专利名称：制备(杂)芳胺的方法
技术领域：
本发明涉及制备如式(3)的(杂)芳胺的方法，其中，如式(1)的可选取代的(杂)芳族溴化物化合物与如式(2)的亲核有机含氮化合物在碱和包含铜原子或离子和至少一种配体的催化剂的存在下接触。
式(1)和(3)中的Ar表示可选取代的芳基或杂芳基。R1和R2定义如下。式(2)和(3)的结构中的“虚线”表示R1与R2之间的可选连接。
式(3)的(杂)芳胺是农业化学品和药品中的重要基础材料。
Kwong等(Organic Letters 2002，Vol.4，No.4，581-584)公开了芳基碘化物的铜催化胺化反应，使用碘化亚铜作为催化剂，乙二醇作为配体。然而，该文献披露，当使用丙二醇和丁二醇作为配体时，芳基碘化物的铜催化胺化反应并不成功。Kwong等(Organic Letters 2002，Vol.4，No.4，581-584)进一步公开了芳基溴化物的铜催化胺化反应，其中使用酚配体，该配体比乙二醇更有效。如果使用大大过量的作为溶剂的胺进行反应，则可以使用芳基溴化物。
Kwong和Buchwald(Organic Letters 2003，Vol.5，No.6，793-796)公开了使用碘化亚铜作为催化剂和二乙基水杨酰胺作为酚配体实例的芳基溴化物的铜催化胺化反应。然而，使用伯胺作为底物时所述反应进行良好，而使用仲胺时并非如此。
已知的芳基碘化物的铜催化胺化反应的缺点是成本高且生成的废料量较大。此外，含胺配体的使用会对收集工艺不利，具体来说，通常难以将含胺配体与胺最终产物分离。
已知的芳基溴化物的铜催化胺化反应的缺点是酚配体具有毒性且需要使用大大过量的胺。
Buchwald等在US2003/0065187A1中公开了不使用大大过量的胺或毒性酚配体的芳基溴化物的铜催化胺化反应，需要使用如US2003/0065187的
图13、14、15、16和26所示的包含至少一个氮原子的配体。然而，含氮配体的缺点是该配体可以通过芳基溴化物而被芳基化，从而降低获得的胺最终产物的收率。芳基化的配体是含胺产物，而将此不期望的副产物与胺最终产物进行分离往往比较困难。
本发明的目的是提供一种成本低、简便且具有商业吸引力的制备如式(3)的(杂)芳胺的方法。
根据本发明的方法，已经实现以上目的，本发明的方法使用包含至少一个配位氧原子的配体，并且如果所述氧原子是OH基的一部分，则所述OH基与脂族sp3碳原子或乙烯基碳原子相连接。本发明的配体不包含氮原子。
术语“配位原子”是指，该原子能够优选通过给予铜原子或离子电子密度而与铜原子或者离子发生电和/或空间相互作用。
已令人惊讶地发现，借助于本方法，可以在温和条件下，采用具有商业吸引力的配体以可接受的收率完成如式(1)的相对便宜的芳基溴化物的铜催化胺化反应。这是特别令人惊讶的，原因在于已知这样的溴化物化合物的反应性远低于相应的昂贵得多的碘化物化合物。得到如此有利的结果，可以开发出成本较低的方法，此方法在实践中易于放大，因此特别适合商业应用。
已令人惊讶地进一步发现，借助于本方法，可以以较高的收率将大量或高浓度的化合物(1)转化为所需的最终产物(3)。这对于工业规模生产极为有利。
在本发明的方法中，配体包含至少一个配位氧原子，并且如果所述氧原子是OH基的一部分，则所述OH基与脂族sp3碳原子或乙烯基碳原子相连接，并且所述配体不包含氮原子。所述氧原子(当不是OH基的一部分时)优选与碳原子相连接。
优选地，配体为包含至少两个配位原子的至少二齿配体，其中氧原子为第一配位原子，并且第二配位原子选自氧、磷和硫。优选地，所述至少二齿配体例如为包含至少两个配位原子的螯合配体，其中所述两个配位原子的空间关系使得配位原子能够同时与铜原子或离子相互作用。本发明的方法中的所述至少二齿配体的另一个优点是可与铜原子或离子发生更稳定的电和/或空间相互作用。更优选地，配体为包含至少两个配位氧原子的至少二齿配体。在本发明的方法中，配体还可以作为溶剂。
在本发明的方法中，合适的单齿配体为醚、酮或sp3-C醇，例如二异丙醚、甲基异丁甲酮、叔丁基甲醚、叔丁醇、它们的混合物等。
在本发明的方法中，合适的二齿配体为α-二酮、β-二酮、γ-二酮、α-酮酯、β-酮酯、α-酮酰胺、β-酮酰胺、α-二酯、β-二酯、羟基酮、羟基醚或烷氧基醇、二醇、羟基硫醚、它们的混合物等。合适的β-二酮的实例为2，4-戊二酮、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮、1，3-环己二酮、2-甲基-1，3-环己二酮等。在本发明的方法中，优选的β-二酮为2，4-戊二酮。合适的α-二酮的实例为2，3-丁二酮、1，2-环己二酮等。合适的β-酮酯的实例为乙酰乙酸叔丁酯、乙酰乙酸甲酯等。合适的β-二酯的实例为丙二酸二叔丁酯、丙二酸二乙酯等。合适的二醇的实例为例如甘醇、乙二醇、1，2-和1，3-丙二醇；1，2-、1，3-和1，4-丁二醇和1，2-己二醇；取代二醇，例如频哪醇和顺-和反-1，2-环己二醇。本方法优选的二醇为乙二醇。合适的羟基硫醚的实例为乙基2-羟乙基硫化物、戊基2-羟乙基硫化物、硫酸2-羟乙基酯等。本发明的合适的二齿配体的其它实例为2-[1，3，2]二氧磷杂环戊烷-2-基-乙醇、2-[1，3，2]磷氧杂环壬烷-2-基-丙醇或磷酸2-羟乙基酯。
