制备酚类4-联苯基氮杂环丁烷-2-酮的方法

专利名称：制备酚类4-联苯基氮杂环丁烷-2-酮的方法
技术领域：
本发明涉及生产酚类4-联苯基氮杂环丁烷-2-酮衍生物的方法。
技术背景(3凡45>4-(3，3'-二羟基联苯-4-基)-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-苯基氮杂环丁 烷-2-酮(DFPA)已被证实为有效的胆固醇吸收抑制剂。(参见共未决的美国申请 10/986,570，其在此引入作为参考。)<formula>formula see original document page 20</formula>DFPADFPA是氮杂环丁垸酮胆固醇吸收抑制剂家族中的一员。1,4-二苯基氮杂环丁垸-2-酮类化合物及其治疗脂类代谢的应用描述于美国专利6,498,156和PCT申请 WO02/50027中，这些文献的公开内容在此引入作为参考。1，4-二苯基氮杂环丁烷-2-酮降血胆固醇药中最熟知的成员大概是依泽替米贝，其作为zetiatm銷售。例如，第5,631,365、 6，093,812、 5,306,817和6,627,757号美国专利公开并要求保护 制备与依泽替米贝相关的氮杂环丁垸酮衍生物的方法。本发明是针对制备DFPA和类似的酚类4-(联苯基)氮杂环丁烷-2-酮化合物的方法。发明内容本发明涉及制备式Ia的DFPA相关化合物的方法<formula>formula see original document page 21</formula>其中R'和I^是选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是选自氧基甲基醚、叔烷基醚、节基醚和甲硅烷基醚的酚保护基；和 ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、 甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇(benzylic alcohol)保护基。在第一方面，本发明涉及一种方法，其包括使式IIa的化合物其中X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基及三氟甲磺酰基， 与式III的化合物反应，<formula>formula see original document page 21</formula>其中111()和R11是独立选自H和(d-C6)垸基，或R"和R11 —起形成5-6元环。相反池，还可使式IIb的化合物在第二个方面，本发明涉及制备结构II的化合物的方法，其中ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、节基醚和甲硅烷基醚的酚保护 基。此方法包括环化式IVa的化合物，其中RS是苯基或苄基，ProtB'-O-是选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的节醇保护基。在第三个方法方面，本发明涉及制备结构IV的化合物的方法， R1、其中Q是手性辅助基团。该手性辅助基团是选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中 心的环状和支链的含氮部分的单个对映异构体。此方法包括使式V的化合物<formula>formula see original document page 23</formula>与式VI的化合物反应VI.<formula>formula see original document page 23</formula>在第四个方法方面，本发明涉及制备式vi亚胺的方法<formula>formula see original document page 24</formula>此方法包括:<formula>formula see original document page 24</formula>(2) 通过与式<formula>formula see original document page 24</formula> 的苯胺反应形成希夫碱，接着(3) 用ProtA进行保护。通过组合，本发明的方法提供<formula>formula see original document page 24</formula>制备DFPA的完整方法:OH(其中r'是h且r2是f)。在产品方面，本发明涉及式VI的化合物vi当Rj是H， X是Br且ProtA是苄基时，该化合物必须是固体形式且纯度大于95%。
具体实施方式
遍及本申请，引用了多种参考文献。这些出版物的公开内容在此以全文引入作为参 考，好像本文所写的。定义在该说明书中，当被引入时，对术语和取代基进行定义并且在整个文本中保持它们的定 义。为了方便读者，对本发明物质和种类的结构性描舰行了编号。通常，共用通用核的化 合物共用通用罗马数字标记。没有进一步扩展的罗马数字通常以其全部宽度表示'母体"属； 而字母扩展表示其中至少一种取代基具有受限定范围的亚属烷基是指包括直链、支链或环状的烃结构及其组合。当无另外限制时，该术语指的 是20或更少碳原子的烷基。低级垸基指的是l、 2、 3、 4、 5和6个碳原子的垸基。低 级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基等等。优选的烷基和亚烷基是C2o或以下者(例如，C,、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C,o、 cn、 C12、 C13、 C14、 C15、 C16、 C17、 C18、 C19、 C2G)。环烷基是垸基的子集，包括3、 4、 5、 6、 7和8个碳原子的环状烃基。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片 基(norbornyl)、金刚烷基(adamantly)等等。C广C2o烃基(例如，C,、 C2、 C3、 C4、 C5、 C6、 C7、 C8、 C9、 C1()、 Cn、 C12、 C13、 C14、 C15、 C16、 C17、 C18、 C19、 C2Q)包括烷基、环垸基、烯基、炔基、芳基及其组合。 实例包括苄基、苯乙基、环己基甲基、樟脑基和萘乙基。术语"亚苯基"指的是下式的邻、 间或对残基-烷氧基是指通过氧连接至母体结构的直链、支链、环状构型的l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子的基团及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙 基氧基、环己基氧基等。低级垸氧基是指含有l-4个碳原子的基团。氧杂垸基是指其中一个或多个碳(及其结合的氢)已经被氧置换的烷基基团。实例包括甲氧基丙氧基、3,6,9-三氧杂癸基等。术语氧杂烷基是指本领域所理解的[参见^mingand Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts, American Chemical Society出 版,1196年,但是没有H127(a)的限制]，即其指的是其中氧通过单键结合于邻近的原子(形 成醚键)的化合物。相似地，硫杂烷基和氮杂烷基是指其中一个或多个碳已经分别被硫 或氮置换的烷基基团，其实例包括乙氨基乙基和甲硫基丙基。酰基是通过羰基官能团连接于母体结构的l、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8个碳原子的直 链、支链、环状构型的饱和、不饱和及芳香族的基团。酰基基团中的一个或多个碳可以 被氮、氧或硫置换，只要连接母体的点留在羰基上。实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、 异丁酰基、叔丁氧羰基、苯甲酰基、苄氧羰基等等。低级酰基指的是含有l-4个碳的基 团。芳基和杂芳基分别指的是作为取代基的芳香或杂芳香环。杂芳基包含选自O、 N或 S的l、 2或3个杂原子。两者指的是单环的5-或6-元的芳香或杂芳香环，双环的9-或 10-元芳香或杂芳香环，以及三环的13-或14-元的芳香或杂芳香环。芳香族的6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13和14-元的碳环例如包括苯、萘、茚满、四氢萘和芴，而5、 6、 7、8、 9和10-元的芳香杂环例如包括咪唑、吡锭、喷哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。芳垸基是指连接芳环的烷基基团。实例是苄基、苯乙基等等。取代的垸基、芳基、环烷基、杂环基等指的是其中各个基团上多达3个H原子被 卤素、卤代垸基、羟基、低级烷氧基、羧基、碳烷氧基(也是指烷氧基羰基)、羧氨基 (carboxamido)(也是指垸基氨基羰基)、氰基、羰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、巯基、垸硫基、亚砜、砜、酰基氨基、脒基、苯基、苄基、杂芳基、苯氧基、苯甲 氧基或杂芳基氧基取代的垸基、芳基、环烷基或杂环基。术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘。与"保护"、"脱保护"和"(受)保护的"官能团相关的专有名词对于本领域普通技术 人员来说根据上下文很容易推断，其包含用一系列的试剂连续处理。在上下文中，保护 基指一种在反应过程中通常用于保护官能团的基团，否则就会发生其他的反应，但是这 种反应是不需要的。保护基在反应步骤中阻止了这种反应，但随后会移除保护基以释放 原始官能团。除去或"脱保护"发生在反应完成或该官能团介入反应之后。因而当指定一 系列的试剂时，如在本发明的过程中那样，本领域普通技术人员可以预料到那些作为"保 护基"的适当基团是显而易见的。适合这一目的的基团在化学领域的标准教材中都有提 及[参见例如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene禾口 P.GM.Wuts，第二版；John 德y & Sons, New York (簡)]。縮略语Me、 Et、 Ph、 Tf、 Ts和Ms分别表示甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、甲苯磺 酰基和甲磺酰基。由有机化学家(即本领域普通技术人员)使用的縮写一览表出现于 Journal of Organic Chemistry各巻第一版中。