专利名称：依地普仑的制备方法
依地普仑的制备方法
技术领域：
本发明涉及新型中间体及其在依地普仑(escitalopram )的新制备 方法中的用途。
依地普仑是已经投放市场多年的公知抗抑郁药。
其为选择性中枢作用血清素(5-羟基色胺；5-HT)再摄取抑制剂， 因此具有抗抑郁活性。
在相当于US 4,136,193的DE 2,657,013中首次公开了依地普仑。 该专利公开概述了由相应的5-溴-衍生物通过与氰化亚铜在合适的溶剂 中反应和通过5-溴-phtalane的烷基化来制备依地普仑的方法。
相当于EP-B 1-347 066的美国专利No. 4,943,590描述了依地普仑 (西酞普兰(Citalopram)的S-对映体)的两种制备方法。这两种方 法均使用具有下式的外消旋二醇作为原材料。
根据第一种方法，式(XI)的二醇与对映结构的纯酸衍生物，如(+) 或(_)_a_曱氧基-a-三氟曱基苯基乙酰氯反应，生成非对映的酯的混合 物，其通过HPLC或分级结晶法分离，此后将具有恰当立体化学的酯 对映体选择性地转化成依地普仑。根据第二种方法，将式(XI)的二 醇通过立体选择性结晶法，用对映的纯酸，如(+)-二-对甲苯酰基酒石 酸分离成对映体，此后将式(XI)的二醇的S-对映体选择性地转化成 依地普仑。
依地普仑，式VIII的化合物
背景技术：
目前已被开发为抗抑郁药。因此，需要改进的制备依地普仑的方法。
现在已经发现一种具有下列优点的制备依地普仑的新方法反应 步骤适合大规模生产，可以获得高产率，且原材料广泛可得。
发明概述
本发明的目的是提供新型的和有商业价值的制备依地普仑的方法。
相应地，本发明的一个目的涉及式VI的化合物的制备方法
其中Ri选自可通过传统方法转化成腈基团的官能团， 包括任选在路易斯酸存在下和任选在合适的溶剂中，任选通过加 热，使式V的化合物反应以制造所述式VI的化合物
其中W如上定义。
本发明的另 一 目的涉及制造依地普仑的方法。 本发明的另 一 目的涉及式VI的化合物<formula>formula see original document page 10</formula>其中W如上定义。
本发明的另一目的涉及式V的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中W如上定义。
本发明的另 一 目的涉及式IV的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>
其中W如上定义。
本发明的另 一 目的涉及式III的化合物
國e"
其中W如上定义。
本发明的另一目的涉及式II的化合物
其中W如上定义。
本发明的另 一 目的涉及式I的化合物OH
其中W如上定义。
本发明的另一目的涉及式I、 II、 III、 IV、 V或VI的一种或多种化 合物在依地普仑制备方法中的用途。
本发明的另一目的涉及含有通过包含一种或多种本发明的方法的 工艺制成的依地普仑的药物组合物。
发明详述
根据本发明的一个具体实施方案，式VI的化合物是式VIa或VIb 的化合物
Via F VIb
或Via和VIb的任何混合物，其中R1如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，R1选自可通过传统方法转化成 腈基团的官能团，如羧酸衍生物，优选酯类(-COOR2,其中R"选自 Cw-烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基)、酰胺(优选 -COONHR3,其中R3选自氢和Cw烷基)、喝唑啉、醛(carbaldehyde ) 衍生物，优选(-CHO)或其衍生物，优选二氧戊环(dioxolans)、乙缩 醛或缩醛胺，以及卣素，优选C1、 Br或I。
根据本发明的再一具体实施方案，R1是1,3-二氧戊环-2-基。
根据本发明的一个具体实施方案，在如上所述制备式VI的化合物 的方法中的路易斯酸选自BF3.Et20或无水ZnCl2、 TiCl4、 A1C13、 SnCl4 或类似物。