合适的三齿配体的实例为三醇，例如甘油、1，4，7-三氧杂环壬烷、它们的混合物等。
合适的四齿和多齿配体的实例为例如葡萄糖、蔗糖、果糖和冠醚，例如1，4，7，10-四氧环十二烷、1，4，7，10，13-五氧环十五烷或1，4，7，10，13，16-六氧环十八烷、它们的混合物等。
在本发明的方法中，可以将上述两种或更多种配体的组合与铜催化剂一起使用。而且，可以使用一种或更多种本发明的配体与任何其它配体的组合，其它配体例如是含磷配体，例如膦，例如三苯基膦；亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙基酯、亚磷酸三异丙基酯；亚膦酸酯，例如苯基-O，O-二邻甲苯基亚膦酸酯、2，10-二甲氧基-4，8-二甲基-6-苯基-5，7-二氧杂-6-磷杂-二苯并[a，c]环庚烯；次膦酸酯(phosphinite)，例如二苯基次膦酸环己酯和亚磷酰胺(phosphoramidite)，例如1-苯并[1，3，2]二氧杂磷杂环戊烯-2-基-吡咯烷，等等。这样的附加配体的其它实例为二烯，例如降冰片二烯或CO。
本发明的方法中所用的催化剂包含铜原子或离子和至少一种如上定义的配体。
可用于本发明的方法中的包含铜原子或离子的催化剂的实例为金属铜或铜(I)或铜(II)的有机或无机化合物。在本发明的方法中，铜催化剂的合适实例为氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、溴化亚铜(I)、溴化铜(II)、碘化亚铜(I)、碘化铜(II)、碱式碳酸铜(II)、硝酸亚铜(I)、硝酸铜(II)、硫酸铜(II)、硫化亚铜(I)、硫化铜(II)、乙酸亚铜(I)、乙酸铜(II)、氧化亚铜(I)、氧化铜(II)、三氟乙酸亚铜(I)、三氟乙酸铜(II)、苯甲酸亚铜(I)、苯甲酸铜(II)和三氟甲基磺酸铜(II)。优选的是氯化亚铜(I)、氯化铜(II)、溴化亚铜(I)和溴化铜(II)。这些催化剂容易获得并且较为便宜。
催化剂的铜原子或离子和配体可以分别或同时被添加至反应混合物中，或者可以以预形成的催化剂络合物的形式添加。预形成的催化剂络合物的实例是Cu(II)(2，4-戊二酮)2。
铜盐与可选取代的(杂)芳族溴化物化合物(1)的摩尔比介于0.00001与30mol％之间，优选0.01-15mol％，更优选0.1-10mol％，最优选1-5mol％。
配体与铜原子之比可以适宜地为0.1或更高，优选1-10，更优选1-3。
本发明的方法包括如式(1)的可选取代的(杂)芳族溴化物化合物。(杂)芳基Ar可以适宜地在其环内包含至少1个碳原子，优选至少2个碳原子，更优选至少3个碳原子，甚至更优选至少4个碳原子。(杂)芳基可以是单环或多环的，并且可以是碳环或包含杂原子P、O、N或S中的至少一个的杂环。衍生出溴化物化合物的(杂)芳基的合适实例为苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、呋喃基、噻吩基、苯并呋喃基、茚基、嘧啶基、吡唑基和咪唑基。(杂)芳基可以可选地被一个或更多个取代基取代，原则上所述取代基可以是在给定的反应条件下是惰性的任何取代基。这样的取代基的合适实例为具有例如1-20个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、异丁基或三氟甲基；具有例如2-20个碳原子的烯基；具有例如1-50个碳原子的(杂)芳基；羧基；具有例如2-50个碳原子的烷基羧酸酯或芳基羧酸酯；甲酰基；具有例如2-50个碳原子的烷酰基或芳酰基；氨基甲酰基；具有例如2-50个碳原子的N取代的烷基氨基甲酰基或芳基氨基甲酰基；氨基；具有例如1-50个碳原子的N取代的烷氨基或芳氨基；甲酰胺基；具有例如2-50个碳原子的烷酰胺基或芳酰胺基；羟基；具有例如1-50个碳原子的烷氧基或芳氧基；氰基；硝基；卤素和具有例如1-50个碳原子的烷硫基或芳硫基。
式(1)的可选取代的(杂)芳族溴化物化合物的合适实例为例如溴苯；溴吡啶，例如3-溴吡啶；溴苯甲腈，例如2-溴苯甲腈或4-溴苯甲腈；溴硝基苯，例如4-溴硝基苯；2-溴-6-甲氧基萘和溴苯甲醚，例如4-溴苯甲醚、4-溴联苯、5-溴-间二甲苯等，或它们的任意混合物。
本发明的方法还包括如式(2)的作为底物的亲核有机含氮化合物，所述化合物可以选自(i)伯胺；(ii)仲胺；(iii)肼衍生物或其任意组合。还可以使用化合物(i)、(ii)和(iii)中的两种或更多种的混合物。
