二 氢-1，2-苯碘酰-3 (IH)-酮（戴斯-马丁氧化剂）。
[0022] 步骤9 :化合物9和化合物10在一种有机溶剂中和一种碱存在的条件下反应，经 萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物11。一种有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰 胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇或乙醇，特别选自N，N-二甲基甲酰胺或甲醇。所说的碱是 氢化钠，氢化钾，氢氧化钾，氢氧化锂，或氢氧化钠，特别是氢化钠或氢氧化钾。
[0023] 步骤10 :化合物11在一种代烃溶剂或醚类溶剂中与一种酸反应，经萃取、干燥、 浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物12。所说的醚类溶剂选自C 2~C4的脂肪醚或脂环醚， 特别是乙醚或四氢呋喃。所说的卤代烃溶剂选自（；~(：4的卤代烃，特别选自二氯甲烷或三 氯甲烷。所说的酸是盐酸，硫酸，磷酸，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，特别是盐 酸。
[0024] 步骤11 :化合物12在一种卤代烃溶剂中，与一种路易斯酸反应，经萃取、干燥、浓 缩和硅胶柱层析纯化后得到目标化合物。所说的卤代烃溶剂选自（；~(： 4的卤代烃，特别选 自二氯甲烷或三氯甲烷。所说的路易斯酸选自氯化铝、氯化铁、三氟化硼、四氯化钛；特别选 自四氯化钛。
[0025] 上述化合物10根据文献方法（Org. Lett. 2011，13, 5452 - 5455)制备。
【具体实施方式】
[0026] 下面实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明有任何限制。本 领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书 的范围内。
[0027] 实施例1
[0028] 步骤1合成⑶_1_( (R) _2, 2_二甲基_1，3_二氧戊烧_4_基）丁 _3_稀-1-醇
[0029] 取5g(38. 5mmol)化合物1溶解在干燥的四氢呋喃（35ml)中，降温至-78°C，缓慢 滴加 I. 7M烯丙基氯化镁34ml (57. 8_〇1)，滴加过程中保持温度在-70°C以下，加料完毕继 续在此温度下反应2h，在低温下缓慢加入30ml饱和氯化铵溶液淬灭反应。加水稀释后水相 用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩 后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体（2和epi-2, dr = 5:3)5. 7g，收率86. 0%。
[0030] IH NMR(400MHz，CDC13) :2: δ 5. 85(m)，5. 18(m)，5. 13(m)，4. 03(m)，3. 94(m ),3. 78 (m), 2. 34 (m), 2. 23 (m), 1. 44 (s), 1. 37 (s) ；epi-2: δ 5. 85 (m), 5. 15 (m), 4. 03 (m)，3· 76 (m)，3· 60 (m)，2· 23 (m)，2· 18 (m)，1· 45 (s)，1· 38 (s) ;HRMS (EI) : calcd for C9H1603[M]+172. 1099,found 172.1097。
[0031] 步骤 2 合成（R)-4-((S)-I-(节氧基）丁-3-稀-I-基）_2, 2_ 二甲基 _1，3_ 二氧 戊烷
[0032] 取5g化合物2 (29. Immol)溶解在DMF (50ml)中，冷至0 °C，分批加入氢化钠 2. 55g(64. Ommol)，搅拌30min后加入溴化节5. 2ml (43. 6mmol)，反应液0_5°C反应Ih后用 冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥， 过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体（3)6. lg，收率80.0%。
[0033] IH NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 45 - 7. 29(m, 5H), 5. 97(ddt, J = 17. 2, 10.1 , 7. 1Hz, 1H) , 5. 22 (dq, J = I 7. 2, 1. 5Hz , I Η) , 5. I 7 (br d, J = 10. 2Ηζ, 1Η), 4. 72 (d, J = 11. 4Ηζ, 1Η), 4. 65 (d, J = 11. 4Ηζ, 1Η), 4. 17 (q, J = 6. 2Hz, 1Η), 4. 10 (dd, J = 8. I, 6. 3Hz, 1Η), 3. 96 (dd, J = 8. I, 6. 4Hz, 1Η), 3. 64 (dd, J = 10. 8, 5. 9Hz, 1Η), 2. 50 (m, 1Η), 2. 41 (m, 1Η), 1. 49 (s, 3Η), 1. 42 (s, 3Η) ；HRMS (ESI) : calcd for C16H2203Na[M+Na]+285. 1461，found 285.1456。
[0034] 步骤3合成（2R，3S) -3-(苄氧基）己-5-烯-1，2-二醇
