专利名称：3,4-二氯异噻唑羧酸的制备方法
3， 4-二氯异噻唑羧酸的制备方法本发明涉及一种制备和分离3，4-二氯异噻唑羧酸的方法。式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸是一种已知的化合物。它的制备方 法在例如US 3， 341， 547和US 3， 393, 547中有所描述。第一步将氰化 钠、二硫化碳和氯气在溶剂例如N，N-二曱基曱酰胺(DMF)中反应， 以得到式(n)的3,4-二氯异噻唑甲腈。然后，在第二步反应中将3，4-二氯异噻唑曱腈在氢氧化钠溶液中加热水解，产生3，4-二氯异噻唑羧 酸原则上，式(n)的腈的水解还可在酸性条件下进行。但是，它的缺点在于腈和酸都会在这样的条件下升华，从而在工业规模的生产中引起问题。加碱水解中，式(II)的腈中的杂质会在所得的式(I )的酸中引入副 产物。根据制备路线，腈中的这类杂质主要为硫化合物和元素硫。由此形成的副产物主要是式(m)的二硫化物。式(m)的副产物的形成可通过在高度稀释液中对腈进行加碱水解而 基本抑制。但是，这会导致低的时空产率，这对于工业规模的经济上可 行的方法是不利的。另 一种防止式U)的酸中含有含^li副产物的方法为获得无含硫杂质 的式(n)的腈，并将其以这种纯的形式用于水解。但是，该方法极其困难且复杂。例如，才艮据US 3, 341， 547和US 3, 393, 547,制备方法的第 一步后，反应混合物通过助滤器(filteringassistant)过滤。然后，将 滤出液与大量的水混合。由此所得的固体被抽滤出并再用水洗涤。这会产生大量被有机化合物污染的废水，因而需要困难的方法处理该废水。 如此得到的粗产物需在另外的步骤中进一步纯化。为达到这个目的，根据US 3， 341， 547和US 3， 393， 547,可对腈进行蒸汽蒸馏或用环己烷重 结晶。另 一种可能的情况为用溶剂例如二氯曱烷或甲苯萃取粗产物。但是， 由此得到的式(I)的腈通常还含有大量的硫和/或硫化合物。原则上，还可以通过蒸馏纯化腈。但是，这会带来较高的产率损失。 此外，由于化合物易升华，因此还会产生技术问题。US 5, 240, 951已公开了在制备方法的第一步后，向反应混合物中加 入水，并将由此所得的固体过滤。然后，用乙酸乙酯溶解分离出的固体。 再将不溶的部分抽滤掉，滤出液干燥并浓缩。所有这些步骤都费时，费 力且能耗较高。其它公开的用于合成式(n)的腈的方法是将四氯丁二腈或三氯乙腈与元素硫在高温下反应(DE 2 231 097和DE 2 231 098 )。但是，这些 方法也产生了严重被硫和硫化合物污染的式(I)的腈，因此同样需要复 杂的纯化操作。式(I)的3， 4-二氯异噻唑羧酸的用途首先在于被用作植物生长调 节剂(例如，见US 3， 341, 547和US 3, 393, 547 )。其次，它是制备活 性杀真菌成分的一种重要中间体(例如，见W0 99/24413和W0 2004/002968)。因此，仍需要一种可通过工业上有利的方式实施的制备式(n)的3, 4-二氯异噻唑曱腈并将这种腈水解成式(I)的酸的简单方法。现已发现式(I)的3, 4-二氯异噻唑羧酸可通过简单得出乎意料的 方式制备，并且纯度良好，该方式即是在制备方法的第一步之后将溶剂 蒸干，用醇溶解残余物，通过过滤分离并除去氯化钠和硫，并在制备方 法的第二步中在碱性条件下于醇溶液中进行水解。因此，本发明提供了一种式(I )的3， 4-二氯异噻唑羧酸的制备方法，其特征在于方法的第一步中，使氰化物、二硫化碳和氯气反应生成式(n)的3，4-二氯异噻唑曱腈，将其溶剂蒸干、与醇混合并过滤后，其以醇溶 液的形式被分离出来，之后在该方法的第二步中在碱性条件下于所述醇中水解。本发明的方法避免了对腈进行水相后处理，并且由此避免产生大量 被有机物高度污染的废水。本发明方法的第一步中只需一步过滤步骤。 可省去针对腈的复杂纯化操作。这一点是非常出人意料的，即式U)的酸通过这种简单方法分离具 有足够的纯度。同样令人惊奇的是，通过与醇混合后过滤这样简单的方法除去硫也 是非常易行的。