(i)伯胺或(ii)仲胺伯胺或仲胺可由通式(2)表示 其中，R1或R2的至多一个表示氢原子，并且其中R1和R2可以各自独立地表示包含1-20个碳原子的可选取代的烃基，所述烃基可以是线性或支链的、饱和或不饱和的无环脂族基团、单环或多环的、饱和、不饱和或芳族碳环或杂环基团；或多个所述基团的串联组合；或其中R1和R2可以相连，从而与它们含有的碳原子一起构成包含3-20个的单环或多环、饱和或不饱和原子的碳环基或杂环基。
在饱和杂环化合物(2)的情况下，所述化合物可以包含一个或更多个例如氮、氧、硫或磷的杂原子，其中至少一个是亲核NH，例如哌嗪、吗啉、噁唑烷，例如2-噁唑烷酮、咪唑烷等。
仲胺还可以为杂芳族化合物。杂芳族化合物可以是单环或多环的，其中碳原子的至少一个被至少一个选自氮、氧、硫或磷的原子代替。杂芳族化合物可以被取代或未被取代。特别地，单环杂芳族化合物可以在其环内包含5或6个原子，并且可能包含1、2或3个例如氮、氧、硫或磷的杂原子，至少其中之一为亲核NH。多环杂芳族化合物由至少一个芳环构成，并且在至少一个环(芳环或非芳环)内包含至少一个杂原子，至少其中之一为亲核NH。
合适的胺可以为如式HN-R1R2的胺，其中R1、R2(可以相同或不同)表示C1-C15烷基，优选C1-C10烷基，更优选C1-C4烷基、C3-C8环烷基或C6-C12芳基或芳烷基，例如苯基、萘基或苯甲基。具体实例为苯甲胺、苯胺、N-甲基苯胺、二苯胺、二苄基胺和丁胺。其它合适的胺为饱和杂环仲胺，例如吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙酰基哌嗪等。其它合适的胺为杂芳族仲胺，例如咪唑、苯并咪唑、吡唑、三唑(例如1，2，4-1H-三唑)、四唑(例如1-H-四唑)等。
(iii)肼衍生物如式(2)的亲核含氮化合物还可以是肼衍生物，其中R1为氢，R2可由基团(2a)、(2b)或(2c)中的任何一个表示-NH-COOR3(2a)-NH-COR4(2b)-N＝CR5R6(2c)其中，R3-R6可以相同或不同，并且具有如以上对(i)伯胺和(ii)仲胺的R1和R2所定义的含义。优选地，R3-R6表示C1-C15烷基，优选C1-C10烷基，更优选C3-C8环烷基或C6-C12芳基或芳烷基。优选地，R3表示叔丁基或苯甲基，R4表示甲基或苯基，R5、R6表示苯基。
亲核含氮化合物(2)的摩尔数与(杂)芳族溴化物化合物(1)的摩尔数之比通常为0.6-5，优选0.9-2.0，更优选1.0-1.5。
本发明的方法在碱的存在下进行。合适的碱的实例描述在例如以下文献中Modern Synthetic Methods for Copper-Mediated C(aryl)-O，C(aryl)-N，C(aryl)-S Bond Formation，Ley，S.V.；Thomas A.W.Angew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400-5449或Handbook of Chemistry and Physics，66thEdition，p.D-161and D-162。一般地，所述碱的pkA优选为2或更高，更优选3-50，甚至更优选5-30。所述碱优选选自碱金属和碱土金属的碱和碱性盐，更优选选自碱(土)金属碳酸盐、碱(土)金属碳酸氢盐、碱(土)金属乙酸盐、碱(土)金属氢氧化物、碱(土)金属烷氧化物和碱(土)金属磷酸盐。令人惊讶地，在碱金属和碱土金属的碱和碱性盐的存在下，可以以较高的转化率和收率将较高重量％的(杂)芳族溴化物化合物(1)转化为期望产物(3)。而且，反应进行得较快。这对于大规模的工艺生产是极为有利的。所述碱优选选自碱金属和碱土金属Na、K、Ca和Mg的碱和碱性盐。更优选地，所述碱选自K2CO3、NaOAc、KOAc、Na2CO3、CaCO3、K3PO4、NaHCO3、Li2CO3和Cs2CO3。特别优选的碱为K2CO3、Na2CO3、K3PO4、NaOAc和KOAc，原因在于这些碱容易获得并且较便宜，而且特别是当底物化合物(1)为高浓度时可得到较高的收率。最优选的碱为K2CO3、Na2CO3、K3PO4。
可用于本发明的方法的合适的溶剂为在反应条件下不反应的溶剂，例如极性溶剂(例如醚、酰胺等)或烃(例如甲苯)。还可以使用溶剂的混合物。特别地，合适的溶剂为疏质子极性溶剂，例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、甘醇二甲醚(glymes)(例如乙二醇二甲醚)等。N-甲基吡咯烷酮(NMP)是特别适用于本发明的方法的溶剂。而且，NMP是对环境友好的溶剂。在特定情况下，反应物、配体和/或产物可作为溶剂。
根据本发明的一种优选实施方式，如果(杂)芳族溴化物化合物(1)相对于反应混合物组分的总重量的重量％为至少10％，则本方法效果很好(较高的收率和较快的反应)。优选地，化合物(1)相对于反应混合物组分的总重量的重量％为至少15％，更优选至少17％，甚至更优选至少20％，最优选至少30％。