[0035] 取Ig化合物3(3.8mmol)溶解在CH2C12(10ml)中，冷至0°C，加入60%三氟乙 酸（5ml)，继续反应2h后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相后用饱 和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体 (4)0. 75g，收率 88· 0%。
[0036] IH NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 41 - 7. 29(m, 5H), 5. 92(ddt, J = 17. 2, 10. 2, 7. 1Hz, 1H) , 5. 19 (dq, J = I 7. 2, 1. 5Hz , I Η) , 5. I 4 (br d, J = 10. 2Hz, 1Η), 4. 65 (d, J = 11. 4Hz, 1Η), 4. 55 (d, J = 11. 4Hz, 1Η), 3. 88 - 3. 65 (m, 5Η), 3. 56 (m ，1H)，2· 45(m，2H) ;HRMS(ESI):calcd for C13H1803Na[M+Na]+245. 1154, found 245. 1157。
[0037] 步骤4合成（2R，3S)-3_(苄氧基）-1-((叔丁基二甲基硅烷基）氧基） 己-5-烯-2-醇
[0038] 取6g化合物4 (27mmol)溶解在CH2C12 (120ml)中，0 °C下依次加入7. 5ml Et3N(81mmol)，4. 95g TBSCl (32. 4mmol)，0· 82g DMAP (6. 75mmol)，完后缓慢升至室温搅拌 过夜。加水淬灭反应，用IM硫酸氢钾洗涤一次，水相用二氯甲烷萃取2次，合并有机相用饱 和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体 (5)7. 7g，收率 85. 0%。
[0039] IH NMR (40 0MHz, CDC13) : δ 7. 37 - 7. 29(m, 5H), 5. 94(ddt, J = 17. 2, 10. 2, 7. 1Hz, 1H), 5. 17 (br d, J = 17. 2Hz, 1H), 5. 10 (br d, J = 10. 2Hz, 1H), 4. 65 (d, J =11. 6Hz, 1H), 4. 53 (d, J = 11. 6Hz, 1H), 3. 77 (m, 1H), 3. 70 (m, 2H), 3. 53 (m, 1H), 2. 47 (m, 2H ),0. 91 (s,9H), 0.08 (s,6H) ；HRMS (ESI) : calcd for C19H3203SiNa[M+Na]+359. 2018, found 359.2019。
[0040] 步骤5合成（（(2R，3S) -2, 3-双（苄氧基）己-5-烯-基）氧基）（叔丁基）二甲 基硅烷
[0041] 取7. 5g化合物5 (22. 3mmol)溶解在DMF(100mL)中，冷至(TC，分批加入氢化钠 I. 82g(44. 6mmol)，搅拌30min后加入溴化节4. 2ml (26. 8mmol)，反应液0_5°C反应Ih后用 冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥， 过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体（6) 8. 5g，收率90. 0%。
[0042] IH NMR (400MHz，CDC13) : δ 7. 37 - 7. 28 (m，10H)，5. 90 (ddt，J =17. 2, 10.1 , 7. 1Hz, 1H) , 5. 12 (br d, J = I 7. 2Hz, I Η) , 5. 0 6 (br d, J = 10. 1Hz, 1H), 4. 76(d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 65 (d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 60 (s, 2H), 3. 86 (dd, J =10. 9, 4. 2Hz, 1H), 3. 79 (dd, J = 10. 9, 5. 3Hz, 1H), 3. 68 (m, 1H), 3. 60 (ddd, J = 5. 6, 5. 3, 4. 2Hz, 1H), 2. 45 (m, 2H), 0. 92 (s, 9H), 0. 07 (s, 6H) ；HRMS (ESI) : calcd for C26H38 03SiNa[M+Na]+449. 2488, found449.2487。
[0043] 步骤6合成（(2R，3S) -2, 3-双（苄氧基）-4-(环氧乙烷-2-基）丁氧基）（叔丁 基）二甲基硅烷
[0044] 取4. 6g (10. 7mmol)化合物6,溶解在二氯甲烷（100mL)中，充入氮气保护，降温到 0-5°C，加入50%间氯过氧苯甲酸3. 2g(12. 8mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌过夜。冰水冷 却后，用饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，搅拌IOmin后，水相用二氯甲烷萃取3次，合并有机相， 依次用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶 柱层析纯化得到浅黄色液体（7) 3. 6g (dr = 2:1)，收率75. 0 %。