第一步可优选如下进行，即首先将氰化物加入溶剂中，与CS2混合，优选以逐滴的方式加入，并在反应完成时，优选地通入氯气。合适的氰化物优选无机氰化物，例如氰化钠和氰化钾。极优选氰化钠。该方法的第一步中，使氰化物与二硫化碳以已知的方式反应，反应温度优选30€至80X:。该方法的第一步中氰化物与二硫化碳反应的反应时间一般为0. 5至 6小时，优选2至4小时。本发明方法第一步中的氯化通常在IOIC至80n之间的温度下进行。优选温度为20t:至6ox:。本发明方法的第一步中氯化的反应时间通常为1至6小时，且取决 于氯化的温度。优选氯气通入在30n下2小时内完成，然后使反应在20 'C下1至5小时内完成，或20'C下1至2小时和601C下1至2小时内完 成。氰化物与二硫化碳的摩尔比通常为1. 5: 1至1: 1. 5，优选1. 3:1至 1: 1. 3,具体而言，约为1: 1。本发明方法的第一步中氯气的量通常为相对于每摩尔氰化钠0. 5至 1.5摩尔氯气。优选相对于每摩尔氰化钠l至l. 3摩尔氯气。未完全反应的过量氯气优选通过在20t:至60匸下通入惰性气体、例 如氮气或氩气除去。该方法的第一步中使用的溶剂优选酰胺，例如曱酰胺、N,N-二曱基 曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺或N-曱基吡咯烷酮。极优选N，N-二曱基曱酰胺和N， N-二曱基乙酰胺。该方法的第一步中的溶剂可在标准压力下或减压下蒸馏除去。为避 免偏高的温度，蒸馏通常在减压下进行。在该蒸馏过程中也将氯化硫同 时蒸馏除去。根据所用溶剂的沸点，将获得完全不含或基本不含这种氯 化硫的产物。为更好地除去氯化硫，可任选使用蒸馏柱蒸馏。蒸馏可直 接对反应混合物进行，或者在第二步下游分馏中进行。优选蒸馏进行到 仍有可搅拌的剩余物存在。为将腈以醇溶液形式分离出来而添加的醇通常在溶剂蒸干后进行。 可使用链长优选1至6个碳原子的一元醇或多元醇；还任选以混合物的 形式添加。优选d至C6的一元醇；极优选曱醇和乙醇。该方法的第一步中以溶液形式分离腈通常在20至IOOX:进行；优选 40至80"C。醇的量通常为在分离温度下足够溶解预计量的腈的量。对于该方法第二步中的加碱水解，通常将所使用的腈的醇溶液与碱 混合并加热，所述的碱例如氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。之后，将醇 蒸馏除去，水相的剩余物用酸例如盐酸或硫酸酸化，并将沉淀的式(I) 的3，4-二氯异噻唑羧酸抽滤出并干燥。该方法第二步中碱的量一般为相对于每摩尔腈1. 5至5摩尔。优选 相对于每摩尔腈2至3. 5摩尔。水解的温度通常为20至60C优选30至451C。本发明方法第二步中水解时间一般为2至8小时。根据本发明制备的酸U)可用作例如上文中指出的植物生长调节剂 和制备活性农用化学成分、尤其是杀真菌剂的中间体。本发明将通过以下实施例详细地描述，但不应受限于这些实施例。实施例1a) 3,4-二氯异噻唑甲腈的制备30X:- 50匸(稍放热)下，l小时内将76. 5 g[l mol]CS2(99. 5%)逐 滴加入51.6 g[l mol]NaCN(95W的428 g DMF溶液中。60t:下搅拌该混 合物2小时，然后冷却至约30"C。冰浴冷却条件下、3Q1C时，在2小时内通入79. 4 g [1. 12 mol]氯气。之后将该混合物于60。C下再搅拌3小时。 室温下，1小时内用氮气赶出过量的氯气。然后，将所有在浴温IOO 。C以下挥发的组分在约32 mbar下蒸馏除去(406.5 g馏出物)。将剩 余物与250 mL甲醇迅速煮沸，并在所得悬浮液还温热时过滤。用150mL 温MeOH洗涤滤渣并干燥(得到含有NaCl和硫的107. 4 g固体)。在旋 转蒸发器中稍浓缩滤液。由此得到含有18. 1% (w/w)腈的250. 3 g深褐 色溶液。由此得到为理论产量50. 6°/。的产率。 b) 3， 4-二氯异噻唑羧酸的制备用220 mL水稀释起始53. 