该一览表通常出现在名为"标准略语 表，，(StandardListofAbbreviations)的表格当中，在此全文引用。如本领域熟练技术人员所理 解，术语"异丙醇"、"异丙基醇"和"2-丙醇"是等价的，由CAS登记67-63-0表示。在此使用的外消旋、ambiscalemic和scalemic或者光学异构纯化合物的图示采用Maehr L Chem.Ed.62， 114-120 (1985)中所述实心和不连续的楔形用于表示手性元素的乡树构型； 波状线和单细线表示它代表的键不能产生任何立体化学含意；实心和不连续的粗线是表示所示相对构型而非表示外消旋性质的几何符号；和楔形线和点线或者虚线表示不确定绝对构型 的光学异构纯化合物。由此，式XI意图包括以下一对纯对映异构体<formula>formula see original document page 28</formula><formula>formula see original document page 29</formula> 指的是R,S和S,R的外消旋混合物，即在P内酰胺环上具有反式相对构型,术语"对映体过量"是本领域熟知的，根据ab拆分成a + b定义，如<formula>formula see original document page 29</formula>术语"光学异构体过量"与较早的术语"光学纯度'相关，它们是相同表象的量度。ee值为 0 100的数字，0为外消旋，而100为纯的、单一对映异构体。在过去可以被称为98%光学 纯的化合物现在更确切地描述为96。/。ee;换言之，90% ee反映在所述物质中存在95%的一种 对映异构体和5。/。的另一种异构体。式Ia的DFPA相关化合物<formula>formula see original document page 29</formula>是通过式IIa的化合物<formula>formula see original document page 30</formula>
与式m的化合物的反应制得<formula>formula see original document page 30</formula>
其中111()禾口 R11是独立选自H和(C,-C6)烷基，或者R'g禾Q R11 —起形成5-6元环。选择性 地，还可使式IIb的化合物<formula>formula see original document page 30</formula>与式IIIa的化合物反应<formula>formula see original document page 30</formula>化合物m和nia显示为游离酚化合物，而该酚化合物未保护时，反应是进行完全 的。然而，因为对于本领域技术人员而言显而易见的是，有时保护该酚有可能是有利的。保护基的实例是对于ProtA所述的那些。当然，采用受保护的酚化合物III和Ilia的方法将是包括脱保护步骤，其可以是与其他酚和苯甲基醇的脱保护同时存在或与其他酚和 苯甲基醇的脱保护分开进行。这些方法是在本发明的范围之内。在这些方法和化合物中，R"和R"是选自H、卤素、-OH和甲氧基。R^和R"均是 H或一起形成5-6元的环，例如在某些实施方案中，R'是氢，112是氟，R"禾BR"是H。制备DFPA的方法是这样的实 施方案的一个实施例。ProtA-O-是酚保护基，选自Greene and Wuts,第3章中的保护基，其不需要用强酸 除去。这种基团的实例包括氧基甲基醚类[例如，MOM和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲 基(SEM)]、烯丙基醚类[例如，烯丙基醚和2-甲基烯丙基醚]、叔烷基醚类[例如，叔丁 基醚]、节基醚类[例如，苄基醚及多种在苯环上具有取代基的苄基醚衍生物]及甲硅垸基 醚类[例如，三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基及叔丁基二苯基甲硅烷基]。ProtB-O-是HO-或苄醇保护基。对于包括一些以下说明的多种反应而言，保护羟基 是不必要的，在这些情况下，ProtB-O-是HO-。当保护基是期望的时，其选自Greene and Wuts,第1章第17-86页中的保护基，保护基的除去不需要强酸。实例包括氧基甲基醚、 四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅垸基醚和酯[例 如，乙酰基或苯甲酰基]。X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。在某些实施方案中，ProtA-0-和ProtA'-0-是选自甲氧基甲基酸、叔丁基醚和苄基醚； ProtB-O-是选自HO-、叔丁基二甲基甲硅烷基醚和四氢吡喃基醚；和III是该反应在膦、钯盐和碱的存在下发生，例如三苯膦、PdCl2及碱金属氢氧化物或碳酸盐 的水溶液。在一实施方案中，Rt是氢，W是氟，X是溴，ProtA-O-是苄基醚，ProtB-O-是HO-。在式I的化合物合成之后，在适合的条件下裂开保护基以产生具有游离酚和/或游 离醇的相应化合物。当保护基例如是苄基时，氢解可用于脱保护；当保护基例如是叔丁 基二甲基甲硅烷基时，氟化四丁铵可用于脱保护;当保护基例如是醋酸酯时，采用含水 碱的水解可用于脱保护。因此，例如下式化合物可以通过以下方法制备然后脱保护。在一个特定的实施方案中，还可使下式的氮杂环丁烷酮与下式的硼酸反应HO \HO.然后脱保护。ProtA'(苄基)的脱保护是通过催化氢解完成的。 结构II的化合物可以通过环化式IV的化合物合成其中Q是手性辅助基团。该手性辅助基团是选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中 心的环状和支链的含氮部分的单个对映异构体。手性辅助基团可以选自在氮上连接的环 状和支链的含氮部分的单个对映异构体。这样的手性辅助基团包括三苯基乙二醇 PhPh Ph[参见Braun and Galle, Synthesis 1996年，819-820页]，及手性氮杂环类<formula>formula see original document page 34</formula>在这些化合物中，R^是苯基、苄基、异丙基、异丁基或叔丁基；R"是氢、甲基或 乙基；或者RW和RH—起可形成环；1112是氢、甲基或乙基；1113是氢或甲基；R"是甲 基、苄基、异丙基、异丁基或叔丁基；ProtC是甲氧基氧基甲基(MOM)、 2-(三甲基甲硅 烷基)乙氧基甲基(SEM)、烯丙基或甲硅烷基[例如，三甲基甲硅垸基、叔丁基二甲基甲 硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基];而波浪线表示所述助剂连接于母体的羰基的键。在一水实施方案中，手性辅助基团是<formula>formula see original document page 34</formula>且Rb是苯基或苄基，<formula>formula see original document page 34</formula><formula>formula see original document page 35</formula>其中RS是苯基或苄基。在一个实施方案中，其中ProtA-O-是甲氧基甲基醚、烯丙基醚、叔丁基醚、甲硅烷 基醚或节基醚，ProtB-O-是甲硅烷基醚或四氢吡喃基醚，环化是通过N,O-双三甲基甲硅 垸基乙酰胺及氟离子源如四丁基铵氟化完成。环化还可以是使用强碱如金属氢化物(例 如，氢化钠、氢化钾、氢化锂)实现。式IV的化合物可以通过式V化合物与式VI化合物的反应获得<formula>formula see original document page 35</formula> IV<formula>formula see original document page 35</formula> V<formula>formula see original document page 35</formula> VI在一个实施方案中，结构IVa的化合物是由以下连续步骤的反应制得:<formula>formula see original document page 36</formula>a. 在碱如有机叔胺存在下，式Va的化合物 vu 与三垸基卤代甲硅垸反应，接着b. 与路易斯酸反应，特别是第3、 4、 13或14族金属的卤化物，如四氯化钛；接着c. 与式VI的化合物反应。<formula>formula see original document page 36</formula>如果(3-氨基酰基噁唑啉酮组分是受保护的(即，式V的化合物中，ProtB-O不是OH),"步 骤a"可以省略。<formula>formula see original document page 37</formula>在另一个实施方案中，式 "U 的化合物在叔胺存在下与三甲基氯硅烷反应，得到甲硅烷基保护的苯甲醇，且甲硅烷基保护的苯甲醇与四氯化钛及式o.、B「 的亚胺反应，以得到式 °' '的化合物。在甲硅烷基保护的苯甲醇与四氯化钛及亚胺反应之后，产物分离为混合物，其中苯 甲醇保留部分受保护为三甲基甲硅垸基醚，而部分脱保护为羟基。通过酸水解三甲基甲 硅烷基，混合物可以全部转化成上述结构中所示的苯甲醇，并在下一步中使用，或选择性地混合物可以发生环化，因为下一步骤的第一部分包括使用N,O-双三甲基甲硅烷基 酰胺硅垸基化苯甲醇。当P-氨基酰基噁唑啉酮通过色谱纯化时，酸水解是优选的。式V的化合物可以通过美国专利6,627,757所述的方法制得，其中Q是 0/、N0R10R'11，其中R^是苯基且RH是氢。可以相同方式使用其他手性辅助基团，oHNO \,11R10 R通过用任何其他适合的Q基团取代N-H 组分。式VI化合物可以通过以下方法获得使间位取代的酚与甲醛源反应，接着与式的苯胺形成希夫碱，以产生VI的酚亚胺前体。然后该酚在适于所选择的ProtA的标准条件下进行保护。例如，在ProtA是苄基的情况下，条件是苄基溴和碱。 甲醛源包括低聚甲醛、甲醛、三噁垸等，均是现有技术中熟知的。在第一步中，在镁盐 如氯化镁、溴化镁或碘化镁及碱存在下，所述酚与甲醛反应。在第二步中，甲酰基化的 酚与苯胺反应得到希夫碱VI。对于水杨醛，还可以使用其他途径。在碱性介质中，适当取代的酚与甲醛(或化学 等同物)的反应将产生相应的水杨醛。中间体邻羟甲基苯酚将在原位氧化成水杨醛。反 应通常使用乙基溴化镁或甲氧基镁(一种等同物)作为碱，甲苯作为溶剂，低聚甲醛(两种 或多种等同物)作为甲酸源，且使用六甲基磷酰胺(HMPA)或N,N，NN'-四甲基乙二胺 (TMEDA)[参见Casiraghi, G.,等人，J.C.S. Perkin I, 1978年，318-321页〗。