根据本发明的一个具体实施方案，在如上所述制备式VI的化合物 的方法中的溶剂选自CH2C12、 CHC13、曱苯或类似物。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式IV的化合物与烯丙基 化剂反应来制备式V的化合物其中W如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式V的化合物 的方法中的烯丙基化剂选自烯丙基溴或烯丙基氯。
根据本发明的一个具体实施方案，通过式III的化合物的拆分来制
备式IV的化合物
其中w如上定义。
根据本发明的另 一具体实施方案，在如上所述制备式IV的化合物 的方法中的拆分选自经典(classic)拆分、酶法拆分或手性色谱法，如模 拟移动床拆分。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式II的化合物与二曱基 氨基丙基氯化镁反应来制备式III的化合物
其中W如上定义。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式I的化合物与氧化剂在 合适的溶剂中反应来制备式II的化合物
其中W如上定义。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式II的化合物的方法中的氧化剂是二氧化锰。
根据本发明的再一具体实施方案，在如上所述制备式II的化合物 的方法中的溶剂是二氯曱烷。
根据本发明的一个具体实施方案，通过使式IX的化合物
在强碱存在下在合适的溶剂中反应来制备式I的化合物。 根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式I的化合物的 方法中的强碱是有机金属试剂。
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式I的化合物的
方法中的强碱选自LDA、 LHMDS、曱基锂、丁基锂、正丁基锂、正己 基锂或环己基锂。
根据本发明的再一具体实施方案，在如上所述制备式I的化合物 的方法中的溶剂是THF。
根据本发明的一个具体实施方案，使式VI的化合物在酸性条件下 反应以制造式VII的化合物
其中W如上定义。<formula>formula see original document page 13</formula>
根据本发明的另一具体实施方案，在如上所述制备式VII的化合物 的方法中的酸性条件由选自路易斯酸、有机酸或无机酸或其混合物的
与式X的化合物酸生成。
根据本发明的一个具体实施方案，式VII的化合物的Ri转化成腈 基团以制造依地普仑，式VIII的化合物
根据本发明的一个具体实施方案，式VIII的化合物任选进一步提 纯，并任选转化成可药用形式。
根据本发明的一个具体实施方案，式VI的化合物是S-{3-[7-[l,3] 二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3,10-二氧杂-三环[5.2丄01，5]癸-8-烯-2-基]-丙基卜二曱基-胺。
根据本发明的一个具体实施方案，式V的化合物是S-[4-烯丙基氧 基-4-(5-[l,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基-胺。
根据本发明的一个具体实施方案，式IV的化合物是S-4-二曱基氨 基-l-(5-[l，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-l-(4-氟-苯基)-丁-l-醇。
根据本发明的 一 个具体实施方案，式III的化合物是4-二曱基氨基 -1-(5-[1,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
根据本发明的一个具体实施方案，式II的化合物是(5-[l,3]二氧戊 环_2_基_呋喃_2-基)-(4-氟-苯基)-曱酮。
根据本发明的一个具体实施方案，式I的化合物是(5-[l，3]二氧戊环 -2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱醇。
