专利名称：萘并蒽葡萄糖苷及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种由萘并蒽骨架、D-氨基酸侧链和糖链组成的化合物(也被称为萘并蒽葡萄糖苷(benzonaphthaceneglycoside)的新颖衍生物以及一种利用该衍生物和表达甘露糖的微生物的特异结合特性的该衍生物的特定用途。
背景技术：
萘并蒽葡萄糖苷中的一些例如普那米星(pradimicin)类抗生素及其半合成衍生物可以将在细胞表层表达具有D-甘露糖残基的甘露聚糖的细胞作为靶标而与之进行结合，例如，可以有望作为抗真菌剂的候选化合物。针对这些化合物的结构和抗菌活性的相关性已有综述(例如参考下述非专利文献1)。而且，数量众多的同系物或衍生物中，已经报道了一种水溶性优良的、显示出强的抗菌活性的半合成衍生物BMY-28864(或N，N’-二甲基-普那米星FA-2)(例如参考下述非专利文献2)。也报道了一种在萘[α]并蒽醌(benzo[α]naphthacenequinone)骨架的11位上结合D-木糖的普那米星T1(例如参见下述非专利文献3和4)。
但是，目前，这一类化合物作为医药的开发并不成功，其主要原因考虑为(1)这些化合物由于自我凝集性高，很容易与培养液中的杂质(脂多糖等)结合，这些杂质可能具有毒性；(2)开发出的候选化合物在生物学流体(血液等)中的溶解性还远没能令人满意，所以其体内动态还不合适，例如，其吸收或清除等较差。
非专利文献1Oki，et al.，Exp.Opin.Ther.Patents(1994)4(12)1483-1491.
非专利文献2Oki，et al.，J.Antibiotics 43，1230-1235(1990).
非专利文献3Furumai et al.，J.Antibiotics 46，589-597(1993).
非专利文献4Hasegawa et al.，J.Antibiotics 46，598-605(1993).
发明内容
目前，萘并蒽葡萄糖苷类的医药以及其他开发尚不成功，但是，由于通常萘并蒽葡萄糖苷类可以与在细胞表面表达正常的动物细胞表层中并不存在的甘露聚糖的真菌选择性地结合，所以，如果能够获得一个能高效利用其细胞选择性的体系的话，该体系可以以治疗、诊断药物的技术领域为首，进一步作为基础研究工具发挥作用。而且，由于萘并蒽葡萄糖苷类由于具有识别并与甘露糖结合的性质，所以，并不限于真菌，它也可以识别在表面表达甘露糖糖链、特别是高甘露糖糖链的微生物(例如动植物细胞(包含昆虫细胞)、真菌、病毒)。因此，可以通过将萘并蒽葡萄糖苷类与抗HIV(人免疫缺陷病毒)剂、抗真菌剂结合成共价结合物，向那些细胞或病毒靶向输送药剂(或送递药物)；或者，通过将萘并蒽葡萄糖苷类与荧光化合物、生物素连接，利用其标记(染色)生物体中表达高甘露糖糖链的细胞、病毒。进一步，也可以将这些萘并蒽葡萄糖苷固定于固相(例如生物体物质的分离用载体等)上，将其作为选择性吸附在表层表达甘露糖的微生物、特别是病毒的亲和部(affinity moiety)使用。如果能够获得使这种利用变得容易的萘并蒽葡萄糖苷衍生物，将会有助于新的医药、诊断药物的开发，进一步特别是会有助于有关细胞分化、融合、再生的新技术开发或者微生物分离手段的开发。
本发明人推测了目前萘并蒽葡萄糖苷实用化不成功的原因。例如，对于上述(2)，之所以不能提供一种溶解性提高的候选化合物，据推测是因为这些衍生物在合成上存在制约因素这些化合物为了具有甘露糖结合性，必须是(a)结合于萘并蒽骨架(糖苷配基)的含氧官能团须保持适当的配置(天然型配置)、(b)形成氨基酸侧链的氨基酸必须为甘氨酸或D-型氨基酸、(c)直接连接糖苷配基的第一糖为D-岩藻糖型糖等。