[0045] IH NMR (400MHz, CDC13) data of 7 : δ 7 . 3 7 - 7. 2 9 (m) , 4. 73 (d, J =11. 4Hz) , 4. 57 (d, J = 11. 4Hz) , 4. 58 - 4. 48 (m) , 4. 00 (m) , 3. 79 (dt, J = 9. 6, 3. 1Hz), 3. 50(d, J = 5. 2Hz), 3. 07 (m), 2. 79 (dd, J = 4. 7, 4. 2Hz), 2. 51 (dd, J = 5. 2, 2. 7Hz), I. 89 (ddd, J = 14. 3, 9. 6, 4. 4Hz), I. 57 (ddd, J = 14. 3, 7. 3, 3. 0Hz), 0 .89(s), 0. 07(s), 0. 06(s) ；epi-7: δ 7. 37 - 7. 29 (m), 4. 66 (d, J = 11. 6Hz), 4. 58- 4. 48 (m), 4. 50 (d, J = 12. 4Hz), 4. 00 (m), 3. 70 (m), 3. 53 (d, J = 5. 2Hz), 3. 07 (m), 2. 79 (dd, J =4. 6, 4. 4Hz), 2. 42 (dd, J = 5. 0, 2. 7Hz), I. 99 (ddd, J = 14. 3, 7. 6, 5. 1Hz), I. 65 (ddd, J = 14. 3, 6. I, 3. 9Hz), 0. 90(s), 0. 08(s), 0. 07(s) ；HRMS(ESI) :calcd for C26H3804SiNa[M+Na ]+465. 2437, found 465. 2428. 〇
[0046] 步骤7合成（4S，5R)-4,5_双（苄氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1_碘代己-2-醇
[0047] 取2. 0g(4. 5mmol)化合物7,溶解在无水乙醇（60ml)中，依次加入0· 81g(5. 4mmol) 碘化钠，2g(5. 4mmol)三氯化铈，完后于室温反应5h，直接浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化 得到无色液体（8) 2. Ig (dr = 2:1)，收率80. 0 %。
[0048] lHNMR(400MHz，CDC13):S 7.46 - 7.30(m，10H)，4.81-4.68(m，2H)，4.61-4.52 (m, 2H) ,4.13 (ddd, J = 6. 0, 5. 8, 2. 4Hz, 0. 34 Η), 4. 09(ddd, J = 5.2,5.0,3.2Hz，0.66H)，4.00-3.87 (m，lH)，3.86-3.72 (m，2H)，3.57- 3. 52 (m, 1H), 3. 31 - 3. 16 (m, 2H), 2. 03 - I. 73 (m, 2H), 0. 96 - 0. 94 (s, 9H) ,0.14- 0. 10(s, 6H) ；HRMS(ESI) : calcd for C26H39I04SiNa[M+Na]+593. 1565, found 593. 1562. 〇
[0049] 步骤8合成（4S，5R)-4,5-双（苄氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1_碘代己-2-酮
[0050] 取2. Og(3. 5mmol)化合物8,溶解于二氯甲烷（100mL)中，氮气保护，冰水冷却 后缓慢加入3. 0g(7. Ommol)戴斯-马丁氧化剂，缓慢升至室温反应3h，冰水冷却，加入 Na2S203:NaHC03 = 1:1的混合溶液淬灭反应，直至溶液澄清。水相用乙酸乙酯萃取3次，合 并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析 纯化得到浅黄色液体（9) I. 8g，收率90. 0 %。
[0051] IH NMR(400MHz, CD30D) : δ 7. 40 - 7. 28(m, 10H), 4. 72(d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 63 (d, J = 11. 8Hz, 1H), 4. 59 (s, 2H), 4. 19 (m, 1H), 4. 09 (m, 1H), 3. 91 ( s, 2H), 3. 79(dd, J = 10. 6, 5. 2Hz, 1H), 3. 65 (dd, J = 10. 6, 6. 1Hz, 1H), 3. 09 (dd, J = 16. 6, 8. 2Hz, 1H), 2. 99 (dd, J = 16. 6, 3. 7Hz, 1H), 0. 93 (s, 9H), 0. 08 (s, 3H), 0. 07 (s, 3H)； HRMS(ESI):calcd for C26H3703SiNa[M+Na]+591. 1404, found 591.1408. 〇
[0052] 步骤9合成I-((4S，5R)-4, 5-双（苄氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基-2-氧代己基）-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）-IH-吡咯-2-甲醛