选择性地，适 当取代的酚可与甲醛在水性碱性条件下反应以形成取代的邻羟基苯甲醇[参见a) J i:era少awdC.『^be/w朋，J. Fluorine Chem.， 40, 23-32 (1988年)；b) A A i/as/ /eg/z，等人, Helv. Chim. Acta., 65, 1229-1232 (1982年)]，得到的邻羟基苯甲醇在溶剂如二氯甲烷、 氯仿或二氯乙烷中通过氧化剂如二氧化锰(IV)可以转化成水杨醛[参见K等人， Synthetic Co腿un. 24, 53-58 (1994年)]。适当取代的酚可以在酸性条件下用六亚甲基四胺(HMTA)处理以制备水杨醛。这是 作为Duff反应熟知的。[参见K Swzw枉界H ra^f/zoy/z/, Chem. Pharm. Bull, 31, 1751-1753 (1983年)]。Duff反应通常釆用酸如乙酸、硼酸、甲磺酸或三氟甲磺酸。通常 使用的甲醛源是六亚甲基四胺。还可以使用的是Reimer-Tiemaim反应，其中适当取代的酚将在酸性条件下与氯仿 反应以得到取代的水杨醛。[参见Cmgoe, ￡&/mfe，五M,美国专利号3,794,734 (1974年)]。用甲酰胺对酚的二锂盐进行甲酰化[参见Talley和Evans，丄Org.Chem. 49, 5267-5269 (1984年)]，也可提供水杨醛。所有上述水杨醛合成法的公开内容在此引入作为参考。式III化合物是可商业上购得的，或可以根据本领域熟知的技术制得。用作本文所述方法中的中间体的一类新化合物是式VI的亚胺类 <formula>formula see original document page 39</formula>当ProtA-是苄基时，X是溴，R'是H，化合物是固体且超过95%纯。 落入本发明保护范围内的示例性方法在以下流程图中进行说明。这些流程图还说明了方法和中间体的相互关联。<formula>formula see original document page 39</formula>流程图2<formula>formula see original document page 40</formula>流程图3<formula>formula see original document page 41</formula>1) A2，三甲基氯硅垸(1. 05eq) 二异丙基乙基胺(2. 10eq) CH2CI2(1.0M), 1h@-15。C2) 四氯化钛(1.05eq) 1. 25h^2(TC3) B3(其中Re是苄基) CH2GI2(2. OM)， 2. 5h@-40°C")3. 5h@-40°C;然后AcOH淬灭D11) N, 0-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(1.9eq) 甲基叔丁基醚(O. 50M)15h@55°C2) N,0-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(2. 37eq) 四丁基氟化铵水合物(O. 03eq)6hi室温D2<image>image see original document page 42</image>步骤l制备(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮(Al)5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(372.0 g, 1.77 mol)禾卩4-二甲基氨基-卩比啶(286.9 g, 2.35 mol) 溶解于WiV-二甲基甲酰胺(1770 mL, 1.0 M)以得到混悬于溶液的大量白色沉淀。反应冷 却至6'C(冰/水浴)，在17分钟内快速滴加入三甲基乙酰氯(290 mL， 2.35 mol)以得到浅黄 色混合物。控制加入的速率以便保持温度低于8.5°C。混合物在9'C下搅拌1小时(冰/ 水浴)，然后在20'C下搅拌2小时(具有大量白色的厚沉淀的无色溶液)。混合物装入(5)-苄基-2-噁唑烷酮(313.5 g, 1.77 mol)及4-二甲氨基吡啶(216.4 g, 1.77 mol)，两者均为固 体，以得到亮黄色混悬液。反应在27'C下搅拌3.3小时。浅橄榄色溶液倾入水(4300mL) 中，同时剧烈地搅拌(检测放热到39'C)，用水(IOOO mL)转移，并在室温下搅拌2小时 以获得含有米色沉淀的浅橙色-棕色溶液。滤过化合物，用水(2x 300mL)转移，用(400 mL)水洗并风干1.5小时以得到米色潮湿成块的粉末。通过加热至几乎回流以得到深金 黄色溶液，物质从异丙醇中结晶(2600 mL， 4.0 mL/g理论收率)。混合物在20分钟内从 8rC缓慢冷却至74°C，加入晶种，结晶开始沉淀。混合物在11小时内缓慢冷却至室温， 在冰/水浴中冷却至2'C并搅拌3小时。滤过晶体，用冷的母液(350mL)转移，用冷的异 丙醇(2 x 350 mL)洗，风干并真空干燥至恒重以得到(45)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代 戊酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮(Al) (510.6 g，收率78%)为白色结晶固体；熔点113.4士1.2。C; R/0.37 (1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度99.7 A°/。(NMR为96.4 A%);H NMR (300 MHz, CDC13) S 8.03-7.98 (m, 2H)， 7.37-7.19 (m, 5H), 7.14 (t， ■/= 8.7 Hz, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.32 (dd, /= 13.3, 3.4 Hz， 1H), 3.12-3.01 (m, 4H), 2.78 (dd， J= 13.3， 9.6 Hz, 1H), 2.15 (quint, J= 7,2 Hz, 2H) ppm。在(4S)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮(AI)的合成中，形成两 个副产物<formula>formula see original document page 44</formula>这当中的第个All在手性催化剂的存在下可用氢还原得到AI4。<formula>formula see original document page 44</formula>使用PCTW02004 099132中所述的工艺，该物质可用于合成D2。尽管采用色谱法从上 述反应中分离出AI1和AI2，如果人们希望直接制得AIl，可用5-(4-氟苯基)-5-氧代戊 酸与草酰氯的反应。第二个副产物AI2，如果不除去，随后在以下步骤中还原成AI3<formula>formula see original document page 44</formula>然后其与A2从甲苯/烷溶剂中共结晶，并作为A2中的杂质。通过从异丙醇/烷中结晶， 其可以从A2中除去。产物的分析鉴定是采用TLC或HPLC，得到以下结果A0-R/ 0.08(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLC Rr 3.7 min;Al-R, 0.37(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLC Rr 7.4 min;A2-R, 0.14(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLC Rr 6.5 min;AIl-R, 0.50(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLC Rr5.5 min;AI2-R/ 0.38(1:2乙酸乙酯-己烷)；HPLC Rr 7.6 min;AI3陽R/ 0.43(2:1乙酸乙酯國己'烷)；HPLCRr5.4 min。采用Waters Xterra MS C18 (3.0 x 150謹)的HPLC，在35。C下5 pm 移动相(A): 0.1%甲酸水溶液(HPLC级) 移动相(B):乙腈(HPLC级) 梯度程序25% B -初始条件 25%-100%B- 11 min100%-25% B - 0.4 min25% B - 3.6 min (流速增加至1.75 mL/min) 检测254nm 流速1.0 mL/min 运行时间15 minAll 6-(4陽氟苯基)陽3,4-二氢陽2H-吡喃-2-酮。'H NMR (CDCI3/300MHz) 7.54(dd, 2H, 5.1, 9.0Hz), 7.01(dd, 2H, J= 9.0, 9.0Hz)， 5.72(t, 1H， /= 4.8Hz), 2.68-2.63(m, 2H), 2.51-2.47(m, 2H)。质谱，M+H = 193。AI2 1,9-二(4-氟苯基)壬烷-1,5，9-三酮，熔点97,1 士0.7。C。 NMR (CDCl3/3O0MHz) 7.92(dd， 4H, ■/= 5.4, 9.0Hz), 7.06(dd, 4H, /= 9.0, 9.0Hz), 2.92(t, 4H, /= 6.9Hz), 2.49(t, 4H, 7=6.9Hz), 1.95(s印t,4H,J-6.9Hz)。质谱，M+H = 359。AI3 (l&95)-l,9-二(4-氟苯基)壬烷-l，5,9-三醇。'H NMR (CDCI3/300MHz) 7.24(dd, 4H, /= 5.4, 8.4Hz), 6.98(dd, 4H, J= 8.4, 8.4Hz), 4.60(m, 2H)， 3.52(m, 1H), 3.20-2.60(m, 2H), 1.80-1.20(m, IOH)。质谱，M+H = 365。步骤2.制备(45)-4-苄基-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮(A2)(45)-4-苄基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l,3-噁唑烷-2-酮(Al) (500.0 g, 1.35 mol) 溶解于二氯甲烷(2700 mL,0.5M)。混合物冷却至-4'C(冰/盐水浴)，搅拌40分钟并装入 含l.OM的(7 )-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3//-吡咯并[1,2《][1,3,2]0乂02&1 01"016的甲苯(68 mL, 0.068 mol)。 