在这种推理之下，研究了将结合于上述D-岩藻糖型糖的3位上的第二糖以及有时存在的D-木糖进行改变的情况。其结果是，意外地发现如果把该第二糖以及有时存在的D-木糖通过例如马拉莆拉德反应(高碘酸盐氧化反应)型氧化分解得到的产物进一步氧化，通过转化为羧基，原来化合物所具有的自我凝集性降低，但是，仍然具有所希望的甘露糖结合特性，并且，可以获得一种相对于水性介质溶解性有意义地提高了的衍生物。进一步，这种得到的羧基之一为第一级羧基，对另外一个作为羧基存在于D-氨基酸部分的第二级羧基具有优先的反应性，因此，通过该第一级羧基，或者必要时通过接头(linker)，上述氧化反应得到的产物可以与各种各样的基团或化合物的残基共价结合。已经证实，这种结合仍然具有相对于细胞表层表达的甘露聚糖(特别是末端D-甘露糖)的特异的结合性。
因此，根据本发明，本发明提供一种下述通式(A)所示的化合物或其盐。而且，如上所述，已经确认下述通式(A)所示的化合物显示具有与表达甘露糖糖链的微生物特异结合的特性，利用该特性，可以将其作为广泛用途的原料物质进行使用。
通式(A) 上述通式中，R1表示氢原子、甲基或羟甲基；
R2表示羟基、氨基或者单或双C1-C6烷基取代的氨基；R3表示羟基、氨基或者单甲氨基或二甲氨基；L1表示通式(B)所示的基团 这里，Ra和Rb表示羧基，Rc为氢原子，或羟甲基，或者当R3为氨基或单甲氨基时，R3和L1中的Rb合在一起表示连接基 这里，Ra与Rc与上述定义相同，Rd为氢原子或甲基，并且，L2为氢原子、甲基或通式(C)表示的基团 本发明提供的化合物的优选的形式是通式(A)的R2为羟基、R3为单甲氨基或二甲氨基、L1为通式(B)表示的基团、Rc为氢原子。
上述通式(1)表示的化合物可以在能够利用特异地结合表达甘露糖糖链的微生物例如真菌、病毒或某些特定的动植物细胞(包括昆虫细胞)特性的技术领域进行使用。例如，可以作为抗真菌药、抗HIV药等的治疗药、用于形成表达甘露糖糖链的微生物吸附用载体的亲和部位的原料物质进行使用。特别是，本发明的化合物水溶性高，自我凝集性降低，很容易提供不含杂质的高纯度化合物，因此，可以提供副作用少、体内动态优良的治疗药物。
具体实施例方式
下面，更加详细地说明本发明。
根据本发明，在通式(A)表示的化合物中，除L1、L2基团外其余基团均按所示的立体配置，该立体配置与从稀少放线菌(rareactinomycetes)的培养液分离的普那米星(下面简称为PRM)类以及Benanomicins类(下面简称为BNM)抗生素的、除它们的糖链的第二糖(即D-木糖或D-葡萄糖)残基以外的部分的立体配置相同。
因此，通式(A)化合物的氨基酸残基侧链由甘氨酸或D-型氨基酸残基组成，R1为甲基时相当于为D-丙氨酸残基、当R1为羟甲基时相当于为D-丝氨酸残基。在上述培养液中获得的PRM中，相当于通式(A)中的R2的基团为羟基，但R2也可以为氨基或单或双C1-C6烷基取代的氨基。当R2为羟基以外的基团的时候，该化合物对表达末端具有D-甘露糖残基的甘露聚糖的细胞表层也具有结合能力，适合于提供能够利用L1和/或L2基团中的第一级羧基的衍生物或共价结合物(conjugate)。可是，L1和/或L2基团不再进行进一步修饰(衍生化)时，R2优选为羟基。
C1-C6烷基意指分支或直链的碳原子数为1-6个的烷基。例如，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正己基。