优选地，每升溶剂的(杂)芳族溴化物化合物(1)的摩尔量为0.8-10摩尔，更优选1.5-7摩尔，最优选3-6摩尔。
本发明的方法可以存在一种或更多种添加剂，如，表面活性剂，诸如相转移催化剂，例如季铵盐，特别是四丁基氯化铵或四丁基溴化铵、三乙基苯甲基溴化铵或四乙基氯化铵；盐，等等。其它可用的添加剂为盐，例如氯化锂。本发明的方法可以通过使用外部刺激来进行，例如通过微波加热、超声波或光线。
本发明的方法的操作温度并不特别重要。本领域的技术人员可以针对具体反应系统确定最佳温度。优选地，反应温度为15-250℃，更优选25-175℃，最优选50-125℃。
本发明的方法通常在大气压力下或在封闭容器中进行。本方法优选在氮气氛中进行。
试剂的添加次序并不重要。一种合适的次序是依次加入催化剂、配体、亲核含氮化合物(2)、碱、(杂)芳族溴化物化合物(1)和可选的溶剂。然后，反应混合物被加热至所需的温度。另一种合适的次序可以是依次加入催化剂、碱、(杂)芳族溴化物化合物(1)和可选的溶剂，然后向其中添加亲核含氮化合物(2)。
用本发明的方法获得的产物可以通过本领域公知的方法被进一步纯化，例如通过萃取、结晶、蒸馏和层析。
可以例如通过萃取、过滤、倾析或离心来实现催化剂与反应混合物的分离。
采用本发明的方法，可以以较高的转化率和收率获得(杂)芳胺化合物(3)。
本发明的方法所得的收率优选为至少30％，更优选至少40％，甚至更优选至少50％，特别优选至少60％，最优选至少80％。
化合物(3)可以用作农业化学品和药品的中间体，并且可用于电子器件等应用中。
下面将基于实施例对本发明进行阐述，但是这些实施例并不限制本发明。
定义Cend＝反应结束时生成的产物(3)的摩尔数；D0＝反应开始时可选取代的(杂)芳族溴化物化合物(1)的摩尔数；De＝反应结束时可选取代的(杂)芳族溴化物化合物(1)的摩尔数；收率(％)可由式(4)定义收率(％)＝Cend/D0*100(4)转化率(％)可由式(5)定义转化率(％)＝(D0-De)/D0*100(5)选择性可由式(6)定义选择性(％)＝(收率/转化率)*100(6)实施例IAN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为4.80mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入10.05g(72.7mmol)K2CO3、780mgCuCl(7.9mmol)、11.2g(71.2mmol)溴苯、15mL NMP和1.78g(18.0mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加10.28g(9.61mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约18h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)苯甲胺作为外标进行分析。18h后的GC分析基于溴苯的转化率为90％，N-(苯基)苯甲胺收率为90％。
对比实验1AN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，二乙酰基胺作为配体，K2CO3作为碱(浓度为4.80mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入10.05g(72.7mmol)K2CO3、780mgCuCl(7.9mmol)、11.2g(71.2mmol)溴苯、15mL NMP和1.82g(18.0 mmol)二乙酰基胺。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加10.28g(9.61mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约70h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)苯甲胺作为外标进行分析。18h后的GC分析基于溴苯的转化率为90％，N-(苯基)苯甲胺收率为68％(70h之后收率为74％)。
实施例IBN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为0.95mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入3.69g(26.7mmol)K2CO3、0.29gCuCl(2.9mmol)、4.10g(26.1mmol)溴苯、27.5mL NMP和0.65g(6.5mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加3.77g(35.2mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约18h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)苯甲胺作为外标进行分析。18h后的GC分析基于溴苯的转化率为56％，N-(苯基)苯甲胺收率为43％。