根据本发明的一个具体实施方案，通过包括步骤a)至i)的一个 或多个的方法制备依地普仑
a)使式IX的化合物与式X的化合物
在强碱存在下在合适的溶剂中反应，以制造式I的化合物，其中
R1如上所述；
b)使式I的化合物与氧化剂在合适的溶剂中反应
OH
其中W如上定义，以制造式II的化合物
其中R/如上所述;
c)使式II的化合物与二曱基氨基丙基氯化镁反应
<formula>formula see original document page 15</formula>
其中W如上定义，以制造式III的化合物,
其中W如上所述；
d)拆分式III的化合物其中Ri如上定义，
以制造式IV的化合物； HO
NMe。
IV
其中W如上所述；
e)使式IV的化合物与烯丙基化剂反应
HO
R丄 A 》'、^^^6。
IV
其中W如上定义，以制造式V的化合物
NMe。
V
其中W如上所述；
f)任选在路易斯酸存在下以及任选在合适的溶剂中 热，使式V的化合物反应
任选通过力口
NMe。
V
其中Ri如上定义，以制造式VI的化合物<formula>formula see original document page 17</formula>
VI
其中W如上所述；
g )在酸性条件下使式VI的化合物反应
VI<formula>formula see original document page 17</formula>
以制造式VII的化合物
其中W如上定义；
h )将式VII的化合物的R1转化成腈基团以制造依地普仑，式VIII 的化合物
i)将式VIII的化合物任选进一步提纯和/或任选转化成可药用形式。
本文中使用的术语"加热"是指可以提高反应混合物温度的任何方 法，优选传统方法，如传统加热、微波或超声。
在制备式V的化合物的方法中，术语"烯丙基化剂"是指烯丙基阳离子的来源或其等价物，如烯丙基溴和烯丙基氯。
在制备式IV的化合物的方法中，术语"拆分"是指如经典拆分、酶 法拆分或手性色谱法(如模拟移动床拆分)的方法。
在制备式I的化合物的方法中，术语"强碱"是指能够将呋喃的a-位去质子化的碱，如LHMDS或丁基锂。
在制备式II的化合物的方法中，术语"氧化剂"是指能够将仲醇氧 化成相应的酮的试剂，如二氧化锰。
术语"d-6-烷基"是指具有 一 至六个碳原子的支链或直链烷基，包括 但不限于曱基、乙基、丙-l-基、丙-2-基、2-曱基-丙-l-基、2-甲基-丙誦2画 基、2,2-二曱基-丙-1-基、丁-l-基、丁-2-基、3-曱基-丁-l-基、3-曱基-丁-2-基、戊-l-基、戊-2-基、戊-3-基、己-l-基、己-2-基和己-3-基。
术语"任选被取代的芳基"是指5-10个碳原子的单环或二环芳族体 系，包括但不限于苯基和萘基，其可以任选被如0、 1、 2、 3或4个独 立地选自氨基、卣素、氰基或CL6-烷基的取代基取代。
术语"任选被取代的杂芳基"是指5-10个选自1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8或9个碳原子和1、 2、 3或4个杂原子(其独立地选自N、 S或O) 的原子的单环或二环杂芳族体系，包括但不限于吡啶、吡咯、嘧啶、 p奎啉、卩引咮、p塞吩、呋喃、如3H-咪唑和1H-咪唑的咪唑、如[1，2，3]三 唑和[1,2，4]三唑的三唑、如2H-四唑的四唑以及哺唑，它们可以j壬选例 如被0、 1、 2、 3或4个独立地选自卣素、氰基、氨基或Cw烷基的取 代基取代。
术语式VIII的化合物的"可药用形式"是指可以配制成药物组合物 的所述化合物的任意形式，如其可药用盐，如草酸盐、HBr或HCl盐，
或^!口游离石威。
R1可以根据本领域技术人员已知的任何方法转化成腈基团。
当R1为卣素，特别是溴或氯时，可以如US 4,136,193、 WO
00/13648、 WO 00/11926和WO 01/02383中所述那样进行向腈的转化。 根据US 4,136,193,通过与CuCN反应进行溴基向腈基团的转化。 当R/是醛衍生物，特别是-CHO时，如WO 99/30548中所述进行
向腈的转化。