R3例如与PRM A和PRM C的相应基团一样，可以为氨基和单甲氨基，而且，与BNM A的相应基团一样，也可以为羟基。
进一步，R3与BMY-28864的相应基团相同，还可以为二甲氨基。
根据用于获得通式(A)的化合物的起始原料的糖链中的第二糖是D-木糖或者是D-葡萄糖，由通式(B)所示的L1的具体例子为下两者中的任意之一 当R3为氨基或单甲基氨基的时候，R3和上述L1一起表示连接基 这里，Ra为羧基，Rc为氢原子或羟甲基，Rd表示氢原子或甲基。表示这种连接基时的R3和L1与其结合的岩藻糖型糖残基的碳-碳键一起形成如下环结构 上述通式(A)表示的化合物可以是羧酸与无机或有机碱形成的盐。可以形成这种盐的无机碱可以是碱金属(Na、K、Li等)或碱土金属(Mg、Ca等)的氢氧化物或碳酸盐。而有机碱可以列举如乙醇胺、二乙醇胺等。这些化合物或者盐显示与PRM类抗生素同样的生物活性，因此其作为治疗药是有用的。
进一步，通式(A)表示的化合物通过L1和/或L2中存在的第一级羧基，必要时，进一步通过接头，可以用于提供能够与各种化合物共价结合的共价结合物。对接头虽然并不限定，但作为接头，可以列举如α，ω-亚烷基二胺(这里的亚烷基可以列举如C2-C20亚烷基，该亚烷基也可以被多个亚氨基-NH-或者氧基-O-中断)。对形成共价结合物的化合物也不作限定，但可以列举为可以将通式(A)的化合物前体药物化的化合物，例如新戊酰氧基甲基卤化物(ピバロイルオキシメチルハロゲン化物)、低级烷卤化物等。卤化物和通式(A)的化合物的酯化物作为前体药物是有用的。而且，由于脂溶性高，也可以预想做为口服制剂而被肠道吸收，可以期待的是，通过水解，在血液中作为活性化合物发挥药效。
进一步，优选通过接头与所述第一级羧基进行共价结合的其他化合物可以列举为抗HIV剂、例如3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、2’，3’-双脱氧肌苷(Videx)、2’，3’-双脱氧胞苷(Hivid)等核酸逆转录酶抑制剂；奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Rescriptor)等非核酸型逆转录酶抑制剂；或者利托那韦(Ritonavir，Norvir)、沙奎那韦(Invirase)、茚地那韦(Crixivan)等蛋白酶抑制剂。上述药物具有羟基、氨基、亚氨基、羧基、或者卤素原子之类的官能团的时候，利用该官能团，或者，必要时利用用于承载导入到该药物中的这些官能团的部分(moiety)与所述通式(A)的化合物的羧基、或接头的末端官能团连接，这样得到的例如抗HIV剂与通式(A)的共价结合物可以选择性识别感染了HIV、表层表达甘露糖的细胞并杀死该细胞。
其他结合物可以是与可以作为荧光源的化合物，例如可以为与7-氨基-4-甲基香豆素、4’-(氨甲基)荧光素、4-(9-蒽酰氧基)苯甲酰甲基溴的共价结合物。获得这些共价结合物时，必要时，也可以利用通过上述任意一种官能团导入了能够作为荧光源化合物的其它修饰化合物。这种共价结合物可以作为检测表层表达甘露糖的真菌、病毒、HIV感染细胞等等的工具。因此，通式(A)表示的化合物可以作为药物递送用载体作用，用于以表达甘露糖糖链的细胞为靶标将多种多样的药物向细胞递送。
另外，通过所述第一级羧基(优选通过接头)将该化合物固定在水不溶性的固相支持物表面上，从而作为吸附表达甘露糖链的微生物例如真菌、病毒等的亲和吸附用分离载体的制作原料物质。该水不溶性的固相支持物可以是已知的用于柱色谱法的载体，例如为各种多糖类或其它的合成聚合物凝胶，必要时，可以是表面上导入了前述官能团的改性凝胶。