IO分钟之后，通过进料漏斗将硼烷二甲硫络合物(132 mL, 1.39 mol)在25 分钟内滴加入(检测放热至-2.7。C)。反应保持在0-6。C，搅拌3.0小时。通过进料漏斗分 别在15分钟内缓慢加入甲醇(275 mL, 6.79 mol)(检测放热至IO'C)，在5分钟之内加入 6%过氧化氢水溶液(1150 mL, 2.02 mol)及在15分钟之内加入1.0 M硫酸水溶液(810 mL, 0.81 mol)(检测放热至17。C)结束反应。反应在室温下搅拌60分钟，倾入分液漏斗，分 离有机层，水层用二氯甲烷(2000mL)萃取。第一有机层用水(1500mL)和盐水(1500mL) 洗。收集这些水层并第二有机层萃取。合并的有机层不完全浓缩，通过硫酸钠干燥，通 过Celite⑧过滤并从异丙醇-庚垸中结晶(2000 mL, 1:1异丙醇-庚垸；理论收率4.0mL/g)。澄清的粘稠残留物加热至42'C(使成为均相溶液)，缓慢冷却至35。C，在此温度 保持12小吋，在3小时内缓慢冷却至室温，冷却至0-5'C(冰/盐水浴)并搅拌2小时。滤 过晶体，用冷的母液(250mL)转移，用冷1:2异丙醇-庚烷(2x400mL)洗，风干并真空 干燥至恒重以得到(4。-4-苄基-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮(A2) (445.8 g,收率89%)，为白色结晶固体；熔点75.4士0.6。C; R/0.12(l:2乙酸乙酯-己烷)； HPLC纯度98.9A°/。； 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.37-7.24 (m， 5H), 7.19 (d, /= 7.3 Hz, 2H), 7.02 (t, ■/= 8.9 Hz, 2H), 4.72-4.61 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H)， 3.27 (dd, ■/= 13.2, 3.0 Hz， 1H), 2.99-2.94 (m, 2H)， 2.74 (dd, /= 13.2, 9.6 Hz, 1H), 2.27 (br s， 1H), 1.88-1.66 (m, 4H) ppm; [a]D23 +72.9° (c 7.0,甲醇)。步骤3.制备5-溴-2-[(E)-(苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2)3-溴苯酚(498.5 g, 2.88 mol)溶解于2:1的甲苯-乙腈(3000 mL, 0.96 M)的混合物。 用漏斗向此溶液中加入三乙胺(1200 mL, 8.61 mol)。固体的氯化镁(412.7 g, 4.33 mol)— 次性加入(检测放热至55'C)以得到含有大量白色沉淀的亮黄色溶液。以在乙腈(300mL) 中的悬浮液的形式添加低聚甲醛(345 g, 11.5 mol)，同时溶液的温度是45'C(检测放热至 78.6°C)。黄橙色浆液的温度保持在80士3'C持续1.5小时，同时副产物(甲醇)被蒸馏掉(观 察到白色沉淀沉积在蒸馏装置和回流冷凝器里)。以在乙腈(200 mL)中的悬浮液的形式 添加第二部分的低聚甲醛(100g,3.33mo1)。混合物加热2小时，以在乙腈(200 mL)中的 悬浮液的形式添加另一部分的低聚甲醛(107 g, 3.56 mol)。混合物在80i4'C下搅拌2.5 小时。在总计6小时和6.4当量的总的低聚甲醛加入之后，在5分钟内加入冷的2.5 N 盐酸水溶液(6000 mL, 15 mol)淬灭混合物。混合物搅拌至室温60分钟，得到二相溶液， 具有暗黄色上层和深橙色底层。溶液用4:1的庚垸-乙酸乙酯(1000 mL)稀释，搅动，层 分离。水层用4:1的庚垸-乙酸乙酯(2 x 1500 mL)萃取。各个有机层是用相同份的水(1800 mL)和盐水(1800 mL)洗。合并全部的有机层，不完全浓縮，通过硫酸钠干燥，通过Celite 过滤，浓缩以得到2-羟基-4-溴苯甲醛，为深金色-橙色的粘稠油；R/0.54(l:4的乙酸乙 酉旨-己烷)；HPLC纯度60A0/。。粗制的2-羟基-4-溴苯甲醛溶解于异丙醇(1000 mL,理论收率1.26 mL/g， 2.5 M)，混合物加热至75。C。加入苯胺(157mL， 1.72 mol)以得到鲜橙色溶液，使混合物缓慢冷却至室温(检测放热至83°C，为溶液中结晶的亚胺)。混合物在室温下搅拌12小时。滤 过晶体，用异丙醇(500mL)转移，用异丙醇(500mL)洗，在大量的干燥氮气流下风干， 真空干燥至恒重以得到5-溴-2-[(^H苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2) (347.4 g,两步的收率 44%)，为亮黄结晶固体；熔点129.1士0.rC; R/0.65(l:4乙酸乙酯-己烷)；NMR纯度大 于99 A%; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 8.59 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H)， 7.33-7.22 (m, 5H), 7.08(dd, 8.2, 1.8 Hz, 1H), 1.57 (br s, 1H) ppm。步骤4.制备N-((l^H2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]亚甲基〉-N-苯基胺(B3)5-溴-2-[(^-(苯基亚氨基)甲基]苯酚(B2) (310.9 g, U3 mol)溶解于无水的W丛二甲 基甲酰胺(1100mL,1.0M)。加入固体碳酸钾(186.7g, 1.35mol)，接着通过注射器加入苄 基溴(147.1 mL, 211.5 g, 1.24 mol)。在室温下，反应在氮气下搅拌4小时，用水(2000mL) 结束反应(检测放热至4(TC)。形成的黄色沉淀及混合物在室温下搅拌1小时。溶液过滤， 并用水(5O0mL)转移，在大量干燥氮气流下风干15分钟。粗制的固体溶解于异丙醇(1250 mL，理论收率3.0mL/g，0.9M)，混合物加热至83°C以得到澄清的深黄色溶液，其缓慢 冷却至室温。混合物在室温下搅拌12小时。滤过晶体，用冷的异丙醇(250 mL)转移， 用冷的异丙醇(250 mL)洗，在大量干燥氮气流下风干，并真空干燥至恒重以得到 A4(l^H2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]亚甲基〉-A^苯基胺(B3) (375.2g ,收率91%)，为浅黄色 结晶固体；熔点100.2士0.2。C; R/0.59(l:4的乙酸乙酉旨-己烷)；NMR纯度大于99A。/o; H NMR (300 MHz, CDC13) 5 8.87 (s， 1H), 8.06 (d， 8.2 Hz， 1H)， 7.43-7.33 (m, 7H)， 7.28-7.17 (m, 5H), 5.14 (s, 2H) ppm。步骤5.制备(45)-3-[(2凡55>2-{(5>苯胺基[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]甲基}-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苄基-l，3-噁唑垸-2-酮(Dl)用漏斗向5L的三颈烧瓶中装入(45)-4-苄基-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰 基]-l,3-噁唑烷-2-酮(203.2g, 0.547 mol)，接着加入无水的二氯甲烷(550 mL， l.OM)及iV-乙基二异丙基胺(200mL, 148.4 g, 1.148 mol)。反应冷却至-15。C，通过插管在10分钟内 加入三甲基氯代甲硅烷(73.0 mL， 62.5 g, 0.575 mol)(检测放热至-8。C)。反应搅拌1小时， 介于-25。C和-15。C。通过加入漏斗在35分钟内滴加入四氯化钛(63.0 mL, 109.0 g， 0.575 mol)以提供深淡红紫色溶液(检测放热至-l(TC)。混合物在-20士4'C下搅拌40分钟，冷却 至-4(TC，通过加入漏斗在2.5小时内把N-((l^H2-(苯甲氧基)-4-溴苯萄亚甲基卜;V-苯 基胺(375.2 g, 1.024 mol)缓慢滴加入二氯甲垸(510mL， 2.0 M)。反应温度保持在-45'C至 -3TC。混合物再搅拌3.5小时，在15分钟之内缓慢加入冰醋酸(125 mL, 2.19 mol)结束 反应(反应温度维持在-33'C至-3rC)，用冷(10'C)的15%的d-酒石酸水溶液(2200 mL) 稀释(检测放热至0'C)。此混合物在2小时内搅拌至17°C，用二氯甲烷(1000mL)稀释， 倾入分液漏斗，层分离。有机层用10y。饱和盐水溶液(2000mL)和盐水(1000mL)洗。水 层用1 : 1乙酸乙酯-庚垸(2 x 1500 mL)连续地再萃取，合并的有机层浓縮以得到粘稠 的淡红色残留物及大量的黄色沉淀。混合物用l:4的二氯甲垸-庚垸(lOOOmL)稀释，过 滤，固体用l:4的二氯甲垸-庚垸(3 x 500mL)洗。浓縮滤液，残留物用二氯甲垸(600mL) 稀释，载入硅胶(700mL)。混合物通过衬垫过滤(300 mL硅胶、二氯甲烷(300mL)和15% 的乙酸乙酯-二氯甲烷(4000 mL))纯化以得到(45>3-[(2凡55>2-{(5>苯胺基[2-(苯甲氧 基)-4-溴苯基]甲基卜5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基M-苄基-U-噁唑烷-t酮(Dl)，为粘稠的 深黄色油，其原态用于第4歩。'HNMR (300 MHz， CDC13) S 7.50 (dd,J- 8.2, 1.5 Hz， 2H)， 7.39-7.30 (m， 3H), 7.26-6.98 (m, 12H), 6.94 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 6.62 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d， 《/= 8.6 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.06 (d, /= 6.5 Hz, 1H), 4.73 (dd, /= 13.8, 6.7 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H)， 4.49 (dd, J= 7.3, 5.2 Hz, IH)， 4.12-4.04 (m, 2H)， 3.01 (dd, ■/= 13.4, 3.0 Hz, IH)， 2.39 (dd， J= 13.4, 9.5 Hz， 1H), 1.84-1.51 (m， 6H) ppm。