在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：在糖尿病治疗中用作glk激活剂的杂芳基苯甲酰胺衍生物的制作方法
在糖尿病治疗中用作GLK激活剂的杂芳基苯曱酰胺衍生物本发明涉及一组苯曱酰基氨基杂环化合物，其有用于治疗或预防由 葡糖激酶(GLK或GK)所介导的疾病或医学病症，导致胰岛素分泌的葡 萄糖阈值的降低。此外，预计这些化合物可通过增加肝葡萄糖摄取而降 低血糖。这样的化合物可具有治疗2型糖尿病和肥胖的实用性。本发明 也涉及包含所述化合物的药物组合物，并涉及应用所述化合物治疗GLK 所介导的疾病的方法。在胰(3 -细胞和肝实质细胞中，主要的细胞质膜葡萄糖转运体为 GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2转运葡萄糖穿过细胞膜的速率 不是这些细胞中葡萄糖摄取总速率的限制性速率。葡萄糖摄取速率受葡 萄糖激酶(GLK)[1]催化葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率所 限制。GLK对葡萄糖具有高的(6-10mM)Km,并且不受G-6-P的生理浓 度[1]抑制。GLK表达限于少数的组织和细胞类型，最值得注意的为胰P -纟田胞和肝细胞(liver cell)(肝细胞(hepatocyte))[l]。在这些细月包中GLK活 性是葡萄糖利用的限制性速率，从而调节诱导胰岛素分泌和肝糖元合成 的葡萄糖的范围。这些过程在保持整个体内葡萄糖动态平衡中很关键， 并且在糖尿病中两者都异常[2]。在一种糖尿病亚型中，即2型青春晚期糖尿病(M0DY-2),该糖尿 病是由功能突变的GLK缺失造成的[3, 4]。 MODY-2患者的高血糖症是 由胰脏和肝脏两者中葡萄糖利用缺陷引起的[5]。 MODY-2患者胰脏中葡 萄糖利用缺陷导致由葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值升高。相反，GLK罕 见的激活突变降低该阈值，从而导致家族性高胰岛素症[6， 6a, 7]。除在 MODY-2糖尿病患者中观察到GLK活性降低外，在2型糖尿病患者中 肝葡萄糖激酶的活性也降低[8]。重要的是，在该疾病的饮食和遗传两种 模型中，GLK的总体或肝选择性过表达防止或逆转了糖尿病显型的发展 [9-12]。此外，用果糖对2型糖尿病的急性治疗通过刺激肝葡萄糖利用 而提高了葡萄糖耐量[13]。据认为，该结果是通过下述机制，由果糖诱 导肝细胞中胞质GLK活性增加而介导的[13]。肝GLK活性通过与GLK调节蛋白质(GLKRP)的締合而抑制。GLK /GLKRP复合物通过果糖-6磷酸(F6P)与GLKRP的结合而稳定，并通过果糖-l-磷酸(FlP)使该糖磷酸化的置换而不稳定。通过果糖激酶介导的膳食果糖磷酸化，产生F1P。随后，以营养依赖型方式调节GLK/GLKRP 复合物整体性和肝GLK活性，在所述方式中，F6P在吸收后状态中占优 势，而F1P在食后状态中占优势。与肝细胞相反，胰P-细胞在GLKRP 缺失下表达GLK。因此，(3-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的 可利用性的调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP复合物不稳定 而激活GLK。预计化合物的前者类型能剌激肝脏和胰脏中的葡萄糖利 用，而后者预计能选择性作用于肝脏。然而，具有两种特性的化合物预 计能有效治疗2型糖尿病，因为该疾病的特征为两种组织中葡萄糖利用 的缺陷。GLK、 GLKRP和KATP通道在下丘脑神经元中表达，下丘脑为大脑 调节能量平衡和控制食物摄取的重要区域[14-18]。这些神经元已显示可 表达增进食欲和厌食的神经肽[15， 19， 20]，且假定为下丘脑中的葡萄 糖-感觉神经元，其可随周围葡萄糖浓度的变化而被抑制或刺激[17, 19, 21， 22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在肥胖的多种遗传和实 验诱导的模型中是有缺陷的[23-28]。葡萄糖类似物的脑室内(icv)灌注(葡 萄糖激酶的竟争性抑制剂)刺激瘦大鼠的食物摄取[29, 30]。相反，葡萄 糖的icv灌注抑制摄食[31]。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK 的中枢效应而降低食物摄取和体重增加。因此，除糖尿病之外，GLK激 活剂还可治疗地用于治疗进食障碍，包括肥胖。对于2型糖尿病的治疗 中，对作用于肝脏和/或胰脏的同样化合物在使葡萄糖动态平衡正常化 的效应中，下丘脑效应起累加或协同的作用。因此，GLK/GLKRP系统 可被描述为潜在的"肥胖糖尿病(Diabesity)"耙(于糖尿病和肥胖症两种 中有益的)。GLK还在特异性肠内分泌细胞中表达，据认为其可分別控制肠促胰 岛素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1 (高血糖素样肽-1 )从肠 K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32, 33, 34)。因此，作为刺激GIP 和GLP-1从这些肠内分泌细胞分泌的结果，GLK的小分子激活剂对胰岛 素分泌、b-细胞功能和存活率以及体重具有另外的有益效果。在WO00/ 58293和W001 / 44216(Roche)中，描述了作为葡萄糖激 酶活化剂的一系列千基氨曱酰化合物。通过检测这些化合物在GLK活 性与NADH生成联系测定中(NADH的产生又用光学方法检测，详见下文所述的体外测定)的直接效应，评估了这些化合物激活GLK的机制。 本发明的化合物可直接激活GLK或可通过抑制GLKRP与GLK的相互 作用而激活GLK。在WO03 /095438(取代的苯基乙酰胺，Roche)、 WO03 / 055482(數 酰胺和石黄酰胺书f生物，Novo Nordisk)、 WO2004 / 002481(芳基#炭基4汙生 物，Novo Nordisk)和WO03 / 080585(氨基取代的苯曱酰基氨基杂环， Banyu)中描述了另外的GLK激活剂。我们的国际申请号WO03 /000267中描述了 一组苯甲酰基氨基吡 啶基羧酸，其为酶葡萄糖激酶(GLK)的激活剂。我们的国际申请号WO03 /015774中描述了式(A)的化合物其中W为除了羧酸取代的吡咬基之外的取代杂环。国际申请WO2004 / 076420(Banyu)中描述了 一般为WO03 / 015774 中所述化合物的亚组的化合物，其中例如Ri为(取代的)烷基醚，R^为(取 代的)苯氧基。我们惊讶地发现一小组化合物， 一般为选自WO 03/015774所述化 合物的亚组，其通常对GLK酶具有优良的潜力，并具有更多有益的物 理性质，包括例如更高的水溶性、更高的渗透性和/或更低的血浆蛋白 结合率。因此，这样的化合物具有均衡的这些特性，在口服剂量后(当例 如通过口服葡萄糖耐量试验(OGTTs)活性测定时)，预期地显示出更高的 血浆游离药物水平，并在体内具有优良的效能。因此这组化合物在更低 的剂量预期会提供优良的口服摄入(oral exposure),从而特别适合用于治 疗或预防由GLK介导的疾病或医学病况。与本领域已知的其它GLK激 活剂以及WO 03/015774中所述的那些GLK激活剂相比,本发明化合物 也具有优良的潜力和/或有益的物理性质(如上所述)和/或有利的毒性特 性和/或有利的代谢的特性。因此，根据本发明的第一方面，提供式(I)的化合物或其盐<formula>formula see original document page 11</formula>(I)其中W选自氟甲氧基甲基、二氟曱氧基曱基和三氟曱氧基曱基；R2选自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、 -S(0)pR4和HET-2;HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个另外的独立选自O、 N和 S的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元的杂芳基环；所述环任选在可利 用的碳原子或在环氮原子上被1或2个独立选自R"的取代基取代，条件 是此氮原子不能因此而被季铵化；HET-2为包含1、 2、 3、或4个独立选自0、 N和S的杂原子的通 过C-或N-连接的4-、 5-或6-元的杂环，其中-0"12-基团可任选被-。(0)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(0)或S(0)2基团，所述 环任选在可利用的碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素；R4选自氢、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、 -OR5、 -S〇2R5、 (3-6C)环垸基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(0)NR5115的 取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2;R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子可一起形成如HET-3所定义的杂环 环系；R6独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、 (l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基、 二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、和/或(对于W为碳上的取代基)卣素；R7选自(l-4C)烷基、-C(0)(l-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(l-4C)烷氧基(l-4C) 烷基、羟基(1-4C)烷基、-3(0^115和/或(对于W为碳上的取代基)羟基和 (l-4C)烷氧基；HET-3为通过N-连接的4至6元饱和或部分不饱和的杂环，任选包含1或2个独立选自O、 N和S的另外杂原子(除连接的N原子之外)， 其中- 12-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化 为S(O)或S(0)2基团；所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个独立 选自118的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被选自W的取代基取 代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和的杂环，任选包含1 个独立选自O、 S和N的另外的杂原子(除连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O) 或S(0)2基团；所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被选自W的取代基取代；或 HET-3为6至IO元双环的饱和或部分不饱和的杂环，任选包含另外1个氮原子(除连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(0)-置换；所述环任选在可利用的碳原子上被1个选自羟基和R 的取代基或在可利用的氮原子上被甲基取代；R8选自羟基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(0)pR5;R9选自(1-4C)烷基、-0;0)(1-4(3)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷基氨基、 二(1-4C)烷基氨基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(0)pR5; P为(每次出现时独立地)O、 l或2; n为0、 1或2。应了解当R"为-C(0)NRSRS取代的(1-4C)烷基时，每个115独立选自 氬和(1-4C)烷基，因此，R4的这种定义包括(但不限于)被-CONH2， 画CONHMe， -CONMe2或-CONMeEt取代的(1-4C)烷基。应了解当式(I)化合物包含超过1个的HET-2环时，它们可相同或不同。应了解当式(I)化合物包含超过1个的W基团时，它们可相同或不同。 应了解当式(I)化合物包含超过1个的W基团时，它们可相同或不同。 应了解当式(I)化合物包含超过1个的RS基团时，它们可相同或不同。 应了解当式(I)化合物包含超过1个的W基团时，它们可相同或不同。 类似的约定可用于如上文定义的式(I)化合物上的所有其它基团和 取代基。式(I)化合物可形成在本发明范围内的盐。药学可接受盐是优选的， 虽然其它盐可用于例如分离或纯化化合物。在另 一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或涉及药学可接受盐。在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或其前药。式(I)在该说明书中，通用术语:烷基，，包:i链和丄链:基基团。但是 提到个别烷基基团如"丙基"时仅特定为直链形式，提到个别支链烷基如叔丁基时仅特定为支链形式。例如"(1-4C)烷基"包括曱基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的约定用于其它通用术语。为了避免疑问，当提到基团HET-1在2-位包含氮时，是指相对于该 基团连接的酰胺氮原子为2-位。例如，式(I)的定义包括(但不限于)下面 的结构<formula>formula see original document page 13</formula>HET-1为如上文定义的通过C-连接的5-或6-元杂芳环时，其合适的 实例包括噻唑基、异鐾唑基、噻二唑基、吡咬基、吡溱基、哒嗪基、吡 唑基、咪唑基、嘧啶基、喁唑基、异嚅唑基、嘈二唑基和三唑基。 应了解HET-2可为饱和的或部分或完全不饱和的环。 