合适的通式(A)的化合物是可以通过以上述非专利文献1和其所引用的多篇文献或者非专利文献3和4中记载的PRM类或BNM类抗生素、或者由其获得的半合成衍生物为起始原料，将糖链中的第二糖部分进行氧化分解而进行制造。非限定的是，该制造方法可以按照如下反应方案进行。
在以下反应方案中，通式(A)的 部分简记为“Z”。这里，L2’表示氢原子、甲基或D-木糖残基。
反应方案1
反应方案2
反应方案3 反应方案4
反应方案5 反应方案6 上述各式中，R1、R2、R3、Rc、Rd与前述定义相同。
起始原料化合物(a)为上述非专利文献1-4中的、且R2为氨基或低级烷基取代的氨基的化合物，其记载于EP388982-A1中，或可根据其记载的方法进行制备。
依照本发明，反应方案1为由化合物(a)向化合物(b)的转化反应来制备本发明的关键化合物。该反应是将化合物(a)(在R3上存在氨基或甲基取代的氨基的时候，为该酸的加成盐)在水和例如二甲亚砜(DMSO)的混合溶剂中溶解以后，在室温下采用过碘酸钠等进行氧化分解，还可以采取进一步的氧化反应。另外，Z中的L2为D-木糖残基时，L2’也被氧化分解，转化为通式(C)所示的基团。
反应方案2为化合物(b)的前体药物化的示例。将化合物(b)溶解于无水二甲基甲酰胺(DMF)中，接下来，例如加入新戊酰氧基甲基碘(ピバロイルオキシメチルヨ一ド)和氟化钾，在室温下搅拌10-20小时，即可以生成目标化合物(c)。反应混合物用水稀释以后，采用DIAION HP-20柱进行脱盐处理以后，再通过反相柱处理即可获得化合物(c)。此外，虽然化合物(a)另外还存在1个或2个第二级羧基，但一般是选择性较好地在第一级羧基上发生酯化。假如第二级羧基也发生酯化时，通过进行离子交换柱或上述逆相ODS柱处理，可以分离目标酯。另外，采用与上述新戊酰氧基甲基碘不同的卤化物，重复上述反应(必要时加温)，残余的羧基也可以转化为酯。
反应方案3为抗HIV剂的药物递送用共价结合物的制造例。例如，将3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)溶解于吡啶和二氯甲烷中，在冷却条件下滴加乙酰溴，搅拌数十分钟以后，将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯抽提产物，这样，制备出5’-溴乙酰AZT。将该卤化物和氟化钾加入到化合物(a)的无水DMF溶液中，室温下搅拌约18个小时。从反应液获得目标产物的步骤可以与上述反应方案2同样进行。
反应方案4是使化合物(a)附着荧光标记的方法。准备好化合物(a)的苄酯，将其溶解于无水DMF中以后，例如，加入7-氨基-4-甲基香豆素、N-羟基苯并三唑和DCC，室温下搅拌约18个小时，将反应液稀释后，例如上DIAION HP-20柱，通过水洗进行脱盐以后，用丙酮-盐酸(pH3)洗脱，将洗出液冷冻干燥。再将其溶解于甲醇和水中，加入5％Pd/C，在氢气气氛下搅拌6小时，去除苄基化。将反应液过滤、减压浓缩以后，用反相ODS柱(洗脱液乙腈-磷酸盐缓冲液、pH3.5，梯度洗脱)进行纯化，回收包含目的成分的级分。从洗出液中获得与原料对应的化合物(e)。
反应方案5是通过间隔基(spacer)将荧光标记导入化合物(a)的例子。各酰胺化反应和产物纯化均按照上述反应方案3进行。