实施例IIAN-(苯基)咪唑溴苯与咪唑的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为4.80mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入10.05g(72.7mmol)K2CO3、780mgCuCl(7.9mmol)、11.2g(71.2mmol)溴苯、15mL NMP和1.78g(18.0 mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加6.33g(9.3mmol)咪唑。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约20h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)咪唑作为外标进行分析。20h后的GC分析基于溴苯的转化率为99％，N-(苯基)咪唑收率为98％。
实施例IIBN-(苯基)咪唑溴苯与咪唑的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为0.95mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入3.69g(26.7mmol)K2CO3、0.29gCuCl(2.9mmol)、4.10g(26.1mmol)溴苯、27.5mL NMP和0.65g(6.5mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加2.31g(33.9mmol)咪唑。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约20h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)咪唑作为外标进行分析。20h后的GC分析基于溴苯的转化率为90％，N-(苯基)咪唑收率为89％。
实施例IIIAN-(苯基)哌啶溴苯与哌啶的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为4.80mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入10.05g(72.7mmol)K2CO3、780mgCuCl(7.9mmol)、11.2g(71.2mmol)溴苯、15mL NMP和1.78g(18.0mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加7.9g(9.3mmol)哌啶。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约44h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)哌啶作为外标进行分析。44h后的GC分析基于溴苯的转化率为70％，N-(苯基)哌啶收率为39％。
实施例IIIBN-(苯基)哌啶溴苯与哌啶的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为0.95mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入3.69g(26.7mmol)K2CO3、0.29gCuCl(2.9mmol)、4.10g(26.1mmol)溴苯、27.5mL NMP和0.65g(6.5mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加2.9g(34.1mmol)哌啶。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约40h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)哌啶作为外标进行分析。40h后的GC分析基于的溴苯转化率为94％，N-(苯基)哌啶收率为17％。
结果令人惊讶地，在本发明的方法中使用较高浓度的化合物(1)和(2)(实施例IA相对于IB，IIA相对于IIB，IIIA相对于IIIB)，可使化合物(3)的收率更高。
实施例IVN-(苯基)咪唑溴苯与咪唑的芳基化，乙二醇作为配体(浓度为5.0mol溴苯/L NMP)。