步骤6.制备(3i ,4SH-[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]-3-[(3Q-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯基 氮杂环丁烷-2-酮(D2)向3L的三颈烧瓶中装入含不完全纯的(4S)-3-[(2i ,5。-2-"。-苯胺基[2-(苯甲氧 基)-4-溴苯萄甲基}-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰蜀-4-苄基-1,3-噁唑垸-2-酮(0.547 mol)的无 水叔丁基甲基醚(IIOO mL, 0.5 M),加入WO-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(250 mL, 1.012 mol,不含氯三甲基硅烷)。混合物在55'C下搅拌15小时，然后加入WO-双三甲基硅垸 基乙酰胺(320 mL, 1.294 mol)，接着加入催化量的四丁基氟化铵三水合物(4.62 g, 0.0177 mol)以得到从亮黄到淡金黄色的颜色变化。反应在室温下搅拌6小时，用冰醋斷1.0mL, 0.018 mol)结束反应。甲硅烷基保护基的水解是用1.0N盐酸水溶液(1100mL)实现，其 是滴加入以避免放热(使用酸的水溶液分解WO-双三甲基甲硅烷基乙酰胺可能是活性 的)。亮黄色的二相混合物搅拌1.5小时，倾入分液漏斗，用1:1的乙酸乙酯-庚烷(1000mL) 和水(1000mL)稀释，搅动，层分离，有机层是用水(500mL)和盐水(500mL)洗。有机层 可以选择性地用5-25%亚硫酸氢钠、水(500mL)和盐水(500mL)洗。水层连续地用1份 的1:1的乙酸乙酯-庚烷(1000mL)反复萃取并浓縮合并的有机层。残留物用1:1的庚烷-二氯甲烷(IOOO mL)稀释，与硅胶(IOOO mL)制成浆液并通过衬垫过滤(2000 mL硅胶、 10% (8000 mL)、 20% (8000 mL)、 30%(6000 mL)和40°/。 (4000 mL)乙酸乙酯-己烷)纯化 以得到(3iV,4S)-4-[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]-3-[(瑪-H4-氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯基氮杂 环丁烷-2-酮(D2) (251.2 g, 82%)，为浅暗黄色泡沫；HPLC纯度89 A%; NMR纯度85 A%。 一部分的残留物(124.2 g)通过从温的8%水-甲醇(500 mL, 4.0 mL/g,理论收率)中结晶纯 化。滤过晶体，用冷的10%的水-甲醇(200 mL)洗，风干并真空干燥至恒重以得到 (3凡45)-4-[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]-3-[(3》-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-苯基氮杂环丁垸 -2-酮(D2) (85.9 g, 77%回收率，基于粗制的起始物质中期望化合物的量计)，为白色结 晶针状物；熔点113± 0.5°C; R/0.32 (1:2的乙酸乙酯-己烷)；HPLC纯度大于99%; NMR 纯度大于99%; & NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.41 (br s, 5H)， 7.28-7.22 (m, 4H), 7.19-7.15 (m， 3H)， 7.08-7.02 (m, 3H), 6.96 (t, /= 8.7 Hz, 2H), 5.10 (dd, J= 15.2,11.2 Hz, 2H)， 5,01 (d, J= 2,4 Hz, IH), 4.57-4.52 (m, IH), 3.06-3.00 (m, IH), 2.25 (d, /= 3.8, IH), 1.97-1.74 (m, 4H) ppm; [a] 23-12.3° (c 6.5,乙酸乙酯)。对于(3/ ，4S)-4-[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯基氮杂环 丁烷-2-酮(D2)的替代的途径步骤lA.制备(4S)-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮(Al R、苯基)5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酸(21.02 g， 100.0 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(16.25 g, 133.0 mmol)溶解于W,W-二甲基甲酰胺(IOO mL, 1.0 M)以得到悬浮于溶液中的大量白色沉淀。 反应冷却至2'C(冰/水浴)，滴加入三甲基乙酰氯(16.40 mL, 16.04 g, 133.0 mmol)以得到 浅黄色混合物。控制加入的速率以保持温度在5'C或低于5'C。形成大量白色沉淀，使 混合物加热至室温并搅拌1.5小时。混合物中加入(5>(+)-4-苯基-2-噁哇烷酮(16.32 g, 100.0 mmol)和4-二甲基氨基吡啶(12.22 g, 100.0 mmol)(两者均为固体)以得到黄色的混 悬液。反应在3(TC-35'C下搅拌2小时。取出等分部分用于TLC和HPLC分析。浅橄榄 色混悬液倾入水(400 mL)中，同时剧烈搅拌并在冰-盐水浴中冷却混合物，用(150 mL) 转移，并在冰冷却下搅拌1.5小时以得到含有米色沉淀的溶液。滤过化合物，用水转移 (2x25mL)，用水(50mL)洗，并风干15分钟以得到米色潮湿的的成块的粉末。通过加 热接近回流以得到金黄色溶液，从异丙醇中结晶物质(58.0mL;1.6mL/g理论收率)。溶 液在12小时内缓慢冷却至室温，加入晶种，晶体开始沉淀。混合物在冰/水浴中冷却， 并搅拌1小时。滤过晶体，用冷异丙醇(2 x 10 mL)转移，用冷异丙醇(25 mL)洗，风干 并真空干燥至恒重以得到(4S)-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮 (30.46 g,收率85.7%)，为白色结晶固体；熔点91.(TC; R/0.40 (1:2的乙酸乙酯-己烷); HPLC Rr7.02 min; HPLC纯度94 %。 NMR (300 MHz， CDC13) S 7.93 (dd, /= 5.4, 9.0 Hz, 2H), 7,28-7.42 (m, 5H), 7.10 (dd, /= 8.5, 9.0 Hz, 2H), 5.43 (dd, /= 3.7, 8.7 Hz, 1H), 4.70 (t, /= 8.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, ■/= 3.7， 8.7 Hz, 1H), 3.05 (dt, /= 1.2, 7.3 Hz, 2H), 2.97 (t， /= 7.3,2H)， 2.05 (p, J= 7.3 Hz, 2H), ppm。步骤2A.制备(45)-4-苯基-3-[(55)-5-(4-氟代苯基)-5-羟基戊酰基]-l，3-噁唑烷-2-酮(A2 R' =苯基)Q9 HO, JH(4S)-4-苯基-3-[5-(4-氟苯基)-5-氧代戊酰基]-l,3-噁唑垸-2-酮(Al R^苯基)(28.43 g, 80.0 mmol)溶解于二氯甲烷(160.0mL; 0.5 M)。混合物冷却至-l(TC(冰/盐水浴)，搅拌10 分钟，并加入含1.0 M (7 )-1-甲基-3,3-二苯基四氢-3//-吡咯并[1，2《][1,3，2](^32&1501"016的 甲苯(4.0 mL, 4.0 mmol)，接着滴加硼烷二甲硫络合物(7.80 mL, 6.26 g, 82.4 mmol)。调节 加入的速率以保持温度在-8i:。反应温度保持在-5'C至-8'C，搅拌3.0小时。在冰浴冷 却下，分别缓慢加入甲醇(16.3 mL, 402.4 mmol)、 6°/。过氧化氢水溶液(68.2 mL, 120.0 mmol)和1.0 M硫酸水溶液(48.0 mL, 48 mmol)结束反应。移去冷却浴，反应在室温下搅 拌。在室温下搅拌45分钟之后，混合物倾入分液漏斗，分离有机层，水层用二氯甲烷 (200 mL)萃取。第一有机层用水(125mL)和盐水(125mL)洗。水层用第二有机层反复萃 取。合并的有机层通过硫酸钠干燥，通过Celite⑧过滤，浓縮以得到31.9 g的清澈粘稠 的膜，为粗产品。此膜溶解于60ml的5(TC的甲苯，冷却至室温，在-15'C下12小时内 结晶。滤过白色的结晶固体，用冷甲苯(IOO mL)转移和洗涤，风干并真空干燥以得到 24.45 g的白色固体。NMR分析表明产品含有6。/。的甲苯。固体在5CTC下再次溶解于甲 苯(50mL)，加入己垸(50mL)。溶液在搅拌下冷却至室温，然后在冰浴中搅拌1小时。 滤过白色固体，用己烷(200mL)转移和洗涤，风干并真空干燥至恒重以得到(45)-4-苯基 -3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑烷-2-酮(22.56 g,收率79%)，为白色结晶 固体；熔点39.7。C; R/0.21 (2:3的乙酸乙酉旨-己烷)；HPLC Rr6.09 min; HPLC纯度96.5 %; & NMR (300 MHz， CDC13) S 7.15-7.42 (m, 7H), 7.00 (t, /= 8.8 Hz, 2H)， 5.40 (dd, /= 3.7: 8.7 Hz, 1H), 4.68 (t， ■/= 8.8 Hz, 1H)， 4.59-4.66 (m, 1H)， 4.27 (dd, /= 3.7, 9.1 Hz， 1H), 2.93 (dt, /= 1.1， 6.2 Hz, 2H), 1.58-1.80 (m， 4H) ppm。步骤5A.