反应方案6是伴随化合物(a)的氧化分解物的环化(闭环)的反应例。该反应是进行与方案1同样的氧化反应，接下来，通过缩合，获得目的化合物(h)。
可如上所述得到目标化合物或共价结合物，或者，必要时，可对这些反应方案的各反应进行改良，以得到目标化合物或共价结合物。如上所述，在一些情形下，化合物(b)比作为起始原料的PRM抗生素显示出弱一些的抗真菌活性，但对水的溶解性显著提高。
下面，参照具体例说明本发明，但本发明并不仅限于这些具体例。
实施例1PRM A的双羧酸(以下简记为PRM A-DCA)的制备将普那米星(PRM)A盐酸盐(50mg、0.06mmol)溶解于DMSO(2ml)和蒸馏水(8ml)的混合溶剂中，室温下一边搅拌一边加入过碘酸钠(100mg)。反应液会稍微产热，如此持续搅拌3小时。用稀的氢氧化钠溶液将反应液的PH调节为4.1-4.5，然后顺序加入80％亚氯酸钠(13mg、0.12mmol)、35％的过氧化氢水溶液(15μl、0.12mmol)、磷酸二氢钠二水合物(2g)水溶液(10ml)。室温下搅拌1小时。向反应液中加入硫代硫酸钠五水合物(11.4mg)再搅拌1小时。接下来，将反应液上DIAION HP-20柱，水洗脱盐以后，用丙酮-盐酸(pH3)洗脱，洗出液被浓缩干燥。将得到的粗反应物上反相ODS柱(洗脱液乙腈-磷酸盐缓冲液、pH3.5、梯度洗脱)纯化，回收包含目的成分的级分。在蒸发器将洗出液中的乙腈去除，用HP-20柱将该溶液脱盐以后，用丙酮-盐酸(pH3)洗脱，减压去除洗出液中的丙酮以后，将所得水溶液冷冻干燥，得到PRM A-DCA(31mg、收率62％)。
替换掉PRM A，分别以N，N-Me2-PRM C(普那米星C的R3被二甲基化)以及BMY28864(如上所述)作为起始原料，得到对应的化合物N，N-Me2-PRM C-DCA和BMY28864-DCA。
实施例2特性确认试验(1)溶解性试验将PBS片剂(ICN Biochemicals Inc，每一片含有KH2PO40.02g、Na2HPO40.115g、KCl 0.02g、NaCl 10.8g)溶解于蒸馏水(100ml)以后，在高压灭菌器中制成PBS(-)溶液，在PBS(-)溶液(80ml)中加入CaCl2二水合物(1g/L，10ml)和MgCl2六水合物(1g/L，10ml)，制成PBS(+)溶液。
将被检化合物(1mg)加入PBS(-)溶液中(300μl)，30℃、施与10分钟超声波后，室温下放置2小时。接下来，离心分离(12000rpm、10分钟)，用0.01N的氢氧化钠溶液将上清稀释50倍，测定500nm的吸光度。通过E1cm1％180(500nm)换算出溶解的化合物的量，计算出溶解度。
同样可以求得PBS(+)溶液中的溶解度，其结果如下表1所示。
表1溶解度(μg/μl)
(2)甘露聚糖结合试验将甘露聚糖(Sigma，来源于酵母，50μg/ml)的PBS(+)溶液(100μl)和被检化合物(40μg/ml)的PBS(+)溶液(100μl)进行混合，在30℃温育24小时，将混合液离心分离(14000rpm、4℃、5分钟)，用0.01N的氢氧化钠溶液将上清稀释10倍，测定500nm的吸光度。基于E1cm1％180(500nm)计算出溶解的化合物的量，并计算出与甘露聚糖结合的化合物量。结果如下表2所示。
表2 甘露聚糖的结合性
～0检测界限以下(痕量)30℃温育24小时。