HET-2的合适实例包括氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、 异蓉哇基、p塞二哇基、p比咬基、p比口秦基、口达漆基、外匕唾基、咪哇基、嘧 啶基、喁唑基、异喁唑基、哺二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪 基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧 代吡咯烷基、1,1-二氧代四氬噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑 烷基、2-氧代-U,4-(4-三唑啉基(triazolmy1))、 2-贷恶唑烷酮基、2-氧代四氢 呋喃基、四氢吹喃基、四氢。比喃基、1,1- 二氧代硫代吗啉代 (dioxothiomorpholmo)、 1，3-二氧戊环基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、 吡喃基和4-p比。定酮基。应了解HET-2可通过任何适当可利用的C或N原子连接，因此， 例如，对于"咪唑基"的HET-2包括l-、 2-、 4-和5-咪唑基。作为4-6元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适实例为吗啉代、 哌啶基、哌溱基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。作为7-元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适实例为高哌嗪基、 高-吗啉代、高-硫代吗啉代(及其其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的形 式)和高-哌啶基。作为6-10元双环杂环的HET-3的合适实例为例如下示结构所示例 的双环饱和或部分不饱和杂环(其中虚线表示与分子其它部分连接的点 和其中R表示上文所定义的碳或氮上的任选取代基)<formula>formula see original document page 14</formula>特别地，HET-3为[2,2， l]系统，如 、(7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)。 在另一实施方案中，HET-3为[2,1,1]系统，如'(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)。应了解，当HET-1至HET-3的杂环基团的定义包括其中在氮原子上 可被取代的杂芳基或杂环时，该取代不会产生带电荷的四价氮原子或不 稳定结构(如N-卤素化合物)。应了解HET-1至HET-3的定义不打算包 括任何O-O、 O-S或S-S键。应了解HET-1至HET-3的定义不打算包括 不稳定的结构。(l-4C)烷基的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基； (l-4C)烷氧基的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和叔丁氧 基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；囟素 的实例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟曱基、1-羟 基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、l-羟基异丙基和4-羟基 丁基；(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、叔 丁氧基曱基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙 基和曱氧基丁基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基的实例包括甲基亚磺酰基 甲基、乙基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基乙基、曱基亚磺酰基丙基、曱 基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基曱基、乙磺酰基甲基、乙磺酰基乙基、甲 基磺酰基丙基、曱基磺酰基丁基、曱基硫代甲基、乙基硫代甲基、乙基 硫代乙基、甲基硫代丙基和甲基硫代丁基；氨基(1-4C)烷基的实例包括 氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨 基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基的实例包括(N-甲基)氨基曱基、(N-乙基)氨基曱基、l-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基) 氨基乙基、(N-曱基)氨基丙基和4-((N-曱基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨 基(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N， N-二乙基)氨基乙基、(N， N-二曱基)氨基丙基和(N, N-二曱基)氨基丁基；(l-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基、 丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的 实例包括二甲基氨基、曱基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二-异丙基氨基和二丁基氨基；-0(0)(1-4(3)烷基的实例包括曱基羰基、乙基 羰基、丙基羰基和叔丁基羰基。应了解在某些上述定义的式(I)化合物的范围内由于一个或多个不 对称碳原子，可存在为光学活性或消旋形式，本发明在其定义中包括任性或消旋体形式。可通过本领域众所周知的有机化学的标准技术，进行 光学活性形式的合成，例如由光学活性的起始原料合成或通过拆分消旋 形式来合成。还应了解某些化舍物可存在互变异构形式，本发明也涉及 激活GLK的任何和所有的本发明化合物的互变异构形式。还应了解某些式(I)化合物及其盐可存在溶剂化物以及非溶剂化物 (unsolvated)形式，例如水合物形式。应了解本发明包括激活GLK的所 有这样的溶剂化物。在本发明的一个实施方案中提供了式(I)的化合物，在一个替代选择 性的实施方案中提供了式(I)化合物的药学可接受盐，在又一个替代选择 性的实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解酯，在再一个替代选择 性的实施方案中提供了式(I)化合物的体内可水解酯的药学可接受盐。每个可变基团的优选值如下。这样的值可适当用于任何上下文定义 的值、定义、权利要求、方面或实施方案。特别地，每个值可用作广泛 定义的式(I)的个别限制。另外，每个下述值可与一个或多个其它下述值 结合用于限制式(I)的广泛定义。(1) W为氟甲氧基甲基、二氟甲氧基曱基(2) W为氟甲氧基曱基且构型优选为(S),其侧链为(3) R1为二氟曱氧基曱基且构型优选为(S)，其侧链为:<formula>formula see original document page 17</formula>(4) R2为-C(0)NR4！15(5) R、-S02NR4R5(6) R2为陽S(0)pR4(7) R2为HET誦2(8) R 在相对于醚键的对位(9) n为O或1(10) n为O(11) n为l, 112在相对于醚^^的对位，R^在相对于醚^t的邻位(12) n为l， W在相对于醚键的对位，113在相对于醚键的间位(13) n为1(14) n为2(15) n为2且两个W都为卣素(16) n为2且每个RS独立为氟或氯(17) n为2， 112在相对于醚键的对位且每个113在相对于醚键的邻位(18) n为2，两个W都为卣素，R 在相对于醚键的对位且每个R3 在相对于醚4建的邻位(19) n为2，两个R 都为卣素，R"在相对于醚键的对位且一个R3 在相对于醚键的邻位，另 一个R3在相对于醚键的间位(20) 113为氯或氟(21) R3为氟(22) R3为氯(24) n为2且两个R 都为氟(25) n为2且一个R3为氟，另一个R3为氯(26) p为0(27) p为1(28) p为2(29) HET-1为5元杂芳环(30) HET-1为6元杂芳环(31) HET-1为被1或2个独立选自R5'的取代基取代(32) HET-1为被1个选自R6的取代基取代(33) HET-1为未取代的(34) HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡溱基、 哒溱基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、嗜唑基、异，恶唑基、嗜二唑基和三 唑基(35) HET-1选自噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、哺 唑基、异^恶唑基、嗜二唑基(36) HET-1选自吡啶基、吡溱基、哒嗪基和嘧啶基(37) HET-1为吡唑基，例如N-曱基吡唑基(38) HET-1为吡啶基或吡嗪基(39) HET-1为吡。秦基(40) HET-1选自p塞唑基、吡唑基、噻二唑基和吡。秦基(41) HET-1为吡唑基(任选被乙基、异丙基或1或2个曱基取代)、 p塞唑基(任选被甲基取代)、吡口秦基(任选被甲基取代)、吡啶基(任选被氟 取代)、异喁唑基(任选被曱基取代)和噻二唑基(任选被甲基取代)(42) HET-1选为吡唑基(任选被乙基、异丙基或、二氟甲基、l或2 个曱基取代)、p塞唑基(任选被甲基取代)、吡。秦基(任选被曱基取代)、吡 啶基(任选被氟取代)、异嗜唑基(任选被曱基取代)和噻二唑基(任选被甲 基取代)(43) HET-1选自吡。秦基(任选被甲基取代)、吡唑基(任选在碳上被甲 基取代)、甲基噻二唑基(尤其为1,2，4-噻二唑-5-基，更尤其为3-甲基 -1,2,4-瘗二唑-5-基)、p塞唑基(任选被甲基取代)、吡咬基(任选被氟取代) 和异《、唑基(44) R6选自(1-4C)烷基、卣素、羟基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基 (l-4C)烷基(45) W选自甲基、乙基、氯、氟、羟曱基、曱氧基曱基、氨基甲基、 N-甲基氨基曱基、二甲基氨基甲基(46) W选自甲基、乙基、氯、氟、羟甲基和曱氧基甲基(47) 116选自曱基和乙基(48) 116为甲基(49) R6选自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基(50) W选自曱基、乙基、异丙基和曱氧基甲基(51) 当存在2个取代基W时，两者选自甲基、乙基、溴、氯、氟;优选地两者为曱基且至少一个在可利用的氮原子上(52) R4为氢(53) R4为(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、 (3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(0)NR5115的取代基取代](54) R4为(1-4C)烷基[任选被1个选自HET-2、 -OR5、 -S02R5、 (3-6C) 环烷基和-C(0)NR5115的取代基取代](55) R4为(1-4C)烷基(56) R"为被-OR5取代的(1-4C)烷基(57) R4为被HET-2取代的(1-4C)烷基(58) R"为(3-6C)环烷基，尤其为环丙基或环丁基(59) R"为被选自R"的基团取代的(3-6C)环烷基(60) R4为被选自-OR5和(1-4C)烷基的基团取代的(3-6C)环烷基(61) R4选自(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基(62) RA选自甲基、乙基、环丙基和环丁基(63) 114为HET-2(64) 114选自氢、(l-4C)烷基和被-OR5取代的(l-4C)烷基(65) HET-2为未取代的(66) HET-2被1或2个独立选自(l-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基的 取代基取代(67) HET-2为完全饱和的环系(68) HET-2为完全不饱和的环系(69) HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌。秦基、 3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯 烷基、l，l-二氧代四氢噻吩基、2-喁唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢 呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫代吗啉代、1,3-二氧戊环基、2-氧代 咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基(70) HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌。秦基、 吡略烷基、辟L代吗4木基、四氢呋喃基和四氢吡喃基(71) HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、吡。秦基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、^恶唑基、异嗜唑基、嗜二唑基、吡咯基、1,2,4-三唑基和1,2,3-三唑基(72) HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、咪唑基、嘧啶基、嗜唑基、异嗜唑基、嗜二唑基、哌啶基、哌 ,基、3-氧代哌口秦基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2j恶唑烷酮、四氲呋喃 基、四氢吡喃基、1,1-二氧代四氢噻吩基、和2-氧代咪唑烷基(73) HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、嗜唑基、噃唑基、喁二 唑基、哌啶基、哌。秦基、3-氧代哌。