可以如相当于EP-B 1-347 066的美国专利No. 4,943,590中所述进 行经典拆分。可以如WO 03/006449中所述进行手性色谱法。 可以如WO 2004/014821中所述进行酶法拆分。
实施例
使用分别在300与75MHz下运行的Bruker AV300分光计和分别 在500MHz与125MHz下运行的Bruker AV500分光计记录^ NMR和 "CNMR光谱。峰裂数表示为s(单峰)、bs(宽单峰)、d (双重峰)、 dd (双双重峰)、t (三重峰)等。使用TMS作为参照(0ppm),以S ppm表示共振频率。
在不同系统上进行HPLC分析。
对于"HPLC (Lichrosorb RP8)",使用配有Lichrosorb RP8柱(5x250 毫米)的系统。洗脱剂为H20:CH3CN的50:50混合物，緩冲在pH=3 (磷酸三乙基铵)，流速为1.00毫升/分钟。
对于"HPLC (Chiralcel OD)",使用配有Chiralcel OD柱(5x250毫 米)的系统。填充组合物涂布在10微米硅胶上的三(3，5-二曱基苯基 氨基曱酸)纤维素。洗脱剂为以下物质的混合物庚烷(98.4%)、乙 醇(1.5%) 、 二乙胺(0.1%)。流速为1.00毫升/分钟。
对于"HPLC (Chirpak AD)，，使用配有Chiralpak AD柱(5x250毫米) 的系统。填充组合物涂布在10微米硅胶上的三(3,5-二甲基苯基氨基 曱酸)直链淀粉。洗脱剂为以下物质的混合物庚烷(90%)、乙醇(10%)、 二乙胺(0.1%)。流速为1.00毫升/分钟。
所有化学品购自Aldrich或Fluka,并未经提纯即使用。在专门指 出的情况下，化学品使用Perrin， D.D.; Armarego， W丄.F. "Purification of laboratory chemicals", Pergamon Press, Oxford, 1988中所述的方法提纯。
实施例1
(5-[l,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱醇(1 )
在配有磁棒、干燥并在氩气气氛下的1升双颈圓底烧瓶中，在-2(TC下经40分钟将正丁基锂(2.5M的己烷溶液，144毫升，0.36摩尔，1 当量)加入无水二异丙胺(47.1毫升，0.36摩尔，l当量)在无水四氢 呋喃(THF) ( 300毫升)中的充分搅拌的溶液中。将混合物搅拌20 分钟，冷却至-78。C,逐滴加入2-呋喃-2-基-[l,3]二氧戊环(50克，0.36 摩尔，1当量)在无水THF( IOO毫升)中的溶液。在整个操作过程中， 反应温度保持在-78。C,并持续搅拌30分钟。随后在该温度下逐滴加入 4-氟-苯曱醛(45.5克，0.36摩尔，1当量)在无水THF ( IOO毫升)中 的溶液，并继续搅拌l小时。经16小时升温至室温。将该混合物减压 浓缩，溶解到醚(600毫升)中，用水(3x300毫升)和盐水(2x200 毫升)洗涤。收集有机层，干燥(MgS04),过滤并浓缩，得到黄色 油。由醚/正己烷结晶获得白色固体(1) (92克，97%)。 1H (300 MHz, CDC13) (3 ppm): 7.42 (dd， JHH=5.3 Hz， JHF=8.8 Hz， 2H), 7.07 (t， JHH=8.8 Hz， Jhf=8.8 Hz, 2H)， 6.37 (d, JHH=3.2 Hz， 1H), 6.02 (d, JHH=3.2 Hz， 1H), 5.89 (s, 1H), 5.79 (d， JHH=4.0 Hz, 1H), 4.12-3.96 (m, 4H): 2.71 (d， JHH=4.0 Hz， 1H)。
13C (75 MHz, CDC13) (3 ppm): 162 (d，、产246 Hz)， 157， 151, 136 (d, 4JCF=3 Hz)， 128 (d， 3JCF=8 Hz)， 115 (d, 2JCF=21 Hz), 109， 108， 98， 69， 65。 HPLC (Lichrosorb RP8):停留时间(r.t.) =4.39分钟。
实施例2