制备3-[2-[(2-苯甲氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基-戊酰 基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(Dl苯基)(45)-4-苯基-3-[(55)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-1,3-噁唑垸-2-酮(A2苯基)(21.4 g, 58.6 mmol)溶解于无水二氯甲垸(100 mL, 0.6 M)并冷却至-45。C 。缓慢加入7V-乙基二异丙 胺(21.9 mL， 16.3 g, 125.8 mmol)，接着加入氯三甲基硅烷(8.0 mL, 6.83 g， 62.9 mmol)。反 应搅拌1小时，温度保持在-20。C和-3(TC之间。在20分钟内滴加入四氯化钛(6.90 mL， 11.9 g, 62.9 mmol)，以得到深淡红紫色溶液。温度保持在-3(TC和-35'C之间，搅拌持续 45分钟。然后，混合物冷却至-45'C,在30分钟内滴加含AH(l^)-[2-(苯甲氧萄-4-溴苯 基]亚甲基卜N-苯基胺(B3) (37.3 g, 101.8 mmol)的二氯甲垸(100 rnL， 1.0 M)溶液。加入过 程中，反应温度保持在-4(TC和-45'C之间。混合物在-40'C和-45'C之间搅拌1.5小时。 取出等分部分用于TLC和HPLC分析。在10分钟内缓慢加入冰醋酸(13.7 mL, 14.4 g, 240.0 mmol)，接着加入冷(10。C)的15%的d-酒石酸水溶液(240.0 mL, 36.0 g, 240.0 mmol) 结束反应。完成加入酒石酸之后，反应混合物加热至-5'C，进一步使升温至室温。混合 物在室温下再搅拌1.5小时，用二氯甲烷(200mL)稀释，倾入分液漏斗，分离层。有机 层用稀释的盐水溶液(9:1水/盐水，250mL)洗，然后用盐水(IOO mL)洗。水层用1 : 1乙 酸乙酯-己烷(200 mL, 150 mL)再萃取。合并的有机层通过Na2S04干燥，并浓縮以得到 59.4g的橙红色粘稠的油。粗制品溶解于甲醇(250 mL)并在-15'C下贮藏12小时。过滤 所得到的浆液以得到白色固体(27.7g)，在55r下混悬于甲醇(150mL)中，在冰浴中冷却 并搅拌30分钟以得到白色固体，过滤，用冷甲醇(150 mL)转移和洗涤，风干并在高真 空下干燥以得到3-[2-[(2-苯甲氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰 基]-4-苯基-噁唑垸-2-酮Dl苯基(22.1 g，收率51%)，为白色粉末；Rf 0.32 (1:1的乙酸乙 酉旨-己烷);HPLC Rrl0.24 min; HPLC纯度大于99%; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 7.51 (dd: 7=1.6， 8.3 Hz, 2H), 6.67-7.40 (m, 17H), 6.59 (tt, /= 1.0, 7.4 Hz, IH), 6.39 (dd, 1.1, 8.6 Hz, 2H), 5.31-5.42 (m. 2H), 5.04-5.25 (m, 2H), 4.92 (dd, /= 6.0, 9.5 Hz,lH), 4.80 (dd, /= 6.9， 13.3 Hz， IH)， 4.66 (t, /= 8.6 Hz， 1H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.13 (dd, ■/= 3.5, 8.8 Hz， 1H), 1.89 (d， J= 3.4 Hz， 2H), 1.58-1.84 (m， 3H) ppm。步骤6A.制备(3/ ,4SH-[2-(苯甲氧萄^-溴苯基]-3-[(35)-3-(t氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯 基氮杂环丁烷-2-酮(D2)<formula>formula see original document page 53</formula>100 mL的烧瓶中充入含3-[2-[(2-苯甲氧基-4-溴苯基)-苯基氨基甲基]-5-(4-氟苯 基)-5-羟基-戊酰基]-4-苯基」i惡唑烷-2-酮(Dl苯基)(1.45 g, 2.00腿ol)的无水叔丁基甲基 醚(10mL，0.2M)，并加入WO-双三甲基甲硅垸基乙酰胺(1.0mL,4.00mmo1)。澄清的溶 液在搅拌下加热回流2小时。移去热浴，加入催化量的四丁基氟化铵水合物(0.50g，0.20 mmol)，以得到从无色到浅黄色的颜色变化。加入另外的iV，(9-双三甲基甲硅垸基乙酰胺 (0.5 mL， 2.00 mmol)，溶液在室温下搅拌16小时。然后反应冷却准备就绪，加入冰醋酸 (0.01 mL, 0.20 mmol)，接着加入1.0 N的无水盐酸(3.5 mL)，其是滴加以避免放热(用酸 的水溶液分解WO-双三甲基硅垸基乙酰胺可以是活性的)。亮黄色的二相混合物搅拌0.5 小时，倾入分液漏斗，用1:1的乙酸乙酉旨-己烷(50mL)和水(50mL)稀释，搅动，层分离， 有机层用7jC(50mL)和盐水(50mL)洗。两个水层连续地用两份两份的1:1的乙酸乙酯-己 烷(2x30mL)反复萃取，合并的有机层通过硫酸钠干燥，浓縮以得到1.60g的黄色油。 产物通过柱色谱法(1:9-1:1梯度的乙酸乙酉旨/己烷)纯化以得到(3凡45>4-[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯基氮杂环丁烷-2-酮D2 (0.687 g, 61%)，为 白色固体(使用LC-MS的纯度大于99% ， Rf = 0.30 [2:1的己烷/乙酸乙酯]，M(-OH一): 542.4 m/z); 'H丽R (300 MHz, CDC13) S 7.41 (br s, 5H), 7.28-7.22 (m, 4H), 7.19-7.15 (m， 3H), 7.08-7.02 (m, 3H), 6.96 (t, 8.7Hz, 2H), 5.10 (dd, 15.2， 11.2 Hz, 2H)， 5.01 (d, j= 2.4Hz， 1H)， 4.57-4.52 (m, 1H), 3.06-3.00 (m， 1H)， 2.25 (d，戶3.8, 1H), 1.97-1.74 (m, 4H) ppm; [a]D23 -12.3。 (c6.5,乙酸乙酯)。用于结晶D2的选择性方法是如下Dl起始物质的非对映体的比例是79:21[反式(合计)顺式(合计)]。在环化反应建立 之后粗制D2总计为135 g (理论117 g的D2非对映体加上37 g的裂分的苄基噁唑烷 酮)，其在甲醇(700mL)中加热至65'C。在10分钟内向搅拌的溶液中滴加入水(90 mL)。当溶液缓慢冷却至47'C时，向其中临时加入非对映体纯的D2的晶种，在47'C下保持 整夜，然后在5小时之内最终冷却至室温。过滤收集固体，然后用冰冷甲醇冰(89:11) 洗，真空下干燥以得到米色固体(D2,54.0g)。通过'H-NMR没有检测到顺式非对映体。 固体在甲醇和异丙醇的混合物中加热至5CTC，加入木炭。过滤溶液，浓缩干燥以得到 43.9g的白色固体。这种物质在异丙醇(228 mL)中加热至73t:，在45分钟内加入异丙 醇/水(27:73， 104 mL)的混合物。溶液冷却至65'C，加入非对映体纯D2的晶种，使溶 液缓慢冷却至室温。过滤收集固体，用异丙醇/水(75:25, 80 mL)洗，真空干燥以得到纯 的(3i ,45)-4-[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯基氮杂环丁 烷-2-酮(D2, 40.7 g,来自D1的收率44%)，为白色针状物，熔点113.9°C 。通过手性HPLC 分析，非对映体纯度检测为99.9%。步骤7. (3i ,45)-4-[3-(苯甲氧基)-3'-羟基联苯-4-基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯 基氮杂环丁垸-2-酮(Fl)500 mL的三颈圆底烧瓶中装入(3i ,45)-4-[2-(苯甲氧基)-4-溴苯基]-3-[(3S)-3-(4-氟苯 基)-3-羟基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(21.7 g, 38.7 mmol)和3-羟基苯基硼酸(6.4 g， 46.4mmo1)，接着加入除气的4:1的甲苯-乙醇(97.5 mL， 0.4 M)。在室温下混合物使用机 械搅拌器搅拌，同时氮气直接冒泡进入溶液25分钟以代替氧气。起始物质在17分钟之 后完全溶解，向棕黄色溶液中加入除气的2.0 M碳酸钾水溶液(39.0mL， 78.0 mmol)，接 着加入固体四(三苯膦)钯(O) (2.23 g, 1.93 mmol)。氮气直接冒泡进入溶液另外的10分钟， 以代替氧气。溶液转变为黄色，混合物加热至9(TC(在加热过程中反应保持黄色)。反应 在卯。C下搅拌5.5小时，冷却至室温，倾入冰冷水(300mL沖，用1:1的乙酸乙酯-庚垸 (250mL)萃取，用盐水(100mL)洗。水层继续用1:1乙酸乙酯-庚垸(250mL)反复萃取。 合并的有机层加入硅胶(2.25 g)和活性炭(2.25 g)，搅拌整夜。溶液通过Celite②过滤，用 1:1的乙酸乙酯-庚烷(200 mL)洗，浓縮以得到橙色的油(26.8 g)。油溶解于二氯甲烷(65mL)中，加入硅胶(25 g)并转移至充满二氯甲垸的硅胶垫(125 g)。该垫首先用二氯甲垸 (200mL)、 200/。的乙酸乙酯-己烷(000mL)洗脱以除去杂质，再用40%的乙酸乙酯-己烷 (1500 mL)以洗脱想要的物质。溶剂真空浓縮以得到(3凡45)-4-[3-(苯甲氧基)-3'-羟基联苯 -4-基]-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(Fl) (20.1 g，收率 91%)，为浅棕黄色泡沫；R/ 0.31 (1:1的乙酸乙酯-己垸)；HPLC纯度97.5 A%; 'HNMR (300 MHz, CDC13) 5 7.45-7.26 (m, 9H), 7.23-7.15 (m, 5H), 7.11-7.02 (m, 4H)， 6.95 (t， J= 8.8 Hz， 2H)， 6.86-6.82 (m, 1H), 5.20 (d, 7= 11.4Hz, 1H), 5.14 (d, ■/= 11.4 Hz, 1H), 5.12 (d, > 2.3Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H)， 2.20 4.4 Hz， 1H), 1.98-1.80 (m， 4H) ppm。