秦基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2)恶 唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代四氢噻吩基、和2-氧 代咪唑烷基(74) HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、哺唑基、哺二唑基、哝 啶基、哌。秦基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氲吡喃基、 l，l-二氧代四氢p塞吩基、和2-氧代咪唑烷基(75) HET-2为嗜二唑基或吡唑基(76) R5为氢(77) RS为(l-4)烷基，优选曱基(78) W为氢或甲基(79) R7为碳上的取代基且选自羟基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -C(0)(1-4C)烷基、-C(。)NR4r5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、和鞋基(1-4C)烷基(80) R7为碳上的取代基且选自羟基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -0(0)(1-4(^)烷基、-C(0)NR4R5、和羟基(1-4C)烷基(81) R7为碳上的取代基且选自羟基、甲氧基、-COMe、 -CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、和羟基甲基(82) R"为碳上的取代基且选自(1-4C)烷基、羟基、和(1-4C)烷氧基(83) W为碳上的取代基且选自曱基、乙基、甲氧基和羟基(84) R7为氮上的取代基且选自(1-4C)烷基、-(:(0)(1-4(2)烷基、 -C(0)NR4R5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、和羟基(1-4C)烷基(85) R7为氮上的取代基且选自(1-4C)烷基、羟基、和(1-4C)烷氧基(86) W为甲基(87) R8选自曱基、羟基、曱氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羟甲基、羟乙基、-NHMe和-NMe2(88) R8选自甲基、-CONH2、羟乙基和羟基(89) R8选自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(90) RS选自甲基、甲氧基和异丙氧基(91) 118为甲基(92) R9选自曱基、羟基、曱氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羟甲基、轻乙基、-^ ^^和^]^62(93) R9为甲基(94) HET-3为完全饱和的环(95) HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(96) 114和115与连接它们的氮原子一起形成如HET-3所定义的环(97) HET-3选自吡咯烷基和氮杂环丁烷基(98) HET-3为氮杂环丁烷基(99) HET-3为如上文定义的4至6元饱和或部分不饱和的杂环(100) HET-3为如上文定义的7元饱和或部分不饱和的杂环(101) HET-3为如上文定义的6至10元双环的饱和或部分不饱和的杂环(102) HET-3为7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基或2-氮杂双环[2丄l]己-2-基(103) HET-3选自吗啉代、哌啶基、哌口秦基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(104) HET-3为未取代的(105) HET-3为被曱基、甲氧基或异丙氧基取代的(106) R2选自-c(0)NR4R5或陽S02NR4r5(107) r2为氮杂环丁烷基羰基或氮杂环丁烷基磺酰基(108) R2为氮杂环丁烷基羰基或甲基磺酰基(109) R2为氮杂环丁烷基羰基或氮杂环丁烷基磺酰基或(l-4C)烷基磺酰基(110) R2为氮杂环丁烷基羰基或氮杂环丁烷基磺酰基或甲基磺酰基 根据本发明进一 步的特征，提供下述优选基团的本发明化合物 在本发明的一个方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐，其中W选自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基曱基， R2选自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、和-S(0)pR4;HET-1为通过C-连接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任选1或2 个另外的独立选自O、 N和S的环杂原子的杂芳基环；所述环任选在可 利用的碳原子或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条 件是此氮原子不能因此而被季铵化；R3选自卣素；R4选自氢和(1-4c)烷基；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子可一起形成如HET-3所定义的杂环 环系；R"虫立选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(对于R"为 碳上的取代基)卣素；HET-3为通过N-连^妻的4至6元饱和或部分不々包和的杂环，^壬选包 含1或2个独立选自O、 N和S的另外杂原子(除连接的N原子之外)， 其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化 为S(O)或S(0)2基团；所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个独立 选自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被选自W的取代基取代；R8选自羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基； R9为(1-4C)烷基；P为(每次出现时独立地)O、 l或2; n为0、 1或2。在本发明的另 一个方面，提供了如上文定义的式(i)化合物或其盐， 其中W选自氟甲氧基曱基和二氟甲氧基曱基； r2选自-C(0)nr4r5和-S02NR4r5;HET-1为通过C-连接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任选1或2 个另外的独立选自O、 N和S的环杂原子的杂芳基环；所述环任选在可 利用的碳原子或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条 件是此氮原子不能因此而被季铵化；R3选自卤素；R4选自氢和(1-4C)烷基；R5为氢或(1-4C)烷基；或W和RS与连接它们的氮原子可一起形成如HET-3所定义的杂环 环系；R"虫立选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(对于116为 碳上的取代基)卣素；HET-3为通过N-连接的4至6元饱和或部分不饱和的杂环，任选包 含1或2个独立选自O、 N和S的另外杂原子(除连接的N原子之外)， 其中-CHr基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化 为S(O)或S(0)2基团；所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个独立 选自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被选自W的取代基取 代；R8选自羟基、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷基； R9为(1-4C)烷基；P为(每次出现时独立地)O、 l或2; n为0、 1或2。在本发明的另 一个方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐， 其中R/选自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基曱基； R2选自-C(0)NR4R5 *-S02NR4R5;HET-1为通过C-连接的5-或6-元的包含2-位氮原子和任选1或2 个另外的独立选自O、 N和S的环杂原子的杂芳基环；所述环任选在可 利用的碳原子或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条 件是此氮原子不能因此而被季铵化；R3选自卤素；R"和Rs与连接它们的氮原子可一起形成如HET-3所定义的杂环环R^独立选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、和/或(对于W为 碳上的取代基)卣素；HET-3为通过N-连接的4至6元饱和或部分不饱和的杂环，任选包 含1或2个独立选自O、 N和S的另外杂原子(除连接的N原子之外)， 其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化 为S(O)或S(0)2基团；所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个独立 选自W的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被选自W的取代基取代；R8选自羟基、(l-4C)烷氧基和(l-4C)烷基； R9为(1-4C)烷基；P为(每次出现时独立地)O、 l或2; n为0、 1或2。在本发明的另 一个方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐， 其中W选自氟甲氧基曱基和二氟曱氧基甲基；HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡溱基;其中W任选被甲 基或乙基取代；R^为-C(0)NI^RS和-S02NR4115，其中R4和R5与连接它们的氮原子 一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉代或(任选N-取代的)哌啶子基的环；W为氯或氟； n为0或1。在本发明的另 一个方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐， 其中W为二氟甲氧基甲基； HET-1为N-甲基吡唑基；R"为-C(0)NR4115，其中114和RS与连接它们的氮原子一起形成氮杂 环丁烷基环； R3为氯； n为0或1。在本发明的另一个方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐， 其中W选自氟甲氧基曱基和二氟曱氧基甲基；HET-1选自噻唑基、吡唑基、噻二唑基和吡。秦基;其中HET-1任选 被曱基或乙基取代；R2为-S02R4,其中R4为(1-4C)烷基；W为氯或氟； n为0或1 。在本发明的另一个方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐，其中W选自氟曱氧基甲基和二氟曱氧基甲基；HET-1选自p塞哇基、吡哇基、漆二唑基和吡。秦基;其中HET-1任选 被甲基或乙基取代；R2为-C(0)NR4R5或-S02NR4115,其中R4和R5与连接它们的氮原子 一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉代或(任选N-取代的)哌啶子基的 环;或R2为-S02R4,其中R4为(1-4C)烷基；W为氯或氟； n为0或1。在本发明的另一个方面，提供了如上文定义的式(I)化合物或其盐， 其中W选自氟甲氧基甲基和二氟曱氧基甲基； HET-1为N-甲基p比^上基；R2为-C(0)NR4R5或-S02NR4115，其中114和R5与连接它们的氮原子 一起形成氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉代或(任选N-取代的)哌啶子基环； 或R2为-S02R4,其中R4为(1-4C)烷基；R3为氯或氟； n为0或1。本发明进一步优选的化合物为实施例的每个化合物，它们各自提供 了本发明进一步的独立方面。在进一步的方面，本发明也包含实施例的 任何两个或更多个化合物。本发明的特別化合物包括以下的任何 一 个或更多个化合物及其 盐:3-U4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基) 氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3基)苯甲酰胺；和3-{[4-(氮 杂环丁烷-l-基羰基)苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基) 氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺;和/或3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧 基]-1-甲基乙基}氧基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)巧-([4-(甲基磺酰)苯基]氧 基}笨甲酰胺。本发明的化合物可以前药形式*会药。前药为生物前体或药学可4妻受 化合物(如本发明化合物的酯和酰胺，特别是体内可水解的酯)，它在体内可降解产生本发明化合物。多种形式的前药是本领域中已知的。这些 前药衍生物的实例，参见a) Design of Prodrugs,H. Bundgaard编，(Elsevier, 1985)和Methods m Enzymology, Vol. 42,第309-396页，K. Widder,等编(Academic Press, 1985);b) Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen编；c) H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard ,第113-191页(1991);d) H. Bundgaard, Advanced Drag Delivery Reviews五1-38 (1992);e) H. Bundgaard, 等，Journal of Pharmaceutical Sciences, 22, 285 (1988);和f) N. Kakeya,等，Chem Pharm Bull, 692 (1984)。