在5mL的烧瓶中依次加入760mg(5.5mmol)K2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、785mg(5.0mmol)溴苯、1mL NMP和620mg(10mmol)乙二醇。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加442mg(6.5mmol)咪唑。将反应混合物加热至125℃，并将其在此温度下保持约16h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于溴苯的转化率为90％，N-(苯基)咪唑收率为90％。
实施例VN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，乙二醇作为配体，K2CO3作为碱(浓度为5.0mol溴苯/L NMP)。
在5mL的烧瓶中依次加入760mg(5.5mmol)K2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、785mg(5.0mmol)溴苯、1mL NMP和620mg(10mmol)乙二醇。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加696mg(6.5mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至125℃，并将其在此温度下保持约16h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于溴苯的转化率为61％，N-(苯基)苯甲胺收率为43％。
结果通过对比实施例IIA(配体为2，4-戊二酮)与实施例IV(配体为乙二醇)的结果(类似地对比实施例IA与实施例V)，可以看出，本发明的两种配体均可使本发明的方法得到令人满意的收率。
实施例VIN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，乙酰乙酸叔丁酯作为配体，K2CO3作为碱(浓度为5.0mol溴苯/L NMP)。
在5mL的烧瓶中依次加入760mg(5.5mmol)K2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、785mg(5.0mmol)溴苯、1mL NMP和198mg(1.25mmol)乙酰乙酸叔丁酯。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加696mg(6.5mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至120℃，并将其在此温度下保持约16h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于溴苯的转化率为42％，N-(苯基)苯甲胺收率为41％。
实施例VIIN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，丙二酸二叔丁酯作为配体，K2CO3作为碱(浓度为5.0mol溴苯/L NMP)。
在5mL的烧瓶中依次加入760mg(5.5mmol)K2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、785mg(5.0mmol)溴苯、1mL NMP和270mg(1.25mmol)丙二酸二叔丁酯。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加696mg(6.5mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至123℃，并将其在此温度下保持约90h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于溴苯的转化率为83％，N-(苯基)苯甲胺收率为67％。
实施例VIIIN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，2-甲基-1，3-环己二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为5.0mol溴苯/L NMP)。
在5mL的烧瓶中依次加入760mg(5.5mmol)K2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、785mg(5.0mmol)溴苯、1mL NMP和158mg(1.25mmol)2-甲基-1，3-环己二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加696mg(6.5mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至120℃，并将其在此温度下保持约20h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于溴苯的转化率为78％，N-(苯基)苯甲胺收率为58％。