步骤8.制备(3及,4SH-(3,3'-二羟基联苯-4-基)-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-l-苯基 氮杂环丁垸-2-酮(DFPA)400 mL的加氢压烧瓶中装入(3i ,45>4-[3-(苯甲氧基)-3'-羟基联苯-4-基]-3-[(35)國3-(4陽氟苯基)-3-羟基丙基〗-l-苯基氮杂环丁垸-2陽酮(20.1g, 35.0mmo1)，为在氮 气下除气的200-标准酒精度的乙醇(73 mL)的溶液。加入固体的10%碳载钯(9.84 g, 2.59 mmol)，接着加入除气的200-标准酒精度的乙醇(20mL)。烧瓶用橡胶隔膜密封，剧烈搅 拌黑色溶液。然后通过长注射器针头，氢气直接冒泡进入溶液，具有通过大烧瓶的水冒 出泡的排气装置。在室温下4小时冒泡之后，反应完成，溶液用氮气吹扫20分钟。混 合物在氮保护气下通过Celite⑧过滤，用除气的200-标准酒精度的乙醇(50 mL)和甲醇 (210mL)洗，浓縮，通过快速色谱法(330 g硅胶,40。/。-70。/。的乙酸乙酯-己烷)纯化以得到 (3凡45)-4-(3,3'-二羟基联苯-4-基)-3-[(35)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮(DFPA) (12.7 g,75。/o产率);IV0.13 (1:1的乙酸乙酉旨-己烷,在254 nm下的UV);HPLC 纯度98.1 A%; 'H NMR (300 MHz， CD3OD) 5 7.36-7.14 (m, 8H), 7.07-6.97 (m, 7H), 6.75 (ddd, J= 8.1, 2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.15 (d, /= 2.3 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H)， 3.18 (dt， /= 5.7，2,1 Hz, 1H), 2.05-1.89 (m， 4H) ppm。制备(3及,4务3-[(35)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧}-3-(4-氟苯基)丙基]-4-[2-{[叔丁基 (二甲基)甲硅垸基]氧}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1-苯基氮 杂环丁烷-2-酮在密封的试管中，(3凡45>4-(4-溴-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧)苯 基)-3-[(3外3-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧}-3-(4-氟苯萄丙基]-1-苯基氮杂环丁烷-2-酮 (0.42 g, 0.60 mmol)溶解于二噁烷(15 mL)。联硼酸频那醇酯(0.17 g, 0.66 mmol)、醋酸钾 (0.18g， 1.83 mmoI)和二氯[，'-二(二苯基膦基)二茂铁]合钯(JI)二氯甲垸加合物(14.6 mg， 0.018 mmol)加入，反应用氩除气，并加热至85'C持续24小时。混合物冷却至室温，用 50mL的1:1的乙酸乙酯-己烷稀释，用100 mL的0.1 N盐酸及2 x 100 mL的盐水洗涤。 收集有机层，不完全浓縮至一半体积，通过10g的硅胶过滤，用50mL的乙酸乙酯洗 漆，真空浓缩以得到(37 ，4S)-3-[(35)-3-([叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-3-(4-氟苯基)丙 基]-4-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-l-苯基氮杂环丁烷-2-酮；！H NMR (300 MHz, CDC13) 5 7.35-7.18 (m， 9H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.95 (t, /= 8.7 Hz, 2H), 5.11 (d, J= 2.3 Hz, 1H)， 4.63 (t, J= 5.6 Hz, IH)， 3.06沐■/= 7.4, 2.3 Hz, 1H), 1.96-1.79 (m, 4H), 1.31 (br s, 12H), 1.05 (s, 9H)， 0.86 (s, 9H), 0.35 (s， 3H)， 0.32 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)5 -0.20 (s, 3H) ppm。
权利要求
1、制备以下结构的化合物的方法其中R1和R2是选自H、卤素、-OH和甲氧基；X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基；ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基；Q是手性辅助基团，该手性辅助基团是选自三苯基乙二醇及具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮部分的单个对映异构体，该方法包括式的化合物与式的化合物反应。
2、根据权利要求l的方法，其是用于制备以下结构的化合物:<formula>formula see original document page 2</formula>其中R1和R2是选自H、卣素、-OH和甲氧基；X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、节基醚和甲硅烷基醚的酚保护基; ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基；且 RS是苯基或苄基；其中ProtB'-O-是选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基 苄基醚、甲硅垸基醚和酯的苄醇保护基，与路易斯酸和下式的化合物反应该方法包括式的化合物与式的化合物反
3、根据权利要求2的方法，其包括使下式的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>
4.根据权利要求2的方法，其包括以下连续步骤<formula>formula see original document page 4</formula>
5、 根据权利要求3或4的方法，其中 R!和I^是选自H和卤素；且ProtA-O-选自甲氧基甲基醚、烯丙基醚、叔丁基醚、苄基醚、三甲基甲硅烷基醚、叔丁 基二甲基甲硅烷基醚和叔丁基二苯基甲硅烷基醚；根据权利要求4的方法，其中所述路易斯酸是第3、 4、 13或14族金属的卤化物。
6、 根据权利要求6的方法，其中所述路易斯酸是四氯化钛。
7、根据权利要求4的方法，其中 R1是氢； R2是氟;X是溴；ProtA-O-是苄基醚；且 ProtB-O-是HO-。
8、根据权利要求2的方法，包括<formula>formula see original document page 5</formula>a.在叔胺存在下，式 供甲硅烷基保护的苯甲醇；和<formula>formula see original document page 5</formula>的化合物与三甲基氯硅烷反应以提<formula>formula see original document page 5</formula>b.所述甲硅烷基保护的苯甲醇与四氯化钛及式<formula>formula see original document page 5</formula>的亚胺反应，以得到式<formula>formula see original document page 5</formula>的化合物。
9、制备以下结构的化合物的方法，其中R'和R"是选自H、卤素、-OH和甲氧基；X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、苄基醚和甲硅垸基醚的酚保护基; ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基； 该方法包括环化下式的化合物RS苯基或节基；且ProtB'-O-是选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基 节基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基。
10、根据权利要求10的方法，其包括 °使式 <formula>formula see original document page 6</formula>的化合物与WO-双三甲基甲硅烷基乙酰胺及氟离子源反应。
11、 根据权利要求ll的方法，其中该氟离子源是四丁基氟化铵。
12、 根据权利要求12的方法，其中 R1是氢；R2是氟； X是溴；ProtA是节基；且 ProtB'是甲硅烷基。
13、 根据权利要求13的方法，其中ProtB选自叔丁基二甲基甲硅垸基及三甲基甲娃院基o
14、 制备下式的酚类4-联苯基氮杂环丁垸酮的方法，其中R'和I^是选自H、卣素、-OH和甲氧基；X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基； ProtA'-O-是酚保护基，选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅垸基醚；和 ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、 甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基；该方法包括使下式的4-苯基氮杂环丁烷-2-酮与下式的苯基化合物反应；<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1G和R11是独立选自H和(C,-C6)烷基，或RIG和R11 —起形成5-6元环。