前药的实例如下。包含羧基和羟基基团的本发明化合物的体内可水 解酯为，例如，在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学可接受酯。合适的羧基药学可接受酯包括d-C6烷氧基曱基酯，如曱氧基甲基酯，CVC6烷酰基氧基甲基酯如新戊酰基氧基甲基、酞基酯，CVC8环烷氧基 羰基氧基C广C6烷基酯如l-环己基羰基氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(U-dioxolen-2-onylmethyl esters),如5-曱基-l,3-二氧杂环戊 烯-2-酮基甲基；和C广C6烷氧基羰基氧基乙基酯。包含羟基的本发明化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯(包 4舌氨基石岸酸环酯(phosphoramidic cyclic esters))和oc-酰氧基力克基醚以及 相关化合物，它们由于酯断裂的体内水解，得到母体羟基基团。a-酰氧 基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。体 内可水解的羟基形成基团的酯的选择包括烷酰基、苯甲酰基、笨乙酰基 以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二 烷基氨曱酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲酰基(得到氨基甲酸 酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明化合物的合适的药学可接受盐为，例如，具有足够碱性的本 发明化合物的酸加成盐，例如无才几或有才几酸的酸加成盐，所述酸如盐酸、 氢澳酸、石克酸、磷酸、三氟乙酸/柠檬酸或马来酸。应了解可与任何足够 的碱性基团来形成酸加成盐，所述碱性基团例如可为HET-1或可为取代基R2。此外，具有足够酸性的本发明苯并哺溱酮衍生物的合适的药学可 接受盐为碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、铵盐或与有 机碱形成的提供生理可接受阳离子的盐(例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐)。本发明的另一特征为药物组合物,其包含上述定义的式(I)化合物或 其药学可接受的盐、和药学可接受的稀释剂或载体。根据本发明的另一方面，提供了上述定义的式(I)的化合物或其药学 可接受的盐,用作药物。根据本发明的另 一 方面,提供了上述定义的式(I)的化合物或其药学可接受的盐,用作治疗通过GLK介导的疾病尤其是2型糖尿病的药物。 还根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学可接受的盐在制备治疗通过GLK介导的疾病尤其是2型糖尿病的药物中的用途。 将化合物适当配制为药物组合物,用于这种方式。 根据本发明的另 一方面，提供了治疗GLK介导的疾病尤其是糖尿病的方法，其通过给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。没有严重低血糖风险的血糖降低(且对治疗l型糖尿病有效)、血酯异常、 肥胖症、胰岛素抗药性、代谢综合征X、葡萄糖耐量降低。如上所述，因此GLK/GLKRP系统可被描述为潜在的"肥胖糖尿病 (Diabesity)"靶(于糖尿病和肥胖症两种中有益的)。因此，4艮据本发明的 另 一方面，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐在制备用于联合治疗 或预防(尤其治疗)糖尿病和肥胖症的药物中的用途。根据本发明的另 一 方面，提供了式(I)化合物或其药学可接受的盐在 制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途。才艮据本发明的又一方面，提供了联合治疗或预防糖尿病和肥胖症的 方法,其通过给需要该治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药 学可接受的盐。可接受的盐,用作治疗或预防(尤其治疗)肥胖症的药物中的用途。根据本发明的又一 方面，提供了治疗肥胖症的方法,其通过给需要该 治疗的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐。本发明化合物可特别适于用作药物，例如由于其有利的物理和/或 药动学性质和/或毒性特征。本发明的组合物可为适合的口服形式(如片剂、锭剂、硬或软胶嚢、水性或油性混悬液、乳剂、散剂(dispersible powders)或颗粒剂、糖浆剂 或酏剂)，局部应用形式(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液 剂或混悬剂)，或通过吸入给药的形式(如精细粉剂(finely divided powder) 或液体气雾剂)，通过吹入法给药的形式(如精细粉剂)或胃肠外给药形式 (如用于静脉注射、皮下注射、肌内注射或肌内给药的无菌水性或油性溶 液或用于直肠给药的栓剂)。适于口服的剂型为优选的。可通过本领域中众所周知的常规方法，应用常规药用赋形剂来获得 本发明组合物。因此，旨在用于口服的组合物可包含，例如一种或多种 着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。用于片剂制剂合适的药学可接受赋形剂包括，如惰性稀释剂如乳 糖、碳酸钠、磷酸钓或碳酸4丐；粒化和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algemc acid);粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对 羟基苯曱酸乙或丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂制剂可为未包衣 的或包衣的，以修饰其崩解及随后活性成分在胃肠道吸收，或改善其稳 定性和/或外观，在这两种情形中，可应用本领域中众所周知的常规包 衣剂和方法进4于包衣。用于口服的组合物可为硬胶嚢形式，其中活性成分与惰性固体稀释 剂(例如，碳酸4丐、磷酸4丐或高呤土)混和，或为软胶嚢形式，其中活性 成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混和。水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分与 一种或多种悬浮剂，如 羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、羟丙基曱基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯 吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂如卵磷脂或烯化氧与脂肪 酸的缩合物(如聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxethylene stearate))，或环氧乙烷 与长链脂族醇的缩合物如十七乙烯氧基鲸蜡醇 (heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏 酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与长^o旨族醇的缩 合物如十七 乙烯氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己糖醇的偏 酯的缩合物如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸和己 糖醇酐的偏酯的缩合物如聚乙烯去水山梨醇单油酸酯。水性混悬剂还可包含一种或多种防腐剂(如对羟基苯曱酸乙或丙酯)，抗氧化剂(如抗坏血 酸)，着色剂，矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。油性混悬剂可通过将活性成分悬浮于植物油(如花t4-生油、橄榄油、 芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中制得。油性混悬剂还可包含增 稠剂如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可加入如上所述的甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合 物。适于通过加入水而制备水性混悬剂的散剂和颗粒剂通常包含活性 成分与分散或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。通过以上叙述，已 经举例说明了合适的分散或湿润剂和悬浮剂。还可存在另外的赋形剂如 甜味剂、矫味剂和着色剂。本发明的药物组合物也可为水包油的乳剂形式。油相可为植物油(如 橄榄油或花生油)、或矿物油(如液体石蜡)或任何这些的混合物。合适的 乳化剂可为如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如 大豆卵磷脂、得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨醇单油酸酉旨) 和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物如聚氧乙烯去水山梨醇单油酸酯。乳剂 还可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。糖浆剂和酏剂可与甜味剂(如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗 糖)一起配制，还可包含緩和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。药物组合物也可为无菌可注射水性或油性混悬液的形式，其可应用 上面已描述的 一 种或多种适当的分散或湿润剂和悬浮剂根据已知方法 制得。无菌可注射制剂也可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂的 无菌注射液或混悬液，例如1,3-丁 二醇中的溶液。通过吸入给药的组合物可为常规加压气雾剂的形式，其中将活性成 分分散为包含精细固体气雾剂或小液滴。可应用常规气雾剂推进剂如挥 发性氟代烃或碳氢化合物，和可用气雾剂装置，方便地给予计量的活性 成分。至于制剂方面进一步的信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990的第5巻第25.2章。基于所治疗的宿主和给药的特定途径，可以必要地调整活性成分的 量，该活性成分的量与一种或多种赋形剂结合以产生单一剂型。例如，旨在用于人口服给药的制剂通常包含例如与适当和合宜量的赋形剂混合的0.5 mg至2 g的活性成分，所述赋形剂的量其可在总组合物重量百 分数的约5-约98%间变化。剂量单位形式通常包含约1 mg-约500 mg 的活性成分。至于给药途径和给药方案的进一步信息，读者可参考 Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch ; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990的第5巻第25.3章。根据病症的性质和严重性、动物或患者的年龄和性别以及给药途 径，根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂 量大小自然会有所变化。在使用式(I)化合物用于治疗或预防目的时，其通常给予的给药日剂 量在，如0. 5mg-75mg/kg体重范围内，若需要的话以分份剂量给予。 当应用胃肠外给药途径时，通常给予更低的剂量。因此，例如，对于静 脉注射，通常应用例如0.5mg-30 mg/kg体重的剂量范围。同样地，对 于吸入给药，通常应用例如0.5 mg-5 mg/kg体重的剂量范围。但是口 服给药是优选的。本文描述的GLK活性提高可用作单独治疗或与一种或多种其他物 质和/或治疗法组合,用于需要治疗的适应症。通过同时、相继或分开施 用各个治疗成分的方式可实现这种联合治疗。同时治疗可为单个片剂或 分开的片剂。例如，在治疗糖尿病时，化学治疗可包括下列主要类型的 治疗1) 胰岛素和胰岛素类似物；2) 促胰岛素分泌剂包括磺酰脲类(如格列本脲、格列吡嗪)，膳食葡 萄糖调节剂(如瑞格列奈、那格列奈)；3) 提高肠促胰岛素(mcretm)作用的药物(如二肽基肽酶IV抑制剂和 GLP-1激动剂)；4) 胰岛素增敏剂包括过氧化物酶增殖体活化受体y (PPARgamma) 激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和同时具有PPARcc和y活性的药物；5) 调节肝葡萄糖平衡的药物(如二甲双胍、果糖1,6 二磷酸酶抑制 剂、糖原磷酸化酶(glycogen ph叩sphorylase)抑制剂、糖原合成酶激酶抑 制剂)；6) 有意降低葡萄糖从肠吸收的药物(如阿卡波糖)；7) 阻止肾重吸收葡萄糖的药物(S GLT抑制剂)；8) 有意治疗长期高血糖并发症的药物(如醛糖还原酶抑制剂)；9) 抗肥胖症药物(如西布曲明和奥利司他)；10) 抗血脂异常药物，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物)； PPARa激动剂(氯贝特，如吉非贝齐)；胆汁酸多价螯合剂(考来烯胺)； 胆固醇吸收抑制剂(植物甾醇(plantstanol),合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑 制剂(IBATi)和烟酸及其类似物(尼亚新(macm)和緩释制剂)；11) 抗高血压药物如p阻滞剂(如阿替洛尔、普奈洛尔)；ACE抑制 齐寸(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(如坎 地沙坦)；oc拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、千噻,)；12) 止血调节剂如抗血栓药、纤溶激活剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗 剂；Xa因子抑制剂；VIIa因子抑制剂；抗血小板剂(如阿司匹林、氯吡 格雷)；抗凝血剂(肝素及其低分子量类似物、水蛭素)和华法林；13) 拮抗胰高血糖素作用的药物；和14) 抗炎药如非甾体抗炎药(如阿司匹林)和甾体抗炎药(如可的松)。