(3)抗真菌活性试验通过使用酵母形态学用琼脂培养基(Yeast Morphology Agar)(0.15M磷酸盐缓冲液、pH7.0)的琼脂稀释法测定抗真菌活性。接种量为将2×106细胞/ml液接为5μl/点，在30℃培养2天以后，结果用生长发育最小抑制浓度表示。对照化合物采用BMY28864。在3种DCA衍生物中，N-Me2-PRM C-DCA显示出最强的活性，虽然针对A.fumigatus的活性下降了，但针对C.albicans和C.neoformans的活性维持与BMY28864相同的活性。与此相比，PRM A-DCA和BMY28864-DCA针对A.fumigatus活性虽下降了，但维持了针对C.albicans和C.neoformans的活性。这些结果显示，PRM-DCA为活性衍生物。
表3 抗真菌活性
由以上结果可以看出，本发明的化合物比起已知化合物的溶解性显著提高(参见表1)，尽管推定是因为凝集性降低、甘露聚糖链结合能力(参见表2)降低，但仍显示强的抗真菌特性(参见表3)。
实施例3BMY28864-DCA的甲酯衍生物(以下简记为BMY28864-DCA-TEMe)的合成
将BMY28864-DCA(30mg、0.034mmol)溶解于DMF，加入KF(30mg、0.516mmol)和MeI(5ml)，搅拌过夜。此时，由于MeI对光不稳定，所以用铝箔对反应混合物进行遮光。向反应液中加入约等量的蒸馏水进行稀释以后，上DIAION HP-20柱，通过水洗进行脱盐以后，用丙酮-盐酸(pH3)洗脱，洗出液被浓缩干燥。将得到的粗反应物上反相ODS柱(洗脱液乙腈-磷酸盐缓冲液、pH3.5、梯度洗脱)纯化，回收包含目的成分的级分。在蒸发器中将洗脱液中的乙腈去除，用HP-20柱将所得溶液脱盐以后，用丙酮-盐酸(pH3)洗脱，将洗出液减压去除丙酮以后，将水溶液冷冻干燥，得到BMY28864-DCA-TEMe(5.1mg、收率17.0％)。
将亲电子试剂的MeI替换为EtI、PrI、BuI进行反应时，同样也分别得到了各自相应的三酯化合物，其各自的收率为TEEt 44.7％、TEPr 27.0％、TEBu 40.3％。而且，与MeI反应时，同时还得到了2种酯类副产物。
合成BMY28864-DCA-TEBu时，与TEMe一样会同时生成三酯化合物、二酯化合物、以及单酯化合物。在将BuI过量加入时，原料、单酯、二酯会被消耗并被进一步酯化，得到三酯。
反应物虽较复杂，但通过控制、限制卤化烷的量，可以合成单酯、二酯、三酯。
权利要求
1.一种通式(A)所示的化合物或其盐， 上述通式中，R1表示氢原子、甲基或羟甲基；R2表示羟基、氨基或者单或双C1-C6烷基取代的氨基；R3表示羟基、氨基或者单甲氨基或二甲氨基；L1表示通式(B)所示的基团 这里，Ra和Rb表示羧基，Rc为氢原子，或羟甲基，或者当R3为氨基或单甲氨基时，R3和L1中的Rb合在一起表示连接基 这里，Ra与Rc与上述定义相同，Rd为氢原子或甲基，并且，L2为氢原子、甲基或通式(C)表示的基团
2.权利要求1所述的化合物，其中，R2为羟基，且L1为通式(B)表示的基团。
3.权利要求1所述的化合物，其中，R2为羟基，L1为通式(B)表示的基团，并且L2为氢原子或者甲基。
4.权利要求1所述的化合物，其中，R2为羟基，L1为通式(B)表示的基团，并且L2为通式(C)表示的基团。
5.权利要求1所述的化合物，其中，R2为羟基，R3为单甲氨基或二甲氨基，L1为通式(B)表示的基团，Rc为氢原子。
6.权利要求1所述的化合物，其中，R1为甲基，R2为羟基，R3为单甲氨基，L1为通式(B)表示的基团，且该基团中的Ra和Rb为羧基、Rc为氢原子，并且L2为甲基。