实施例IXN-(4-甲氧基苯基)苯甲胺4-溴苯甲醚与苯甲胺的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为2.5mol4-溴苯甲醚/L NMP)。
在5 mL的烧瓶中依次加入760mg(5.5mmol)K2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、935mg(5.0mmol)4-溴苯甲醚、2mL NMP和125mg(1.25mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加696mg(6.5mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至115℃，并将其在此温度下保持约16h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于4-溴苯甲醚的转化率为46％，N-(4-甲氧基苯基)苯甲胺收率为43％。
实施例X按照实施例IX中所述的过程，将4-溴苯甲腈转化为N-(4-氰基苯基)苯甲胺。基于4-溴苯甲腈的转化率为97％，N-(4-氰基苯基)苯甲胺收率为60％。
实施例XI按照实施例IX中所述的过程，将3-溴吡啶转化为N-(3-吡啶基)苯甲胺。基于3-溴吡啶的转化率为48％，N-(3-吡啶基)苯甲胺收率为47％。
结果实施例IX、X和XI的结果表明，对于不同的化合物(1)，本发明的方法均可获得令人满意的收率。
实施例XIIN-(4-甲氧基苯基)咪唑4-溴苯甲醚与咪唑的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，K2CO3作为碱(浓度为2.5mol4-溴苯甲醚/L NMP)。
在5mL的烧瓶中依次加入760mg(5.5mmol)K2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、935mg(5.0mmol)溴苯甲醚、2mL NMP和125mg(1.25mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加443mg(6.5mmol)咪唑。将反应混合物加热至115℃，并将其在此温度下保持约16h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于4-溴苯甲醚的转化率为73％，N-(4-甲氧基苯基)咪唑收率为52％。
实施例XIII按照实施例XII中所述的过程，将4-溴苯甲腈转化为N-(4-氰基苯基)咪唑。基于4-溴苯甲腈的转化率为100％，N-(4-氰基苯基)咪唑收率为53％。
实施例XIVN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮作为配体(浓度为1mol溴苯/L NMP)。
在10mL的烧瓶中依次加入1.6g(5mmol)Cs2CO3、50mg CuCl(0.5mmol)、785mg(5.0mmol)溴苯、5mL NMP和230mg(1.25mmol)2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加750mg(7mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至120℃，并将其在此温度下保持约10h。使用二己醚作为内标的GC分析表明基于溴苯的转化率为81％，N-(苯基)苯甲胺收率为80％。
结果实施例XIV示出了可得到令人满意的收率的另一种配体变例。
实施例XV按照实施例XIV中所述的过程，将4-溴苯甲腈转化为N-(4-氰基苯基)苯甲胺。基于4-溴苯甲腈的转化率为100％，N-(4-氰基苯基)苯甲胺收率为76％。
实施例XVI按照实施例XIV中所述的过程，将4-溴联苯转化为N-(4-联苯基)苯甲胺。基于4-溴联苯的转化率为87％，N-(4-二苯基)苯甲胺收率为78％。
实施例XVIIN-(苯基)苯甲胺溴苯与苯甲胺的芳基化，2，4-戊二酮作为配体，Cs2CO3作为碱(浓度为4.80mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入23.7g(72.7mmol)Cs2CO3、780mgCuCl(7.9mmol)、11.2g(71.2mmol)溴苯、15mL NMP和1.78g(18.0mmol)2，4-戊二酮。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加10.28g(9.61mmol)苯甲胺。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约18h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)苯甲胺作为外标进行分析。18h后的GC分析基于溴苯的转化率为80％，N-(苯基)苯甲胺收率为46％。