根据本发明的另 一方面，提供了作为下述实施例中终产物所生产的 个体化合物及其盐.通过用于制备这样的化合物或结构相关化合物的任何已知方法,可 制备本发明化合物或其盐。可应用常规方法对官能团进行保护和脱保 护。例如保护基团如氨基和羧酸保护基团(以及形成方法和最终脱保护方 法)的实例，参见T. W. Greene和P.G.M. Wuts, "Protective Groups m Organic Synthesis", 第二版，John Wiley & Sons, New York, 1991。作为本发明进一步的特征，提供了式(I)化合物的合成方法。因此， 根据本发明进一步的方面，提供了式(I)化合物的制备方法，其中包括方 法a)-e)(其中除非另有说明，式(I)化合物的变量如上文定义)如式(I)所i义或为其"t体；<formula>formula see original document page 31</formula>或(b)将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应,(v) (vi)<formula>formula see original document page 32</formula>其中Xi为离去基团且XZ为羟基基团，或Xi为羟基基团且Xa为离去基 团，和其中R^如式(I)所定义或为其前体；方法(b)还可用其中P1为如下丈描述的保护基团的式(VII)的中间体 酯，然后用在其它地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯 水解和酰胺化来完成；<formula>formula see original document page 32</formula>或<formula>formula see original document page 32</formula>其中乂3为离去基团或有机金属试剂且X4为羟基基团，或X3为羟基基团 且X4为离去基团或有机金属试剂，和其中R1如式(I)所定义或为其前体； 方法(c)还可用式(X)的中间体酯，然后用在其它地方描述的和本领域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成;(vm) (x)R、(XI)o卿;其中乂5为离去基团，和其中W如式(I)所定义或为其前体；或 e)式(XIII)化合物V。o2b(XIII)其中R2a为R2(如-CONR4r5或-302114115)的前体,例如羧酸、酯或酐(对于R^-CONR4R5)或磺酸等同物(对于R2=-S02R4R5); 与式NI^RS的胺反应； 然后，如果需要ii) 将R1的前体转化为R1;iii) 除去任何保护基团；和/或iv) 形成其盐。应反化与4口化将或S适用方法b)-d)的离去基团X^X5为本领域已知的用于这些反应类型 的任何离去基团，如卣素、烷氧基、三氟甲基磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基或对甲苯磺酰基氧基；或可在原位转化为离去基团(如氧基三苯基磷 镥基团(oxytriphenylphosphomum group))的基团。口羟基基团)R1适合的前体包括鞋基基团或保护的羟基基团，如本领域已知的任 何合适的羟基保护基团，例如筒单醚如曱基醚，或甲硅烷基醚如 -〇81[(1-4(^)烷基]3(其中每个(1-4(3)烷基基团独立选自甲基、乙基、丙基、 异丙基和叔丁基)。这些三烷基曱硅烷基基团的实例为三甲基甲硅烷基、 三乙基曱硅烷基、三异丙基曱硅烷基和叔丁基二甲基曱硅烷基。另外合 适的曱硅烷基醚包含苯基和取代的苯基，如-Si(PhMe2)和-Si(TolMe2)-(其 中T0卜甲苯)。下文给出了羟基保护基团进一步的合适值。然后可以产 生本身的R1，其通过除去羟基保护基团(如果存在)，然后在碘化铜(I)存 在下通过与例如2-(氟磺酰)二氟乙酸起反应，得到其中Ri为二氟甲氧基 曱基的化合物。在方案1中举例说明了该反应。可类似地或通过本领域 众所周知的方法，产生Ri其它值，例如参见Bull. Chem. Soc. Japan, 73 (2000)， 471-484, 471-484;国际专利申请WO 2002/050003和Bioorgamc and Medicinal Chemistry Letters, (2001), 11, 407。式(m)-(xn)的化合物为商业上可到的，或为本领域中已知的，或可 通过本领域已知的如所附实施例中所示的方法制得。至于制备此类化合物的方法进一步的信息，参考我们的PCT公布WO 03/000267、 WO 03/015774、 WO 03/000262、 WO 2004/076420、 WO 2005/054200、 WO 2005/054233、 WO 2005/044801和WO 2005/056530及其中的参考文献。形成任何芳基-o或烷基-o键:''、、v 、 °式(XIII)的化合物可通过例如方法a)-d)中所示的那些方法或通过上述的式(in)-(xn)化合物的那些方法制得。通过适合的前体与式(v)化合物或其衍生物起反应，可以制得式 (m)、 (ix)、 (x)、 (xi)和(xin)的化合物，这取决于W基团或其前体的性 质,例如通过亲核置换式(v)化合物中离去基团x、式(v)化合物通常为商 业上可到的，或可通过将商业上可到化合物进行简单的官能团互换或通 过文献方法而制得。当式(v)化合物含有R1的前体时，应用例如以下方 案i中举例说明的反应，可适当地在式(m)、 (ix)、 (x)、 (xi)或(xm)的化合物中产生R/基团。以下方案中和/或随后的实施例显示了举例说明 性实例。<formula>formula see original document page 35</formula>所周知的，包括官能团互变(如水解、氢化、氢解、氧化或还原)，和/或 通过标准反应如酰胺或金属催化的偶合反应或亲和置换反应的其它官能化作用。 一个实例可除去R^氯取代基，例如通过在大气压力或升高 的压力下在合适的溶剂如THF/曱醇或乙醇中与氢的反应。应当理解,取代基R2、 R3和/或R6可以在合成序列中于分子的任何合宜位点引入，或可以存在于起始材料中。这些取代基之一的前体可以在 上述方法步骤a)-e)期间存在于分子中，然后作为最后步骤将其转化为预 期的取代基，形成式(I)的化合物，如果需要随后i)将式(I)化合物转化为式(I)的其它化合物；11)将W的前体转化为R1;iii) 除去任何保护基团；和/或iv) 形成其盐。上面反应的特定的反应条件如下，其中当pi为保护基团时，PM尤选为(1-4C)烷基，如甲基或乙基方法a)-氨基与羧酸形成酰胺的偶合反应是本领域中众所周知的。例如，(i)应用合适的偶合反应，如在室温下,在二甲基氨基吡啶(DMAP)存 在下，在合适的溶剂如二氯甲烷(DCM)、氯仿或二甲基曱酰胺(DMF)中，用EDAC(l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)进行碳化二 亚胺偶合反应；或(ii)将羧基基团活化为酰氯的反应，其通过在合适的溶剂如DCM存 在下用乙二酰氯进行反应。所述酰氯然后可与式(IV)化合物在碱(如三乙 基胺或吡啶)存在下，在合适的溶剂(如氯仿或DCM)中，在O。C-80。C之 间进行反应。方法b)-可将式(V)和(VI)的化合物在合适的溶剂如DMF或四氢呋喃 (THF)中与碱如氢化钠或叔丁醇钾在0'C-20(TC下一起反应，任选用微波 加热或金属催化如乙酸钯(II)、钯/碳、乙酸铜(II)或碘化铜(I);替代选择 地,可将式(V)和(VI)的化合物在合适的溶剂如THF或DCM中，与合适的膦如三苯基膦和偶氮二酸酯如偶氮二羧酸二乙酯 一起反应；方法b)也可应用式(VII)酯的前体如芳基腈或三氟甲基衍生物，进行反应，然后 如前所述将其转化为羧酸并形成酰胺；方法c)-可将式(VIII)和(IX)的化合物在合适的溶剂如DMF或THF 中，与合适的碱如氢化钠或^又丁醇钾在0。C-200。C的温度下一起反应，任选采用微波加热或金属催化如乙酸钯(n)、钇/碳、乙酸铜(n)或碘化铜(I);过程c)还可应用式(X)酯的前体如芳基腈或三氟曱基衍生物,进行反 应，然后如前所述将其转化为羧酸并形成酰胺；或非极性溶齐7如THF中与强:咸如氢化钠或叔丁醇钾在0。C-200。C的温度下进行，任选采用微波加热或金属催化如乙酸4巴(n)、把/碳、乙酸铜(n)或硤化铜①；方法e)-氨基与羧酸或磺酸形成酰胺的偶合反应是本领域技术人员 众所周知的,并描述在以上的方法a)中。式(m)、 (vi)、 (vn)、 (ix)和/或(xi)的某些中间体被认为是新颖的,并包含本发明的独立方面。其中r1如本文定义的式(m)、(ix)和/或(xi)的某些中间体被认为是新颖的，并包含本发明的独立方面。式(xm)的某些中间体被认为是新颖的，并包含本发明的独立方面。 在制备方法中，对分子内的官能团应用保护基团是有益的。可通过文献中描述的或化学技术人员已知的适合除去所论及的保护基团的任何便利的方法，除去保护基团，这样的方法中选择对分子中其它基团干扰最小的保护基团除去方法。为了方便，下面给出了保护基团的具体实例，其中"低级"表示所 用基团优选具有1-4个碳原子。应了解这些实例并不是穷举性的。下面 给出的除去保护基团方法的具体实例同样也不是穷举性的。未具体提到 的保护基团的使用和脱保护的方法当然也在本发明的范围内。羧基保护基团可为形成酯的脂族醇或芳基脂族醇(amliphatic alcohol) 的残基或为形成酯的硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选包含1-20个碳 原子)。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基基团(如异丙基、 叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如曱氧基曱基、乙氧基曱基、异丁氧基 甲基)；低级脂族酰氧基低级烷基基团(如乙酰氧基曱基、丙酰氧基曱基、 丁酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基基团 (如1-曱氧基羰基氧基乙基、l-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基基团 (如对曱氧基千基、邻硝基千基、对硝基苄基、二苯曱基和酞基)；三(低 级烷基)曱硅烷基基团(如三曱基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)；三 (低级烷基)甲硅烷基低级烷基基团(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链 烯基基团(如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适合除去羧基保护基团的方法包括如酸-、金属-或酶-催化的水" 羟基保护基团的实例包括甲基、叔丁基、低级链烯基基团(如烯丙 基)；低级烷酰基基团(如乙酰基)；低级烷氧基羰基基团(如叔丁氧基羰 基)；低级烯基氧基羰基基团(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基 基团(如苯曱酰基氧基羰基、对曱氧基千氧基羰基、邻硝基千氧基羰基、 对硝基千氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基基团(如三甲基甲硅烷 基、叔丁基二甲基曱硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氢吡喃-2-基； 芳基低级烷基基团(如千基)基团；和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。氨基保护基团的实例包括曱酰基、芳烷基基团(如千基以及取代的千 基如对甲氧基,基、硝基千基及2,4-二曱氧基千基，和三苯基甲基)；二对茴香基曱基和呋喃基甲基基团；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)； 低级烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基基团(如节 氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基千氧基羰 基)；三烷基曱硅烷基(如三甲基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基)；亚 烷基(如亚曱基)；亚千基和取代亚千基基团。除去羟基和氨基保护基团的适用方法包括如亲核置换，酸_、碱-、 金属-或酶-催化的水解反应，对基团(如邻硝基千氧基羰基)的催化氢解/ 氢化或光解，对曱硅烷基基团用氟化物离子。例如，通过三曱基甲硅烷 基碘可除去羟基基团的甲基醚保护基团。可通过水解除去羟基基团的叔 丁基醚保护基团，例如应用盐酸在甲醇中进行水解。酰胺基保护基团的实例包括芳烷氧基甲基(如千基氧基甲基和取代的苄基氧基甲基)；烷氧基甲基(如甲氧基曱基和三甲基甲硅烷基乙氧基 曱基)；三烷基/芳基曱硅烷基(如三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)；三烷基/芳基曱硅烷基氧基曱基(如叔丁 基二曱基曱硅烷基氧基曱基、叔丁基二苯基甲硅烷基氧基曱基)；4-烷氧 基苯基(如4-甲氧基苯基)；2,4-(烷氧基)苯基(如2,4-二甲氧基苯基)；4-烷氧基千基(如4-曱氧基千基)；2,4-二(烷氧基),基(如2,4-二(甲氧基) 千基)；和链-l-烯基(如烯丙基、丁-l-烯基和取代乙烯基如2-苯基乙烯基)。可通过将酰胺基与适当的芳烷氧基甲基氯化物反应而将芳烷氧基 甲基基团引入到酰胺基团，可用催化氢化除去。通过将酰胺与适当的氯 化物反应，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基曱硅烷基和三烷基/甲硅烷 基氧基甲基基团，可通过酸除去;或在包含曱硅烷基基团的情况下，用氟 化物离子。