(5-[l,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-甲酮(2)
在配有冷凝器和磁棒的双颈圆底烧瓶中，将伯醇(l) (176克， 0.7摩尔)和二氧化锰(IV) (148克，1.4摩尔，2当量)在二氯曱烷 (DCM) ( 300毫升)中的混合物在回流下加热整夜。随后将该混合 物冷却，经C盐床过滤，并减压浓缩，获得黄色油。由甲醇结晶获得 白色固体酮(2) ( 182.1克，99%)。
(300 MHz, CDC13) (S ppm): 8.00 (dd, JHH=8.8 Hz, JHF=5.5 Hz, 2H)，7.21 (d, Jhh=3.5 Hz, 1H)， 7.18 (t， JHH=8.8 Hz， JHF=8.8 Hz， 2H), 6.63 (d, Jhh=3.5 Hz， 1H), 6.03 (s， 1H)， 4.19-3.98 (m, 4H)。
13C (75 MHz， CDC13) (8 ppm): 181, 166 (d, ^c产254 Hz), 156， 153， 133 (d， 4JCF=3 Hz)， 132 (d， 3JCF=9 Hz)， 121， 116 (d， 2JCF=22 Hz)， 111， 98， 66 (2C)。
HPLC (Lichrosorb RP8):停留时间(r.t.) =5.96分钟。
实施例3
4-二曱基氨基-1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-
醇(3)
<formula>formula see original document page 21</formula>
在配有磁棒和冷凝器的1升圆底烧瓶中，将3-(二曱基氨基)丙基-1-氯化物盐酸盐(DMPC.HC1) ( 260克，1.65摩尔)和NaOH水溶液(240 克，30w/v%， 1.8mol, 1.1当量)的混合物在45-50。C下加热2小时。 然后将该混合物用醚萃取(3x400毫升)，将收集的有机相干燥(固体 NaOH)并过滤。在大气压下蒸馏醚，获得无色油状的DMPC ( 160克， 80%)。
在配有磁棒、温度计、冷凝器并在氩气气氛下的干燥的三颈圆底 烧瓶中，将DMPC(140克，L14摩尔，3当量)在无水THF ( 350毫 升)中的溶液经1小时逐滴加入镁屑(27.36克，1.14摩尔，3当量) 在无水THF ( 150毫升)中的混合物中。将该混合物在回流下加热直到 4美消^m随后用冰浴冷却至0。C。经2小时加入酮2 ( 100克，0.38摩 尔，1当量)在无水THF ( 150毫升)中的溶液，并使温度升至室温。 16小时后，加入饱和氯化铵水溶液(300毫升)，并将混合物用醚萃 取(3x400毫升)。收集有机层，用水(3x400毫升)、盐水(2x400 毫升)洗涤，随后干燥(MgS04),过滤，并减压浓缩，获得黄色油。 由正庚烷结晶获得白色固体醇(3) ( 129.4克，98%)。 !H-NMR (300 MHz, CDC13) (8 ppm): 7.54 (dd， JHH=8.6 Hz， JHF=5.5 Hz，2H)， 7.00 (t， JHH=8.6 Hz， JHF=8.6 Hz， 2H)， 6.34 (d， JHH=3.3 Hz, 1H)， 6.18 (d， JHH=3.3 Hz， 1H), 5.92 (s, 1H)， 4.13-3.95 (m, 4H), 2.57-2.45 (m， 1H), 2.36-2.20 (m, 3H), 2.17 (s， 6H), 1.58-1,46 (m, 2H)。
13C (75 MHz， CDC13) (S ppm): 162 (d， ^c产244 Hz)， 161, 150， 142 (d， 4JCF=3 Hz), 128 (d, 3JCF=8 Hz), 115 (d， 2JCF=21 Hz)， 109， 107, 98， 74， 65， 60, 45,42， 23。
HPLC (Lichrosorb RP8):停留时间(r.t.) =2.495分钟。
HPLC (Chimlcel OD):停留时间(r.t.) =13.95分钟，和停留时间(r.t.)