结果通过对比实施例IA(高浓度的化合物(1)及相同的试剂，碱为K2CO3)与实施例XVII(碱为Cs2CO3)的结果，可以看出，使用K2CO3可在高浓度的底物化合物(1)下得到令人满意的收率。
实施例XVIII
N-(苯基)咪唑溴苯与咪唑的芳基化，Cu(II)[2，4-戊二酮]2作为配体，K2CO3作为碱(浓度为4.80mol溴苯/L NMP)。
在50mL的反应器中依次加入10.05g(72.7mmol)K2CO3、943mg(3.6mmol)Cu(II)[2，4-戊二酮]2、11.2g(71.2mmol)溴苯和15mLNMP。用氮冲洗反应器，然后将其保持在低氮流下。然后添加6.33g(9.3mmol)咪唑。将反应混合物加热至110℃，并将其在此温度下保持约12h。定期取样并通过GC使用溴苯和N-(苯基)咪唑作为外标进行分析。12h后的GC分析基于溴苯的转化率为87％，N-(苯基)咪唑收率为86％。
权利要求
1.制备如式(3)的(杂)芳胺的方法，其中，如式(1)的可选取代的(杂)芳族溴化物化合物与如式(2)的亲核有机含氮化合物在碱和包含铜原子或离子和至少一种配体的催化剂的存在下接触， 其中，所述配体包含至少一个配位氧原子，并且如果所述氧原子是OH基的一部分，则所述OH基与脂族sp3碳原子或乙烯基碳原子相连接，并且其中所述配体不包含氮原子。
2.如权利要求1的方法，其中所述配体为包含至少两个配位原子的至少二齿配体，其中所述氧原子为第一配位原子，并且其中第二配位原子选自氧、磷和硫。
3.如权利要求1或2的方法，其中所述配体为包含至少两个配位氧原子的至少二齿配体。
4.如权利要求1-3中任何一项的方法，其中所述配体为选自2，4-戊二酮、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮、1，3-环己二酮、2-甲基-1，3-环己二酮的β-二酮或它们的任意混合物。
5.如权利要求1-4中任何一项的方法，其中所述亲核有机含氮化合物(2)选自由式(2)表示的(i)伯胺或(ii)仲胺 其中，R1或R2的至多一个表示氢原子，并且其中R1和R2可以各自独立地表示包含1-20个碳原子的烃基，所述烃基可以是线性或支链的、饱和或不饱和的无环脂族基团、单环或多环的、饱和的、不饱和的或芳族碳环或杂环基团；或多个所述基团的串联组合；或其中R1和R2可以相连，从而与它们含有的碳原子一起构成包含3-20个的单环或多环、饱和或不饱和原子的碳环基或杂环基，或者如式(2)的(iii)肼衍生物，其中R1为氢，R2可由基团(2a)、(2b)或(2c)中的任何一个表示-NH-COOR3(2a)-NH-COR4(2b)-N＝CR5R6(2c)其中，R3-R6可以相同或不同，并且具有如以上对(i)伯胺和(ii)仲胺的R1和R2所定义的含义。
6.如权利要求1-5中任何一项的方法，其中所述(杂)芳族溴化物化合物(1)相对于反应混合物组分的总重量的重量％为至少10％。
7.如权利要求1-6中任何一项的方法，其中所述碱选自碱金属和碱土金属的碱和碱性盐。
8.如权利要求7的方法，其中所述碱选自碱金属和碱土金属Na、K、Ca和Mg的无机碱或碱性盐。
9.如权利要求8的方法，其中所述碱选自K2CO3、Na2CO3、K3PO4、NaOAc、KOAc或它们的混合物。
10.如权利要求1-9中任何一项的方法，其中所述方法在反应条件下不反应的溶剂的存在下进行。
11.如权利要求1-10中任何一项的方法，其中所述亲核有机含氮化合物(2)选自苯甲胺、咪唑、苯并咪唑、1，2，4-1H-三唑、吡唑、1-H-四唑、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、N-乙酰基哌嗪、2-噁唑烷酮，或它们的混合物。
全文摘要
本发明涉及制备(杂)芳胺的方法，其中可选取代的(杂)芳族溴化物化合物与亲核有机含氮化合物在碱和包含铜原子或离子和至少一种配体的催化剂的存在下接触，所述配体包含至少一个配位氧原子，并且如果所述氧原子是OH基的一部分，则所述OH基与脂族sp
文档编号C07C253/30GK1984872SQ200580024084
公开日2007年6月20日 申请日期2005年7月15日 优先权日2004年7月16日
发明者玛堤丽达·玛丽亚·亨瑞克娜·蓝伯斯, 斌·蓝格德, 安德里亚斯·翰德里克斯·玛丽亚·弗里斯德, 乔纳斯·盖尔杜斯·弗里斯德, 纳特斯卡·斯里尼吉 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司