通过与适当卣化物的芳基化反应或烷基化反应，可方便地引 入烷氧基苯基和烷氧基苄基基团，可通过与硝酸铈铵的氧化作用除去。 最后，通过将酰胺与适当的醛反应，可引入链-l-烯基基团，可用酸除去。在上述其它的药物组合物、过程、方法、用途和药物制备的特征中，案。下面的实施例是为了举例说明的目的，而不是旨在限制本申请的范 围。每个示例的化合物表示本发明的特定和独立方面。除非另有声明， 在下面的非限制性实施例中(i) 蒸发通过真空中旋转蒸发进行，在通过过滤除去残留固体如干燥 剂后进行工作程序；(ii) 在室温即18-25。C下，在惰性气体如氩气或氮气氛下，进行操作；(iii) 给出产率仅是为了举例说明而不必定为最大可得到的产率；(iv) 除非另有声明，式(I)最终产物的结构由场强度(对质子)为 300MHz(通常用Varian Gemmi 2000)或400 MHz(通常用BmkerAvanceDPX400)核(通常为质子)^t共振和质谱技术确证；在5标度上测量质子 磁共振的化学位移值，峰多重性如下所示S，单峰；d,双重峰；t，三 重峰；m, 多重峰；br,宽峰；q， 四重峰，quin, 五重峰；(v) 中间体通常不全部给出其特征，其纯度由薄层色谱法(TLC)、高 效液相色谱法(HPLC)、红外光谱(IR)或NMR检验法测定；(vi) 除非另有声明，经色谱法纯化通常是指硅胶上的快速柱色谱法。 柱色谱法通常用预包装的硅胶筒(从4g最高至400g)如RedisepTM(可得 的，j口/人Presearch Ltd， Hitchm， Herts， UK)或B10tage(B10tage UK Ltd, Hertford, Herts, UK),洗脱使用泵和流分收集器系统；(vii) 质谱(MS)数据在LCMS系统上产生，其中HPLC组件通常包含 Agilent 1100或waters Alliance HT(27卯& 2795)设备，并在Phemonenex Gemmi C 18 5 y m,50 x 2 mm柱(或类似的)上运4亍，用酸性洗脱液(如应 用梯度为0-95%的水/乙腈与5%的含1 %甲酸的50:50水乙腈(v/v)的 混合物；或应用等同的甲醇代替乙腈的溶剂系统)，或碱性洗脱液(如应 用有梯度为0-95%7K/乙腈与5%的含0.1%的880氨的乙腈溶液的混 合物)洗脱；MS组件通常包含Waters ZQ光谱仪。产生了电子喷射(ESI) 的正和负基峰强度的色谱图和220-300nm的UV总吸收色谱图，并给出 了 m/z值；除非另有声明，通常仅记录表示母体质量的离子，所述值为 (M-町；(viii) 合适的微波反应器包括"Smith Creator" 、 "CEM Explorer"、 "Biotage Initiator sixty" 和 "Biotage Initiator eight"。缩写DCM 二氯甲烷；DEAD 偶氮二羧酸二乙酯；DIAD 偶氮二曱酸二异丙基酯；DIPEA N,N-二异丙基乙胺；DMA 二甲基乙酰胺；DMSO 二曱亚石风；DMF 二甲基曱酰胺；EDAC 1-(3-二曱基氨基丙基)-3 -乙基碳化二亚胺盐酸盐;HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N，N，,N，-四曱基脲镜氟磷酸盐HPLC高压液相色谱法HPMC羟丙基甲基纤维素；LCMS液相色谱法/质谱法;丽PN-甲基-2-吡咯烷酮；NMR才亥/f兹共纟展波i普法；RT室温;THF四氢吹喃TFA三氟乙酸；CDC13氘代氯仿；所有化合物的名称采用ACD NAME计算机程序包获得。实施例1: 3-{「4-(氮杂环丁烷-1-基羰泉)-2-氯苯泉1氣基V5-ans)-2-「(二氟甲基)氣基i-i-曱泉乙基i氣基)-N-n-甲基-m-吡唑-3基)笨曱酰胺在'Biotage initiator Microwave'中，160。C下，将3-(((lS)-2-[(二氟甲 基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羟基-N-(l-甲基-lH-吡唑-3基)笨甲酰胺(70 mg， 0.21 mmol)、 l-(3-氯-4-氟苯曱酰基)氮杂环丁烷(44 mg, 0.21 mmol)和 碳酸钾(57mg, 0.41 mmol)的混合物在乙腈(5 mL)中搅拌3小时。在真空 中除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯(50mL)。将混合物用水(20mL)、 盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，然后在真空中除去溶剂，得到 黄色油，在硅胶上进行色谱，用50-100%乙酸乙酯的异己烷溶液的梯度 洗脱，得到预期的化合物(35mg)。]H NMR 5 (CDC13): 1.37 (d, 3H), 2.40 (五重峰，2H), 3.82 (s, 3H)， 3.98 (m, 2H), 4.20-4.45 (m， 4H), 4.57 (m, 1H), 6.10-6.45 (t, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.22 (s， 1H), 7.28 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (s, H), 8.50(s, IH)。
m/z 535 (M+H)十。1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)氮杂环丁烷向3-氯-4-氟苯甲酸(1.74 g, 10.0 mmol)的DCM (50 mL)溶液中加入 乙二酰氯(1.05mL， 12.0mmol)和DMF(l滴)。在环境温度下，将混合物 搅拌16小时，在真空中蒸发DCM和过量的乙二酰氯。用DCM(25mL) 吸收剩余的酰氯和氮杂环丁烷盐酸盐(1.12 g， 12mmo1)，向该混合物中加 入三乙胺(《18mL, 30mmo1),将其在环境温度下搅拌2小时。在真空中 蒸发DCM，将剩余物分配于乙酸乙酯(100mL)和1N盐酸(50mL)之间。 将乙酸乙酯层连续地用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥 (MgS04),蒸发。剩余物用乙酸乙酯/异己烷结晶，得到标题化合物(1.64NMR 5 (CDC13): 2.4 (m, 2H)， 4.2-4.4 (m, 4H), 7.2 (m， 1H), 7.55 (m, 1H), 7.7 (m, 1H)。3-(KlS)-2-「(二氟甲基)氣基l-l-甲基乙基}氣基)-5-羟基-化(1-甲基 -lH-吡唑-3基)苯曱酰胺将3-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-口比 唑-3基)-5-[(笨基甲基)氧基]苯甲酰胺(0.1 g, 0.23 mmol)溶于乙醇(3 mL)T HF和(3 mL)中，将烧瓶抽成真空，并用氩气净化(3次)。加入10%钇/ 碳(O.Ol g)，进一步将烧瓶抽成真空并用氢气净化。在室温将反应混合物 搅拌20小时直至反应完成。将反应混合物抽成真空，并用氮气净化(3 次)。通过硅藻土滤除催化剂，在真空中浓缩滤液，得到预期的化合物(70 mg)。 ]H NMR 5 (CDC13): 1.28 (d， 3H)， 3.71 (s, 3H), 3.80-3.95 (m, 2H)，4.51 (六重峰，1H), 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)。
m/z 342 (M+H)+。3-(msv2-「(二氟曱基)氣基i-i-曱基乙基！氣基VN-n-甲基-m-吡唑 -3基)-5-r(苯基甲基)氣基i苯甲酰胺<formula>formula see original document page 42</formula>向于DMF(3 mL)中的3-({(lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-1-甲基乙基}氧 基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸(0.1 g, 0.28 mmol)、 3氨基-1-曱基吡唑(39 mg, 0.4 mmol)和HATU (0.227 g, 0.6 mmol)的混合物中，加入DIPEA (0.198 mL, 1.14mmo1)，然后在室温搅拌20小时。加入乙酸乙酯(30 mL)， 将混合物用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgS04)，过滤，然后在 真空中浓縮，得到黄色油，在硅胶上进行色谱，用0-100%乙酸乙酯的 异己烷溶液的梯度洗脱，得到预期的化合物(O.l g)。 & NMR 5 (CDC13): 1.36 (d, 3H), 3.68 (s， 3H), 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (六重峰，1H), 5.00 0， 2H)， 6.19 (t, 1H)， 6.63 (s, 1H), 6.73 (s， 1H), 6.93 (s， 1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m， 1H), 7.35 (m, 5H)， 8.59 (s, 1H)。 m/z 432 (M+H)+。3-(UlS)-2-『(二氟甲基)氣基l-l-甲基乙基)氣泉)-5-「(苯基甲基)氣基l 苯曱酸<formula>formula see original document page 42</formula>向于THF (4 mL)中的3-({(lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基)氧 基)-5-[(苯基曱基)氧基]苯曱酸甲酯(0.11 g, 0.3mmol)中，加入在水(2mL) 中的氢氧化锂一水合物(19 mg, 0.45 mmol)，将混合物在室温搅拌20小时。在真空中除去THF,将水层用柠檬酸调节至pH3，然后用乙酸乙酯 (ethyl actetate) (2 x 30 mL)萃取。将有机物用水(30 mL)、盐水(30 mL)洗 涤，干燥(MgS04)，过滤，然后在真空中除去溶剂，得到预期的化合物 (0.1 g)。工H NMR 5 (d6-DMSO): 1.27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H), 4.75 (六重峰,1H) 5.15 0, 2H), 6.72 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.41 (m, 5H)， 12.95 (s, 1H)。
m/z351 (M+H)+。3隱(mSV2-「(二氟曱基)氣基l-l-甲基乙基)氣基)-5-「(苯基甲泉)氣基l苯甲酸甲酯向脱气后的3-(((lS)-2-羟基-l-甲基乙基}氧基)-5-[(苯基甲基)氧基] 苯甲酸甲酯(0.73 g, 2.31 mmol)和碘化铜(1)(88 mg, 0.46 mmol)的乙腈(IO mL)混合物中，45°C,搅拌中滴加2-(氟磺酰)二氟乙酸(0.239 mL, 2.31 mmol)。在45。C将反应搅拌24小时。在真空中除去溶剂，加入乙酸乙 酯(30 mL)。将有机物用水(30 mL)、盐水(30 mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，然后在真空中除去溶剂，得到黄色油，在硅胶上进行色谱法，用 0-30%乙酸乙酯的异己烷溶液的梯度洗脱，得到预期的化合物(O.ll g)。NMR 5 (CDC13): 1.37 (d, 3H), 3.93 (s， 3H), 4.00 (m, 2H), 4.63 (六重峰，1H)， 5.10 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H)。m/z 367 (M+H)+。3-(KlS)-2-羟泉-l-甲基乙基)氣基)-5-「(苯基甲基)氣基l苯甲酸曱酯向于DMF (16 mL)中的3-羟基-5-[(18)- 2-羟基-l-甲基乙氧基]苯甲酸 曱酯(1.55 g, 6.86 mmol)和碳酸钾(1.89 g, 0.014 mol)混合物中，加入千基 溴(1.89g, 7.20mmo1),将反应在室温下搅拌20小时。加入乙酸乙酯(40 mL)，将混合物用水(40mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(40 mL)、盐水(40 mL) 洗涤，干燥(MgS04),过滤，然后在真空中除去溶剂，得到红色油，在 硅胶上进行色谱法，用0-100%乙酸乙酯的异己烷溶液的梯度洗脱，得 到预期的化合物(1.7g)。^NMR 5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m, 1H), 3.76 (m, 2H)， 3.92 (s 3H), 4.53 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 6.78 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.45 (m, 5H)。