[0053] 取 2g(3. 5mmol)化合物 10,溶解于 DMF(40ml)中，室温下加入 0· 48g(3. 5mmol)碳 酸钾，搅拌5min后加入0. 73g(3. 5mmol)化合物9,完后继续反应6h，加水淬灭，水相用乙酸 乙酯萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品 经硅胶柱层析纯化得到无色液体（11)1. 9g，收率87.0%。
[0054] IH NMR (400MHz, MHz, CD30D) ：5 9.44 (s,0.5H),9.43(s,0.5H),7.37- 7. 25(m, 10H), 7. 03(d, J = 4. 0Hz, 1H), 6. 33 (dd, J = 4. 0Hz, 0. 5H), 6. 32 (dd, J = 4. 0Hz, 0. 5H), 5. 31 (d, J = 16. 4, Hz, 1H), 5. 27 (d, J = 16. 4Hz, 1H), 4. 65 - 4. 40 (m, 7H) ,4. 12 (m, 1H), 4. 06 (m, 1H), 3. 79 (m, 1H), 3. 54 - 3. 43 (m, 3H), 2. 91 - 2. 73 (m, 2H), I. 69 - 1. 33 (m, 6H), 0. 91 (s, 9H), 0. 09 - 0. 06 (Si (CH3) 2, 6H) ；HRMS (ESI) : calcd for C37H51N07Si Na[M+Na]+672. 3333, found 672.3348. 〇
[0055] 步骤 10 合成（2S，4S，5R) -4, 5-双（苄氧基）-Γ，3, 4, 4'，5, 6-六氢螺[吡 喃-2, 3' -吡咯并[2, 1-C] [1，4]恶嗪]-6' -甲醛
[0056] 取(λ 8g(L 2mmol)化合物11，溶解于四氢呋喃（40ml)中，冰水冷却后，加入L 3ml 4mol/L的盐酸，加毕后升至室温反应5h，冰水冷却后加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸 乙酯萃取4次，合并有机相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产 品经硅胶柱层析纯化得到无色液体（12)0. 53g，收率为86. 0%。
[0057] IH NMR (400MHz, CDC13) : δ 9. 45 (s, 1H), 7. 45 - 7. 30 (m, 10H), 6. 91 (d, J = 4. 1Hz, 1H), 5. 98 (d, J = 4. 1Hz, 1H), 4. 77 (d, J = 16. 0Hz, 1H), 4. 78 - 4. 68 (m, 4H), 4. 56 (d, J =12. 1Hz, 1H), 4. 55(d, J = 12. 1Hz, 1H), 4. 02 (d, J = 14. 0Hz, 1H), 3. 98 (ddd, J = 12. 4, 4. 8, 2. 8Hz, 1H), 3. 95(dd, J = 12. 4, 2. 4Hz, 1H), 3. 74 (br s, 1H), 3. 56 (dd, J = 12. 4, 0. 8Hz, 1H), 2. 29(dd, J = 12. 4, 12. 2Hz, 1H), 2. 07 (dd, J = 12. 4, 4. 8Hz, 1H)； HRMS(ESI):calcd for C26H27N05Na[M+Na]+456. 1781，found 456.1762. 〇
[0058] 步骤11合成目标化合物
[0059] 取0. 25g(0. 6mmol)化合物12溶解在干燥的二氯甲烷（30ml)中，降温至-78°C，加 入四氯化钛，于此温度反应40h，用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得 到白色固体（Xylapyrroside A)0. lg，收率为 70.0%。
[0060] IH NMR (400MHz，CD30D) : δ 9. 39 (s，1H)，7. 04 (d，J = 4. 0Hz，1H)，6. 09 (d，J =4. 0Hz, 1H), 4. 86 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 4. 77 (d, J = 15. 8Hz, 1H), 4. 62 (d, J = 13. 9Hz, 1H), 4. 10(ddd, J = 11. 5, 5. 3, 2. 8Hz, 1H), 4. 00 (d, J = 14. 0Hz, 1H), 3. 83 (br d, J = 12. 0Hz, 1H), 3. 81 (m, 1H), 3. 78 (br d, J = 12. 0Hz, 1H), 2. 02 (dd, J = 12.8,11· 6Hz, 1H), L 92 (dd, J= 12.8,5. 3Hz, 1H) ；HRMS (EI) calcd for Cl 1H16N03 [M] +253 .0950, found253. 0952。
[0061] 实施例2
[0062] 步骤 I 合成（S) -I- ((R) -2, 2_ 二甲基-1，3_ 二氧戊烧-4-基）丁 -3-稀-I-醇化 合物2的操作和实施例1的操作相同，反应试剂烯丙基氯化镁改为烯丙基溴化镁，收率为 80%