33 g 45%的氢氧化钠溶液。然后在冷却条 件下将250 g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。由于40n下6 小时后腈仍存在，因此再加入O. 1 mol NaOH并将混合物于40X:下再搅 拌2小时。然后，使用旋转蒸发器基本除去MeOH。剩余溶液在冰浴冷却 条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉淀固体抽滤，用 水洗涤并干燥。由此得到60.8 g米黄色固体。根据标准品分析74. 2%(w/w)。由此得到为理论产量90. 1%的产率。 通过GC分析可知式(in)的二硫化物的存在量仅为0. 3 % 。实施例2a) 3，4-二氯异噻唑甲腈的制备30"C -50。C (稍放热)下，1小时内将76.5 g[l mol] CS2 (99. 5%)逐 滴加入51.6 g[l mol]NaCN(95。yO的428 g DMF溶液中。60。C下搅拌该混 合物2小时，然后冷却至约30C。冰浴冷却条件下、30*€时，在2小时 内通入79. 4 g [1. 12 mol]氯气。之后将该混合物于室温下再搅拌1小时。室温下，1小时内用氮气赶出过量的氯气。然后，将所有在浴温IOO r以下挥发的组分在约20 mbar下蒸馏除去(421.7 g淡黄色馏出物)。 将仍温热的蒸馏剩余物与250 mL曱醇迅速煮沸，并在所得悬浮液仍温热 时过滤。用100 mL温热的MeOH洗涤滤渣并干燥(得到含有NaCl和硫的 108. 3 g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。由此得到含有21% (w/w) 腈的205 g深褐色溶液。由此得到为理论产量48. 1%的产率。b) 3， 4-二氯异噻唑羧酸的制备用220 mL水稀释起始44.45 g 45%氢氧化钠溶液。然后在冷却条件 下将205 g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。由于40X:下6小时后腈仍存在，因此再加入8. 9 g 45%的氢氧化钠溶液，将混合物于40t: 下再搅拌2小时。然后，使用旋转蒸发器基本除去MeOH。剩余溶液在水 浴冷却条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉淀固体抽 滤，用水洗涤并干燥。由此得到52.4 g米黄色固体。HPLC: 79. 1面积％。才艮据标准品分析75. 5%(w/w)。由此得到为理 论产量83. 1%的产率。未发现式(III)的二硫化物。实施例3a) 3，4-二氯异噻唑曱腈的制备30X:- 50。C (稍放热)下，1小时内将76. 5 g[l mol] CS2 (99. 5%)逐 滴加入51.6 g[l mol]NaCN(95。/。)的428 g DMF溶液中。60匸下搅拌该混 合物2小时，然后冷却至约301C。冰浴冷却条件下、30匸时，在2小时 内通入79. 4 g [1. 12 mol]氯气。之后将该混合物于室温下再搅拌3小时。室温下1小时及601C下1小时内用氩气赶出过量的氯气。然后，将 所有在浴温IOOIC以下挥发的组分在约20 mbar下蒸馏除去(426. 7 g 淡黄色馏出物)。将仍温热的蒸馏剩余物与250 mL曱醇迅速煮沸，并在 所得悬浮液仍温热时过滤。用100 mL温热的MeOH洗涤滤渣并干燥(得 到含有NaCl和硫的105. 5 g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。由此 得到含有24. 9% (w/w)腈的210. 3 g深褐色溶液。由此得到为理论产量 58. 5%的产率。b) 3， 4-二氯异瘗唑羧酸的制备用220 mL水稀释起始62. 2 g 45%的氢氧化钠溶液。然后在冷却条 件下将210g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。