15、制备下式的4-联苯基氮杂环丁垸酮的方法，<formula>formula see original document page 8</formula>其中Ri和I^是选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是选自氧基甲基醚、叔垸基醚、苄基醚和甲硅垸基醚的酚保护基；和 ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、 甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基；该方法包括使下式的4-苯基氮杂环丁烷-2-酮<formula>formula see original document page 9</formula>其中RW禾B R11是独立选自H和(d-C6)烷基，或R"禾卩R11 —起形成5-6元环，与下式的苯基化合物反应<formula>formula see original document page 9</formula>其中X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基。
16、根据权利要求15或16的方法，其中所述4-苯基氮杂环丁垸-2-酮与苯基化合 物的反应是用膦、钯盐和碱完成的。
17、根据权利要求15的方法，其包括使下式的4-苯基氮杂环丁垸-2-酮<formula>formula see original document page 9</formula>其中ProtA'-O-选自甲氧基甲基醚、叔丁基醚、甲硅烷基醚及苄基醚；且 ProtB-O-选自HO-和甲硅烷基醚；<formula>formula see original document page 10</formula>在膦、钯盐和碱存在下反应。
18.根据权利要求16的方法，其包括使下式的4-苯基氮杂环丁烷-2-酮其中ProtA'-O-选自甲氧基甲基醚、叔丁基醚、甲硅烷基醚和节基醚；且 ProtB-O-选自HO-和甲硅烷基醚；<formula>formula see original document page 10</formula>在膦、钯盐和碱存在下反应(
19. 根据权利要求17、 18或19的方法，其中所述膦是三苯基膦，所述钯盐是PdCl2, 而所述碱是碱金属氢氧化物或碳酸盐的水溶液。
20. 根据权利要求15-20任一项的方法，其中W是氢，而W是氟。
21.制备下式化合物的方法，<formula>formula see original document page 11</formula>其包括使下式的氮杂环丁烷酮<formula>formula see original document page 11</formula>与下式的硼酸反应，然后脱保护，其中R^和W是选自H、卤素、-OH和甲氧基；X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；ProtA'-O-是选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基；且 ProtB-O-是-OH或甲硅烷基醚。
22、根据权利要求22的方法，其是用于制备以下化合物，<formula>formula see original document page 12</formula>其包括使下式的氮杂环丁烷酮然后脱保护。
23、 根据权利要求22的方法，其中所述氮杂环丁垸酮是与该硼酸是在膦、钯盐及 碱金属碳酸盐存在下与所述硼酸反应；ProtA'是苄基，且该脱保护是通过催化氢解完成 的。
24、 根据权利要求22的方法，其中所述氮杂环丁垸酮是通过环化下式的|3-氨基酰 基噁唑啉酮获得的，其中，RS是苯基或苄基。
25、根据权利要求25的方法，其中所述P-氨基酰基噁唑啉酮是通过下式的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>与式的化合物反应获得的<
26、制备以下式的亚胺的方法，<formula>formula see original document page 13</formula>其中Ri是选自H、卤素-OH和甲氧基；X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；且. ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基， HO该方法包括使式x 的酚与甲醛源反应，接着通过与式的苯胺反应形成希夫碱，然后用ProtA进行保护'
27、根据权利要求27的方法，其中ProtA是苄基，X是溴且R1是氢。
28、下式的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>其中R'是选自H、卤素、-OH和甲氧基；X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰、甲磺酰和三氟甲磺酰；和ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、苄基醚和甲硅垸基醚的酚保护基, 条件是当ProtA-是苄基，R'是H且X是Br时，此化合物是固体，纯度大于95%。
29、根据权利要求29的化合物，其中Ri是H或氟；X是溴；且ProtA-O-是苄基 醚或甲硅垸基醚。
30、下式的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基； ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基；且 Q是氮上连接的手性辅助基团，该手性辅助基团是选自具有至少一个手性中心的环状和支链的含氮部分的单个对映异构体。
31、根据权利要求31的化合物，其具有下式:其中RS是苯基或苄基。
32、下式的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中R^和RS是选自H、卤素、-OH和甲氧基；X是选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔垸基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基; ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、 甲氧基苄基醚、甲硅垸基醚和酯的苄醇保护基。
33、根据权利要求33的化合物，其具有下式:<formula>formula see original document page 16</formula>
34、下式的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>其中R'和I^是选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是选自氧基甲基醚、叔烷基醚、节基醚和甲硅烷基醚的酚保护基； ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、甲氧基苄基醚、甲硅垸基醚和酯的苄醇保护基；且 R'g和R11是独立选自H和(d-C6)烷基，或者RW和R11 —起形成5-6元环。
35、根据权利要求35的化合物，其具有下式
36、下式的化合物，R'ProtA-OO其中R"和R2选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基; ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、 甲氧基节基醚、甲硅烷基醚和酯的节醇保护基。
37、根据权利要求37的化合物，其具有下式<formula>formula see original document page 17</formula>
38、制备下式的4-苯基氮杂环丁烷酮的方法，<formula>formula see original document page 18</formula>其中W和W选自H、卤素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是选自氧基甲基醚、叔垸基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基；和 Pro但-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、 甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的节醇保护基，该方法包括(a)使下式的4-苯基氮杂环丁烷-2-酮<formula>formula see original document page 18</formula>其中X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基;与下式的苯基化合物反应 \ProtA-O其中R'o禾n R11是独立选自H和(d-C6)烷基'或者R"禾n R1' —起形成5-6元环；且 ProtA-O-是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基; 以及(b)断裂ProtA形成酚。
39、制备下式4-联苯基氮杂环丁烷酮的方法， <formula>formula see original document page 19</formula>其中R'和R2是选自H、卣素、-OH和甲氧基；ProtA'-O-是选自氧基甲基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅烷基醚的酚保护基；和 ProtB-O-是HO-或选自氧基甲基醚、四氢吡喃基醚或四氢呋喃基醚、甲氧基环己基醚、 甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚和酯的苄醇保护基，该方法包括(a)使下式的4-苯基氮杂环丁烷-2-酮其中R^和R11是独立选自H和(C广C6)烷基，或者R"禾B R11 —起形成5-6元环; 与下式的苯基化合物反应其中X选自碘、溴、氯、甲苯磺酰基、甲磺酰基和三氟甲磺酰基；且ProtA是选自氧基甲基醚、烯丙基醚、叔烷基醚、苄基醚和甲硅垸基醚的酚保护基；及 (b)断裂ProtA形成酚。
全文摘要
本发明涉及制备式(1)酚的4-联苯基氮杂环丁烷-2-酮衍生物的方法。
文档编号C07D263/00GK101218213SQ200680024969
公开日2008年7月9日 申请日期2006年5月11日 优先权日2005年5月11日
发明者E·J·马丁内斯, J·J·塔利, P·李, T·C·巴登, W·C·谢勒 申请人:迈克罗比亚公司