m/z 317 (M+H)+。3-羟基-5-「(15)- 2-羟基-l-曱基乙氧基l苯曱酸甲酯向3-羟基-5-[(lS)- 2-甲氧基-(1-曱基乙基)氧基]苯甲酸甲酯(38.01 g, 0.158mol)的乙腈(500 mL)溶液中，加入硤化三甲基甲硅烷基(]15 mL, 0.79mol)，并搅拌24小时。加入甲醇(300 mL)，并将反应搅拌10分钟。 向该混合物中加入10% w/v五水合辟u代好u酸钠的水溶液(100 mL),并搅 拌20分钟。用饱和的碳酸氲钠水溶液将反应混合物中和，在真空中除 去有机溶剂，用乙酸乙酯(4x 100mL)萃取所得的生成物。将合并后的有 机层干燥(MgS04),过滤，并在真空中除去溶剂。将粗制物质用乙酸乙 酯结晶，得到标题混合物(16.80 g)。^固R 5 (d6-DMSO): 1.18 (d, 3H), 3.40-3.55 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.35 (六重峰，1H), 4.80 (t, 1H)， 6.57 (m, 1H), 6.90 (m， 2H), 9.75 (s, 1H); m/z 225 (M-H)+。3-羟基-5-「(15)- 2-甲氣基-(l-曱基乙基)氣基l笨曱酸曱酯将3-[(lS)- 2-曱氧基-(1-甲基乙基)氧基]-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(50.0 g, 0.152 mmol)溶于THF:乙醇的混合物(600 mL)中，将烧瓶抽成 真空，并用氮气净化(3次)。加入10%把/碳(5.0 g),进一步将烧瓶抽成 真空，并最后用氢气净化。在环境温度将反应混合物搅拌20小时直至 反应完成。将反应混合物抽成真空，并用氮气净化(3次)。滤除催化剂， 在真空中浓缩滤液，得到预期的化合物(36.7g)。 ！HNMR 5 (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.55 (m, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 9.8 (s, 1H)。3-ros)- 2-甲氣基-a-曱基乙基)氣基i-5j「苯基曱基i氣基)苯甲酸曱酯3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯曱酸曱酯(77.4 mmol)的THF溶液中， 加入聚合物支载的三苯基膦(51.7g(每克载有3 mmol), 155 mmol)和 (R)-(-)-l-甲氧基-2-丙醇(102 mmol)。用氩气掩盖搅动的溶液，并在水浴 中冷却。通过注射器在10分钟内滴加DIAD(116mmol)溶液。将溶液搅 拌20分钟，过滤，用THF(500 mL)洗涤剩余物。将滤液和洗涤液合并， 蒸发，得到预期的化合物，没有进一步纯化而应用。& NMR 5(d6-DMSO): 3.26 (s, 3H)， 3.44 (m, 2H)， 3.82 (s, 3H)， 4.63 (m, 1H)5 5.14 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.30-7.47 (m, 5H)。该& NMR光谱也包含少量双(l-甲基乙基)肼-l,2-二羧 酸酯。3-羟基-5-{「苯基甲基1氣基}笨甲酸曱酯将搅拌的3,5-二羟基苯甲酸甲酯(5.95 mol)的DMF(6 L)溶液中，加入 碳酸钾(9mol)将混悬液在环境温度氩气下搅拌。经1小时慢慢向其中加 入千基溴(8.42mo1)，伴有轻微放热，将反应混合物在环境温度下搅拌过 夜。谨慎地用氯化铵溶液(5 L)随后用水将反应(35 L)淬火。用DCM (1x3 L和2 x 5 L)萃取水混悬液。将合并后的萃取液用水(IO L)洗涤，干燥 (MgS(U)过夜。将溶液在真空中蒸发，粗产物分3批用进行色谱(快速柱， 3X2 kg硅胶，用包含10%DCM的己烷至纯DCM至包含50%乙酸乙 酯的DCM梯度洗脱)以除去起始原料。粗洗脱物进一步以175g的批量 进行色谱法(AmiconHPLC, 5kg正相硅胶，用包含20 % v/v乙酸乙酯的 异己烷洗脱)得到预期的化合物(21 %产率)；& NMR 5 (d6-DMSO): 3.8 (s, 3H), 5.1 (s, 2H), 6.65 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H), 9.85 (br s, 1H)。实施例2:3-(f4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)苯基l氣基卜5-(KlS)-2-「(二氟 甲基)氣基l-l-甲基乙基！氣基)-N-n-甲基-lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺将3-U4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱 基)氧基]-l-曱基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-口比哇-3基)苯曱酰胺(35 mg, 0.07 mmol)和三乙胺(0.028 mL, 0.2 mmol)的混合物溶于乙醇(3 mL)和(3 mL)中，将烧瓶抽成真空，并用氩气净化(3次)。加入10。/。把/碳(4mg), 进一步将烧瓶抽成真空，最后用氢气净化。在室温将反应混合物搅拌20 小时直至反应完成。将反应混合物抽成真空，并用氮气净化(3次)。通 过硅藻土滤除催化剂，在真空中浓缩滤液，得到无色油，在硅胶上进行 色谱法，用0-5%曱醇的乙酸乙酯溶液的梯度洗脱，得到预期的化合物(19 mg)。 ^ NMR 5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 2.30 (五重峰,2H), 3.72 (s, 3H)， 3.80 (m, 2H), 4.10-4.35 (m, 4H), 4.57 (m， 1H), 6.00-6.38 (t, 1H), 6.70 (m, 2H), 6.96 (d, 2H)，7.01 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.58 (d, 2H)，8.23 (s, 1H)。
m/z 501 (M+H)十。实施例1描述了 3-{[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氯苯基]氧 基)-5-(((lS)-2-[(二氟曱基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-甲基-lH-处唑-3基)苯甲酰胺的制备。实施例3 :3-("18)-2-「(二氟甲基)氣基1-1-甲基乙基}氣基)-^1-甲基-识-吡唑-3-基)-5" f 4-(曱基磺酰)苯基l氣基}苯曱酰胺在'Biotage initiator Microwave'中，〗60。C下，将3-(((1S)-2-[(二氟曱基)氧基]-i-曱基乙基)氧基)-s-羟基-N-(i-曱基-m-吡唑-3基)苯曱酰胺(220 mg, 0.64 mmol)、 4-氟苯基曱基砜(113 mg, 0.64 mmol)和碳酸钟(178 mg, 1.29mmol)的混合物在乙腈(5mL)搅拌4小时。在真空中除去溶剂， 向剩余物中加入乙酸乙酯(50 mL)。将有机物用水(20 mL)、盐水(50 mL) 洗涤，干燥(MgS04),过滤，然后在真空中除去溶剂，得到黄色油。将 剩佘物在硅胶上进行色谱法，用50-100%乙酸乙酯的异己烷溶液的梯度 洗脱，得到预期的化合物(174mg)。iHNMR 5 (CDC13):1.38 (d, 3H), 3.10 (s， 3H)， 3.77 (s, 3H), 4.00 (m 2H), 4.64 (m, 1H), 6.28 (t, 1H), 6.82 (m， 2H), 7.15 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.92 (s, 1H); m/z 496 (M+H)+。实施例1描述了 3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-甲基乙基)氧基)-5-羟基-N-( 1 -甲基-1 H-吡唑-3基)苯曱酰胺的制备。生物学 试验可用下面的方法检验式(I)化合物的生物效应(l)酶活性通过孵育GLK、 ATP和葡萄糖，可测定重组人胰脏GLK的酶活性。 通过与G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统的结合测定，并在340nm 测量光密度随时间的线性增加，可确定产物形成的速率(Matschmsky等 1993)。可用该测定方法在GLKRP存在或缺失下评价化合物对GLK的 活化作用，如Brocklehurst等(Diabetes 2004， 53, 535-541)所述。重组GLK和GLKRP的产生应用Samb腦k J, Fritsch EF & Mamatis T, 1989中所述建立的技术， 通过PCR分别从人胰脏和肝脏mRNA，获得人GLK和GLKRPcDNA。 根据Tamzawa等1991和Bonthron ， D. T. 等1994(后来校正于 Warner,J.P.1995)所示的GLK和GLKRP cDNA序列，设计PCR引物。在/ /廳c丰 〃 裁，^i謦应用pBluescript II(Short等1998),在大肠杆菌(E. coli)中克隆GLK 和GLKRP cDNA,该pBluescnpt II是一种类似于Yamsch-Perron C等(1985)使用的重组克隆载体系统，包含基于colEI的复制子，该复制子带 有包含多个独特限制性酶切位点的多接头DNA片段(侧翼是噬菌体T3 和T7启动子序列)；丝状噬菌体复制起始起点和氨千西林抗药性标记基 因。脊/A通常通过电穿孔进行大肠杆菌转化。将400 mL菌抹DH5a或 BL21(DE3)的培养物在L-肉汤(broth)中培育至OD 600为0.5,在2,000g 离心收获。将这些细胞用水冷的去离子水洗涤两次，再悬浮于lmL 10 %甘油中，在-70。C下分等份保存。将连接混合物(Ligation mix)用 Millipore V series 膜((O. 0025mm)孔径)除去盐分。在0. 2cm电穿孔 容器中，将40ml细胞与lmL连接混合物或质粒DNA在冰上孵育10分 钟，然后用GenePulser 仪器(BioRad)在0. 5kVcm—1、 250mF下脉冲。 在补充有10mg/mL四环素或100mg/mL氨千西林的L-琼脂上选择转 化体。由E. coli BL21细胞中的pTB375NBSE载体表达GLK,产生包含 紧邻N-端甲硫氨酸6-His标记的重组蛋白质。替代选择地，另一合适的 载体为pET21(+)DNA， Novagen,目录号(Cat number )697703。 6-His标 记用于装有购自Qiagen(cat no 30250)镍-次氮基三乙酸琼脂糖的柱子上 纯化重组蛋白质。由E. coll BL21细胞中的pFLAG CTC(IBI Kodak)载体表达GLKRP， 产生包含C-端FLAG标记的重组蛋白质。该蛋白质最初用DEAE Sepharose离子交换纯化，接着利用FLAG标记在购自Sigma-Aldrich(cat no. A1205)的M2抗-FLAG免疫亲和性柱上进行最后的纯化。(2) 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)用清醒Zucker肥胖fa/fa大鼠(年龄12-13周或更大)进行口服葡萄 糖耐量试验，实验前至少喂祠高脂肪饮食(45。/。kcal脂肪)两周。试验使 用前将动物禁食两小时。在口月l施用2 g/kg体重剂量的葡萄糖溶液前 120分钟，口服给予受试化合物或溶媒。在施用葡萄糖之前和之后的不 同时间点(时程60分钟)采集尾部血样，用Accucheck血糖测定仪测量血 糖水平，得到血糖水平的时间曲线，计算120分钟的曲线下面积 (AUC)(施用葡萄糖的时间为零时间)。应用溶媒对照组的AUC作为百分 之零的降低数，确定葡萄糖波动的百分降低数。本发明的化合物通常活化葡萄糖激酶，具有小于约50OnM的EC50。 例如，实施例1具有4〇nM的EC50。参者文献1 Printz, R. L., Magnuson, M. A.和Granner, D. K. (1993) Annual Review of Nutrition 13, 463-962 DeFronzo, R. A. (1988) Diabetes 37, 667-873 Froguel， P.， Zouali, H., Vionnet, N., Velho, G., Vaxillaire, M., S叫 F., Lesage, S.， Stoffel， M., Takeda, J.和Passa， P. (1993) New England Journal of Medicine 328， 697-7024 Bell, G. L, Pilkis, S. J.， Weber， I. T.和Polonsky, K. S. (1996) Annual Review of Physiology 58， 171-865 Velho, G.， Petersen, K. F.， Perseghin, G.， Hwang, J. H., Rothman,D. L., Pueyo, M. E., Clme, G. W., Froguel, P.和Shulman, G. I. (1996) Journal of Clinical Investigation 98, 1755-616 Christesen, H. B., Jacobsen, B. B., Odili, S., Buettger， C， Cuesta-Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O., Magnuson, M. A., Shiota, C, Matschmsky, F. M.和Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-66a Gloyn， A.L., Noordam, K., Willemsen, M.A.A.P., Ellard, S., Lam, W.W.K., Campbell, I. W., Midgley， P., Shiota， C, Buettger, C, Magnuson, M.A., Matschinsky, F.M.,和Hattersley， A.T.; Diabetes 52: 2433-24407 Glaser, B.， Kesavan, P.， Heyman， M., Davis, E., Cuesta, A., Buchs: A., Stanley, C. A., Thornton, P. S., Permutt， M. A.， Matschmsky, R M.和 Herold, K. C. (1998) New England Journal of Medicine 338, 226-308 Caro, J. F.， Tnester, S., Patel, V. K., Tapscott, E. B., Fmzier, N. L. 和Dohm, G. L. (1995) Hormone & Metabolic Research 27, 19-229 Desai, U. J., Slosberg, E. D., Boettcher, B. R., Caplan, S. L.， Fanelli, B.， Stephan, Z., Gunther, V. J., Kaleko, M.