40。C下6小时后， 使用旋转蒸发器基本除去MeOH。剩余溶液在水浴冷却条件下，通过少量 硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉淀固体抽滤，用水洗涤并干燥。由 此得到51.2 g米黄色固体。根据标准品分析83. l°/。(w/w)。由此得到为理论产量78. 1%的产率。未发现式(in)的二硫化物。实施例4a) 3,4-二氯异噻唑曱腈的制备30匸-50°C (稍放热)下，1小时内将76. 5 g[l mol]CS2(99. 5%)逐滴加入51.6 g[l mol]NaCN(95W)的428 g DMF溶液中。60X:下搅拌该混 合物2小时，然后冷却至约30t:。水浴冷却条件下、30匸时，在2小时 内通入79. 4 g [1. 12 mol]氯气。之后将该混合物于室温下再搅拌1小时。然后，将所有在浴温IOOX:以下挥发的组分在约20 mbar下蒸馏除 去(425 g淡黄色馏出物)。将仍温热的蒸馏剩余物与250 mL乙醇迅速 煮沸，并在所得悬浮液仍温热时过滤。用100 mL温热的EtOH洗涤滤渣 并干燥(得到含有NaCl和硫的109. 35 g固体)。在旋转蒸发器中稍浓 缩滤液。由此得到含有27. 1 % (w/w)腈的159. 5 g深褐色溶液。由此得 到为理论产量48. 3°/。的产率。b) 3， 4-二氯异噻唑羧酸的制备用220 mL水稀释起始53. 3 g 45。/。氢氧化钠溶液。然后在冷却条件 下将159. 5 g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。由于40匸下6 小时后仍有腈存在，因此再加入13. 3 g 45%的氢氧化钠溶液，并将混合 物在40r下再搅拌2小时。然后，使用旋转蒸发器基本除去乙醇。剩余 溶液在冰浴冷却条件下，通过少量硅藻土过滤并使用浓盐酸酸化。将沉 淀固体抽滤，用水洗涤并干燥。由此得到65.6g米黄色固体。根据标准品分析81.2。/ (w/w)。由此得到为理论产量86. 3%的产率。检测到式(III)的二^l化物的量为1. 9 % 。实施例5a) 3，4-二氯异蓉唑曱腈的制备30"C-50X:(稍放热)下，1小时内将76. 5 g[l mol]CS2(99. 5%)逐 滴加入51.6 g[l mol]NaCN(95。/。)的428 g DMF溶液中。60"C下搅拌该混 合物2小时，然后冷却至约30t:。水浴冷却条件下、30n时，在2小时 内通入79. 4 g [1. 12 mol]氯气。之后将该混合物于室温下再搅拌1小时。然后，将所有在50-55°C/20 mbar的沸程内挥发的组分蒸馏除去(433 g淡黄色馏出物)。将仍温热的蒸馏剩余物与250 g异丙醇迅速煮沸， 并在所得悬浮液仍温热时过滤。用150mL温热的异丙醇洗涤滤渣并干燥 (得到含有NaCl和硫的104. 5 g固体)。在旋转蒸发器中稍浓缩滤液。 由此得到含有14. 85% (w/w)腈的267. 6 g深褐色溶液。由此得到为理论 产量44. 2%的产率。b) 3， 4-二氯异噻唑羧酸的制备用220 mL水稀释起始66. 6 g 45%的氩氧化钠溶液。冷却条件下将 267 g由步骤a)所得的悬浮液或溶液计量加入。40"C下8小时后，使用 旋转蒸发器除去部分异丙醇。剩余溶液在水浴冷却条件下，通过少量硅 藻土过滤并使用浓盐酸酸化。由此得到90%的产率。检测到式(III)的二^5克化物的量为4 % 。实施例6由2批类似于实施例2步骤a)的过程获得共850 g粗制馏出物。然 后，减压下将其用30cm乱堆填料柱分馏。由此获得在40-42 mbar下沸 点为60"C的392 g ( =46%) DMF馏分，其中硫含量<0. 1 % 。比较实施例a) 3,4-二氯异噻唑甲腈的制备30。C-50X:(稍放热)下，l小时内将76.1 g[l mol]CS2逐滴加入 49 g[l mol]NaCN的500 mL DMF溶液中。601C下搅拌该混合物1小时， 然后室温下静置过夜。