[0063] 步骤 2 合成（R) _4_ ((S)-1-(节氧基）丁 _3_ 稀-1-基）_2, 2_ 二甲基 _1，3_ 二氧 戊烷化合物3的操作和实施例1的操作相同，反应试剂溴化苄改为氯化苄，收率为75% ;
[0064] 步骤3合成（2R，3S) -3-(苄氧基）己-5-烯-1，2-二醇
[0065] 取 2g 化合物 3(7.6mmol)溶解在 CH2C12(20ml)中，冷至 0°C，加入 4N HCl(6ml)， 继续反应2h后加入饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯萃取4次，合并有机相后用饱和氯化钠 洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体（4) I. 4g， 收率80. 0%。
[0066] 步骤4合成（2R，3S)-3-(苄氧基）-1-((叔丁基二甲基硅烷基）氧基） 己-5-烯-2-醇
[0067] 取9g (5. 8mmol)化合物4,溶解在干燥的二氯甲烷（IOml)中，充入氮气保护，冰水 浴冷却后，依次加入2, 6-二甲基吡啶（6.0ml)和叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯（11ml)，加 毕于此温度反应3h，加水淬灭反应，用IM硫酸氢钾洗涤一次，水相用二氯甲烷萃取2次，合 并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化 得到浅黄色液体（5) 10. 9g，收率80. 0%。
[0068] 步骤5合成（（(2R，3S) -2, 3-双（苄氧基）己-5-烯-基）氧基）（叔丁基）二甲 基硅烷化合物6的操作和实施例1的操作相同，反应试剂溴化苄改为氯化苄，收率为85%。
[0069] 步骤6合成（(2R，3S) -2, 3-双（苄氧基）-4-(环氧乙烷-2-基）丁氧基）（叔丁 基）二甲基硅烷化合物7的操作和实施例1的操作相同，反应溶剂二氯甲烷改为三氯甲烷， 收率为73%。
[0070] 步骤7合成（4S，5R)-4,5_双（苄氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1_碘代己-2-醇
[0071] 取L 0g(2. 3mmol)化合物7,溶解在无水甲醇（30ml)中，依次加入0· 46g(2. 7mmol) 碘化钾，lg(2. 7mmol)三氯化铈，完后于室温反应5h，直接浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化 得到无色液体（8) 2. lg，收率80. 0%。
[0072] 步骤8合成（4S，5R)-4,5_双（苄氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基）-1-碘代己-2-酮化合物9的操作和实施例1的操作相同，反应溶剂二氯甲烷改为三氯 甲烷，收率为88%。
[0073] 步骤9合成1-((45,5幻-4,5-双（苄氧基）-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基）氧 基-2-氧代己基）-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基）氧基）甲基）-IH-吡咯-2-甲醛
[0074] 取lg(l. 7mmol)化合物10,溶解于无水乙醇（30ml)中，室温下加入 0. 09g(l. 7mmol)氢氧化钾，搅拌5min后加入0. 36g(l. 7mmol)化合物9,完后继续反应4h， 加水淬灭，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸镁干 燥，过滤，浓缩后粗产品经硅胶柱层析纯化得到无色液体（11)0. 94g，收率85.0%。
[0075] 步骤 10 合成（2S，4S，5R) -4, 5-双（苄氧基）-Γ，3, 4, 4'，5, 6-六氢螺[吡 喃-2, 3' -吡咯并[2, 1-C] [1，4]恶嗪]-6' -甲醛化合物12的操作和实施例1的操作相同， 反应试剂4mol/L的盐酸改为lmol/L的硫酸，收率为80%。
[0076] 步骤11合成目标化合物的操作和实施例1的操作相同，反应溶剂二氯甲烷改为三 氯甲烷，收率为68%。
【主权项】
1. 一种选择性天然产物Xylapyrroside A的合成方法，其特征在于，通过以下合成步 骤：1) 以化合物（R) - (+) -2, 2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛（1)为起始原料，按Scheme 1合成路线合成化合物9 :2) 制得的中间体9和原料10,按Scheme 2合成路线合成目标产物：其中： 步骤1 :原料（R)-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛（1)在一种醚类溶剂中与 一种烯丙基金属试剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物2 ; 步骤2 :化合物2在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓缩和 硅胶柱层析纯化后得到化合物3 ;所说的保护剂选自一种卤代苄基和一种碱； 步骤3 :化合物3在一种卤代烃溶剂中与一种酸反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶柱层析 纯化后得到化合物4 ; 步骤4 :化合物4在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓缩和 硅胶柱层析纯化后得到化合物5 ;所说的保护剂选自一种有机硅烷和一种碱； 步骤5 :化合物5在一种卤代烃或醚类溶剂中与一种保护剂反应，经萃取、干燥、浓缩和 硅胶柱层析纯化后得到化合物6 ;所说的保护剂选自一种卤代苄基和一种碱； 步骤6 :化合物6在一种卤代烃或醚类溶剂中与间氯过氧苯甲酸反应，经萃取、干燥、浓 缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物7 ; 步骤7 :化合物7在一种醇类溶剂中，与卤化钠或卤化钾在三氯化铈催化下反应，经萃 取、干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物8 ; 步骤8 :化合物8在一种卤代烃溶剂中，与一种氧化剂反应，经萃取、干燥、浓缩和硅胶 柱层析纯化后得到化合物9。 步骤9 :化合物9和化合物10在一种有机溶剂中和一种碱存在的条件下反应，经萃取、 干燥、浓缩和硅胶柱层析纯化后得到化合物11 ; 步骤10 :化合物11在一种卤代烃溶剂或醚类溶剂中与一种酸反应，经萃取、干燥、浓缩 和硅胶柱层析纯化后得到化合物12 ; 步骤11 :化合物12在一种卤代烃溶剂中，与一种路易斯酸反应，经萃取、干燥、浓缩和 硅胶柱层析纯化后得到目标化合物。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中所说的烯丙基金属试剂选自烯丙 基溴化镁、烯丙基氯化镁。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1、步骤2、步骤4、步骤5、步骤6 或步骤10中所述的醚类溶剂选自C2~C4的脂肪醚或脂环醚。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤2、步骤3、步骤4、步骤5、步骤 6、步骤8、步骤10或步骤11中所述的卤代烃溶剂选自C1~C4的卤代烃。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中所述的卤代苄基选自溴化苄 或氯化苄。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤2中所述的碱选自氢化钠或氢化 钾。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3中所述的酸选自盐酸、三氟乙 酸、对甲苯磺酸。8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中所述的有机硅烷选自叔丁基 二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷或叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯。9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤4中所述的碱是叔胺。10. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5中所述的卤代苄基选自溴化 苄或氯化苄。11. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤5中所述的碱选自氢化钠或氢 化钾。12. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤7中所述的醇类溶剂选自C1~ C4的脂肪醇。13. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤7中所说的卤化钠选自碘化钠、溴化 钠或氯化钠；所说的卤化钾选自碘化钾、溴化钾或氯化钾。14. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤8中所说的氧化剂是过钌酸四丙胺 盐或（1，1，1-三乙酰氧基）-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3 (1H)-酮（戴斯-马丁氧化剂）。15. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤9中的一种有机溶剂选自N，N-二甲 基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、甲醇或乙醇。16. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤9中所说的碱是氢化钠，氢化钾，氢 氧化钾，氢氧化锂，或氢氧化钠。17. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤10中所说的酸是盐酸，硫酸，磷酸， 对甲苯磺酸，樟脑磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐。18. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤11中所说的路易斯酸选自氯化铝、 氯化铁、三氟化硼、四氯化钛。
【文档编号】C07D498/20GK105859745SQ201510028526
【公开日】2016年8月17日
【申请日】2015年1月20日
【发明人】胡金锋, 魏邦国, 李明, 熊娟, 杨国勋
【申请人】复旦大学