7.权利要求1所述的化合物，其中，R1为甲基，R2为羟基，R3为二甲氨基，L1为通式(B)表示的基团且该基团中的Ra和Rb为羧基、Rc为氢原子，并且L2为甲基。
8.权利要求1所述的化合物，其中，R1为羟甲基，R2为羟基，R3为二甲氨基，L1为通式(B)表示的基团且该基团中的Ra和Rb为羧基、Rc为氢原子，并且L2为甲基。
9.一种共价结合物，其为通式(A)表示的化合物和从由抗菌剂、抗HIV剂和能够作为荧光源的化合物所组成的群组中所选择的药物形成的结合物，通式(A)表示的化合物通过在通式(A)中的、由通式(B)表示的2个羧基中的任意一个，或者视情形任选地通过接头，与所述药物的官能团或被导入该药物的官能团共价结合，其中，通式(A)为 上述通式中，R1表示氢原子、甲基或羟甲基；R2表示羟基、氨基或者单或双C1-C6烷基取代的氨基；R3表示羟基、氨基或者单甲氨基或二甲氨基；L1表示通式(B)所示的基团 这里，Ra和Rb表示羧基，Rc为氢原子，或羟甲基，或者当R3为氨基或单甲氨基时，R3和L1中的Rb合在一起表示连接基 这里，Ra与Rc与上述定义相同，Rd为氢原子或甲基，并且，L2为氢原子、甲基或通式(C)表示的基团
10.权利要求9所述的共价结合物，其中，所述药物为由3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷、2’，3’-双脱氧胞苷、利托那韦、Norvir、奈韦拉平、地拉韦啶、沙奎那韦、茚地那韦所组成的群组中所选择的抗HIV剂。
11.权利要求9所述的共价结合物，其中，所述药物为从由7-氨基-4-甲基香豆素、4’-(氨甲基)荧光素、4-(9-蒽酰氧基)苯甲酰甲基溴所组成的群组中所选择的能够作为荧光源的化合物。
12.一种表达甘露糖链的微生物与权利要求1所述的化合物的结合方法，其包括在含有该微生物的水性介质中，使该微生物和化合物进行接触，形成该微生物和该化合物的结合物。
13.权利要求12所述的方法，其中，权利要求1所述的通式(A)表示的化合物通过在通式(A)中的通式(B)中的2个羧基中的任意一个，或者视情形任选地通过接头，被共价结合在水不溶性的固体支持物上。
14.权利要求12所述的方法，其中，权利要求1所述的通式(A)表示的化合物通过在通式(A)中的通式(B)中的2个羧基中的任意一个，或者视情形任选地通过接头，与从由7-氨基-4-甲基香豆素、4’-(氨甲基)荧光素、4-(9-蒽酰氧基)苯甲酰甲基溴所组成的群组中所选择的能够作为荧光源的化合物共价结合。
15.权利要求1-8任一项所述的化合物的用途，其作为与表达甘露糖链的微生物特异结合的原料物质。
16.权利要求15所述的用途，其中，所述与所述微生物特异结合的原料物质是送递药物的载体用的原料物质。
17.权利要求15所述的用途，其中，所述与所述微生物特异结合的原料物质是诊断药的标记化合物用的原料物质。
18.权利要求15所述的用途，其中，所述与所述微生物特异结合的原料物质是用于形成特异性吸附表达甘露糖链的微生物的亲和结合部的原料物质。
全文摘要
通过将由萘并蒽醌骨架、D－氨基酸侧链和糖链组成的化合物(即，普那米星类抗生素)的糖链中的第二糖残基的氧化分解，获得一种双羧酸化合物，以及利用其微生物结合特异性的用途。该双羧酸化合物具有微生物特异结合性，与原料抗生素相比显示出显著提高的水溶性。
文档编号C07H15/252GK101048422SQ200580029839
公开日2007年10月3日 申请日期2005年9月5日 优先权日2004年9月6日
发明者冲俊一, 五十岚康弘, 古米保 申请人:富士胶片株式会社