和Connelly, S. (2001) Diabetes 50, 2287-9510 Shiota, M., Postic， C, Fujimoto， Y., Jetton, T. L., Dixon, K., Pan,D. , Grimsby, J., Grippo,丄F., Magnuson, M. A. 和 Cherrington, A. D. (2001) Diabetes 50, 622-911 Ferre， T.， Pujol, A., Riu， E., Bosch, F.和Valera, A. (1996) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93, 7225-3012 Seoane, J., Barbera， A., Telemaque-Potts, S., Newgard, C B.和 Gmnovart， J. J. (1999) Journal of Biological Chemistry 274, 31833-813 Moore, M. C, Davis, S. N., Mann, S. L.和Cherrington, A. D. (2001) Diabetes Care 24， 1882-714 Alvarez, E.， Roncero, L, Chowen， J. A., Vazquez, P. 和Blazquez，E. (2002) Journal of Neurochemistry 80, 45-5315 Lynch, R. M., Tompkins, L. S.， Brooks, H. L., Dunn隱Meynell, A. A.和Levin， B. E. (2000) Diabetes 49， 693-70016 Roncero, L, Alvarez, E., Vazquez, P. 和 Blazquez, E. (2000) Journal of Neurochemistry 74, 1848-57200680024889.0说明书第44/45页17 Yang, X. J.， Kow, L. M., Funabashi, T.和Mobbs, C. V. (1999) Diabetes 48, 1763- 177218 Schuit, F. C, Huypens, P.， Heimberg, H. 和Pipeleers, D. G. (2001) Diabetes 50, 1-1119 Levin, B. E. (2001) International Journal of Obesity 25， supplement 5, S68-S72。20 Alvarez, E., Roncero， L, Chowen, J. A., Thorens, B. 和Blazquez: E. (1996) Journal of Neurochemistry 66, 920-721 Mobbs, C. V., Kow, L. M.和Yang, X. J. (2001) American Journal of Physiology - Endocrinology & Metabolism 281, E649-5422 Levm, B. E.， Dunn-Meynell, A. A.和Routh, V. H. (1999) American Journal of Physiology 276, Rl 223-3123 Spanswick， D., Smith, M. A., Groppi, V. E., Logan, S. D.禾口 Ashford, M. L. (1997) Nature 390, 521-524 Spanswick, D., Smith, M. A.， Mirshamsi, S., Routh, V. H.和 Ashford， M. L. (2000) Nature Neuroscience 3, 757-825 Le菌，B. E.和D醒陽Meynell, A. A. (1997) Bram Research 776, 146-5326 Levm, B. E., Govek, E. K.和Dunn-Meynell， A. A. (1998) Bram Research 808, 317-927 Levm, B. E.， Brown, K. L.和Dunn-Meynell, A. A. (1996) Bram Research 739, 293-30028 Rowe, I. C, Boden, P. R.和Ashford, M. L. (1996) Journal of Physiology 497, 365- 7729 Fujimoto, K.， Sakata, T., Arase, K., Kurata, K., Okabe， Y.和 Shiraishi, T. (1985) Life Sciences 37, 2475-8230 Kurata, K.， Fujimoto, K.和 Sakata, T. (1989) Metabolism: Clinical & Experimental 38, 46-5131 Kurata, K., Fujimoto, K.， Sakata， T.， Etou, H. 和Fukagawa, K. (1986) Physiology & Behavior 37, 615-2032 Jetton T.L., Liang Y.， Pettepher CC, Zimmerman E.G., Cox F.G., Horvath K., Matschinsky F.M.，和Magnuson M.A.,丄Biol. Chem.， Feb1994; 269:3641 - 3654。33 Reimann F.和Gribble F. ML, Diabetes 2002 51 : 2757-276334 Cheung A. T., Dayanandan B., Lewis J. T., Korbutt G. S., Rajotte R. V., Bryer-Ash M., Boylan M. O., Wolfe M. M., Kieffer T. J., Sc認ce， Vol 290, Issue 5498, 1959-1962 ,2000年12月8日。
权利要求
1.式(I)的化合物或其盐其中R1选自氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)PR4和HET-2；HET-1为包含2-位氮原子和任选1或2个另外的独立选自O、N和S的环杂原子的通过C-连接的5-或6-元的杂芳基环；所述环任选在可利用的碳原子或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基取代，条件是此氮原子不能因此而被季铵化；HET-2为包含1、2、3、或4个独立选自O、N和S的杂原子的通过C-或N-连接的4-、5-或6-元的杂环，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中杂环上的硫原子可任选被氧化为S(0)或S(O)2基团，所述环任选在可利用的碳原子或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤素；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；或R4和R5与连接它们的氮原子可一起形成如HET-3所定义的杂环环系；R6独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、和/或(对于R6为碳上的取代基)卤素；R7选自(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、-S(O)pR5和/或(对于R7为碳上的取代基)羟基和(1-4C)烷氧基；HET-3为通过N-连接的4至6元饱和或部分不饱和的杂环，任选包含1或2个独立选自O、N和S的另外杂原子(除连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被选自R9的取代基取代；或HET-3为通过N-连接的7元饱和或部分不饱和的杂环，任选包含1个独立选自O、S和N的另外的杂原子(除连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换，且其中环上的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；所述环任选在可利用的碳原子上被1或2个独立选自R8的取代基取代；和/或在可利用的氮原子上被选自R9的取代基取代；或HET-3为6至10元双环的饱和或部分不饱和的杂环，任选包含另外1个氮原子(除连接的N原子之外)，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-置换；所述环任选在可利用的碳原子上被1个选自羟基和R3的取代基或在可利用的氮原子上被甲基取代；R8选自羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；R9选自(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；P为(每次出现时独立地)0、1或2；n为0、1或2。
2. 如权利要求1所述的式(I)的化合物或其盐,其中W为氟甲氧基 甲基或二氟甲氧基甲基。
3. 如权利要求1或权利要求2所述的式(I)的化合物或其盐,其中R1 具有(S)构型。
4. 如权利要求1 、权利要求2、或权利要求3所述的式(I)的化合物 或其盐,其中HET-1为5元环。
5. 如权利要求1 -4任何一项所述的式(I)的化合物或其盐,其中R2选自-C(0)NI^R5和-S02NR4115,且114和115与连接它们的氮原子一起形 成如HET-3所定义的杂环环系。
6. 如权利要求1-5任何一项所述的式(I)的化合物或其盐,其中 HET-3为4至6元的环。
7. 如权利要求1 - 5任何一项所述的式(I)的化合物或其盐,其中R4 和R5与连接它们的氮原子一起形成氮杂环丁烷基环；
8. 如权利要求1 - 4任何一项所述的式(I)的化合物或其盐,其中R2 选自氮杂环丁烷基羰基、氮杂环丁烷基磺酰基和(1-4C)烷基磺酰基。
9. 如权利要求1所述的式(I)的化合物,其为以下任何一个或多个化 合物或其盐3-([4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氯苯基]氧基卜5-(((lS)-2-[(二氟甲基) 氧基]-l-甲基乙基)氧基)-N-(l-曱基-lH-吡唑-3基)苯曱酰胺；和3-{[4-(氮 杂环丁烷-l-基羰基)苯基]氧基)-5-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧基]-l-曱基乙基) 氧基)-N-(l-曱基-]H-吡唑-3-基)苯曱酰胺;和/或3-(((lS)-2-[(二氟甲基)氧 基]-l-曱基乙基}氧基)-N-(l-曱基-识-吡唑-3-基)-5-{[4-(曱基磺酰)苯基]氧 基}苯曱酰胺。
10. 药物组合物，其包含根据权利要求1 - 9的任何一项的化合物 或其药学可接受的盐、和药学可接受的稀释剂或载体。
11. 根据权利要求1 - 9的任何一项的化合物或其药学可接受的盐， 用作药物。
12. 根据权利要求1-9的任何一项的化合物或其药学可接受的盐 在制备治疗通过GLK介导的疾病的药物中的用途。
13. 根据权利要求1-9的任何一项的化合物或其药学可接受的盐 在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
14. 治疗GLK介导的疾病的方法，其通过给需要该治疗的哺乳动 物施用有效量的如权利要求1-9的任何一项所述的式(I)化合物或其药 学可接受的盐。
15. 权利要求14的方法，其中GLK介导的疾病为2型糖尿病。
16. 根据权利要求1-9的任何一项的化合物或其药学可接受的 盐，用作治疗通过GLK介导的疾病的药物。
17. 根据权利要求16的化合物，其中GLK介导的疾病为2型糖尿病。
18.如权利要求1 - 9的任何一项所述的式(I)化合物的制备方法，其中包括方法a)-e)(除非另有说明，其中的变量如权利要求1中式(I)化合 物的定义)(a)将式(III)的酸或其活化的衍生物与式(IV)的化合物反应，其中R1 如式(I)所定义或为其前体；则 (IV);或(b)将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应，<formula>formula see original document page 5</formula>其中Xi为离去基团且xz为羟基基团，或Xi为羟基基团且xz为离去基 团，和其中R^如式(I)所定义或为其前体；方法(b)还可用其中P1为保护基团的式(VII)的中间体酯，然后通过 酯水解和酰胺化来完成；<formula>formula see original document page 5</formula>或(C)将式(VIII)的化合物与式(IX)的化合物反应(VIII) (ix)其中X3为离去基团或有机金属试剂且X4为羟基基团，或X3为羟基基团 且X"为离去基团或有机金属试剂，和其中W如式(I)所定义或为其前体;方法(c)还可用式(X)的中间体酯，然后用在其它地方描述的和本领 域技术人员众所周知的方法通过酯水解和酰胺化来完成；<formula>formula see original document page 6</formula>其中XS为离去基团，和其中W如式(I)所定义或为其前体；或 e)式(XIII)化合物(xm)其中R"为R、如-CONR4115或-302114115)的前体,例如羧酸、酯或酐(对 于R^-CONR4R5)或磺酸等同物(对于R2=-S02R4R5);与式NR^R^的胺反应；然后，如果需要11)将W的前体转化为R1;iii) 除去任何保护基团；和/或iv) 形成其盐。
全文摘要
其中R¹、R²、R³、和HET-1如说明书中所述的式(I)化合物及其盐为葡萄糖激酶(GLK)激活剂，并因此用于治疗例如2型糖尿病。本发明也描述了制备式(I)化合物的方法。
文档编号C07D403/12GK101218230SQ200680024889
公开日2008年7月9日 申请日期2006年7月3日 优先权日2005年7月9日
发明者D·麦克克雷彻, K·G·皮克, M·J·沃林 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司