获得细小的红褐色晶体的悬浮液。水浴冷却条件 下，室温下通入78 g[l.l mol]氯气。将该混合物于室温下搅拌过夜， 再于60匸下搅拌3小时。室温下用氮气赶出仍存在的过量氯气。然后，将反应混合物加入1. 5 升冰水中并搅拌。将混合物于0-5X:下搅拌30分钟，然后将所得固体抽 滤出。用300 mL水洗涤并干燥后，剩余IIO g褐色固体，由HPLC可知 其中含有68. 9面积％的目的产物和4. 7面积％的硫。但是，在该分析中， 许多杂质和硫并未正确检测出，因为根据分析标准品所确定的含量显示 为39. 5%(w/w)(对应于48. 6%产率)。这种后处理中得到被DMF和其它物质严重污染的超过2000 g废水， 必须对其进行处理。b) 3, 4-二氯异噻唑羧酸的制备用84 mL水稀释10. 2 g 45 %的氢氧化钠溶液(对应于115 mmol NaOH)。冷却的同时加入22. 66 g步骤a)所得的腈(50 mmol)，温度最 高40。将反应混合物于40匸下搅拌3小时。用少量硅藻土过滤混合物， 并用50mL水洗涤，冰浴条件下用浓盐酸调节滤液的pH为1-2。 30分钟后，将沉淀的固体抽滤出，用25 mL水洗涤两次并干燥。得到8.45 g 米黄色固体。HPLC: 90. 9面积°/。的目的产物(77. 6%产率)；1.4面积％的二石危化物； 4. 4面积％的為乾。
权利要求
1.式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸的制备方法，其特征在于在该方法的第一步中，使一种氰化物、二硫化碳和氯气反应，生成下式的3，4-二氯异噻唑甲腈将溶剂蒸干、与一种醇混合并过滤后，以醇溶液的形式分离出上式化合物，然后在该方法的第二步中，在碱性条件下将其于该醇中水解，以生成式(I)的酸。
2. 权利要求1的方法，其特征在于使用的醇是d-Cs的一元醇或多元醇。
3. 权利要求1或2的方法，其特征在于使用的醇是曱醇或乙醇。
4. 如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于使用的醇 是曱醇。
5. 如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法的 第一步中使用的溶剂是二曱基曱酰胺或二曱基乙酰胺。
6. 如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法第 一步中的氯化反应在20至60。C的温度下进行。
7. 如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法的 第 一步中，氯气通入过程结束后的反应时间和温度是201C下1至5小时、 或者20C下1至2小时和60匸下1至2小时。
8. 如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于该方法的 第一步中，氯化反应结束后，在20至60X:下使用惰性气体除去过量的 氯气。
9. 如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于使用的氰 化物为氰化钠。
10. 如前述权利要求的一项或多项所述的方法，其特征在于在加碱 水解中使用氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液。
全文摘要
用于制备式(I)的3，4-二氯异噻唑羧酸的方法，其特征在于该方法的第一步中，使一种氰化物、二硫化碳和氯气反应，生成式(II)的3，4-二氯异噻唑甲腈，然后将溶剂蒸干、加入一种醇并过滤后，将上式化合物以醇溶液的形式分离，然后在该方法的第二步中，于该醇中进行加碱水解，以生成式(I)的酸。
文档编号C07D275/02GK101218215SQ200680024825
公开日2008年7月9日 申请日期2006年6月24日 优先权日2005年7月5日
发明者T·希姆勒 申请人:拜尔农作物科学股份公司