=24.99分钟。
实施例4
S-4-二曱基氨基-l-(5-[l，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-l-(4-氟-苯基)-丁 -l-醇(5)
R-4-二曱基氨基-l-(5-[l,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-l-(4-氟-苯基)-丁 國l-醇(4)
广 广
使用手性色谱法(模拟移动床)将该外消旋混合物分离，获得两 种对映体。
HPLC (Chimlcel OD):停留时间=14,03分钟，对于R-醇(4) (99.55%) HPLC (Chiralcd OD):停留时间=25.89分钟，对于S-醇(5 ) (98.33%)
实施例5
S-[4-烯丙氧基-4-(5-[l,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-
二曱基胺(6)
R-[4-烯丙基氧基-4-(5-[l,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁 基]-二曱基胺(9)二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二曱基胺(6, 9)
22<formula>formula see original document page 23</formula>
在配有磁搅拌器、冷凝器并在氮气气氛下的双颈圓底烧瓶中，用
无水正己烷将氩化钾(3.60克，31.5毫摩尔，3当量，大约35w/w。/o在 矿物油中的分散体)洗涤三次，随后加入无水THF (20毫升)。逐滴 加入S-醇(5) (3.63克，10.4毫摩尔)在无水THF (25毫升)中的 溶液，并将所得混合物在回流下加热2小时。随后将混合物冷却至室 温。停止搅拌，使混合物沉降。通过倾析除去过量氢化钾。将醇化物 的THF溶液转移到配有磁搅拌器和冷凝器的新的充分干燥的三颈圆底 烧瓶中，并加入18-冠-6 ( 1,4,7，10，13,16-六氧杂环十八烷)(2.77克， 10.4毫摩尔，1当量)，将混合物在回流下加热20分钟。随后将反应 冷却至室温，逐份加入(每10分钟0.2当量)烯丙基溴(1.09毫升， 12.47毫摩尔，1.2当量)。通过HPLC监控反应进程。然后用醚(100 毫升)稀释混合物，用水(3x50毫升)和盐水(2x30毫升)洗涤。然 后将有机层干燥(MgS04)并减压浓缩，获得红色油状的S-烯丙基衍 生物(6) (3.75克，通过HPLC93。/。)。该产物不经任何进一步提纯 即用在下一步骤中。
采用相同程序，分别由R-醇(4)(通过HPLC收率为91%)和由 外消旋醇(3)(通过HPLC收率为92%)合成[4-烯丙氧基-4-(5-[1,3] 二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二曱基-胺的R-衍生物 (9)和外消旋混合物。
(500 MHz, CDC13) (S ppm): 7.33 (dd, JHH=8.9 Hz, JHF=5.4 Hz， 2H)， 7.00 (t, JHH=8.9 Hz, JHF=8.9 Hz, 2H)， 6.38 (d, JHH=2.35 Hz, 1H), 6.29 (d, JHH=2.35 Hz, IH)， 5.90-5.80 (m, 2H), 4.1-3.8 (AB SYSTEM, 2H), 4.1-3.8 (m, 4H)， 1.41 (d， JHH=2.83 Hz， 2H)， 2.40-2.30 (m， IH)， 2.20-2.12 (m, 2H)， 2.13-2.02 (m, 7H), 1.45-1.37 (m， 1H), 1.20-1.11 (m， IH)。
13C (125 MHz, CDC13) (S ppm): 161 (d， ^c产255 Hz), 156， 150, 137 (d， 4JCF=3 Hz)， 134, 128 (d, 3JCF=8 Hz), 115, 114 (d， 2JCF=21 Hz)， 109， 108， 97， 78， 64 (2C), 63， 59， 45， 34, 20。HPLC (Lichrosorb RP8):停留时间=2.62分钟。 实施例6
S-(3-[7-[l,3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3,10-二氧杂-三环[5.2.1.01，5] 癸_8_烯_2_基]—丙基}_二甲基_胺(7)
R画P-[7-[l，3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3,10-二氧杂-三环[5.2.1.01，5] 癸-8-烯-2-基]-丙基}-二曱基-胺(10)
。國[7-[l，3]二氧戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧杂-三环[5.2丄0"]癸 -8-烯-2-基]-丙基}-二曱基-胺(7, 10)
在配有磁棒和冷凝器的双颈圆底烧瓶中，将S-O-烯丙基衍生物(6 ) (3.75克，9.6毫摩尔)在甲苯U5毫升)中的溶液在85-95。C下加热 整夜。将该溶液减压浓缩，获得红色油状的(7)的两种外型(exo) 产品(3.7g, 99%)。
该第尔斯-阿尔德产物不经任何进一步提纯即用在下一步骤中。
含有S-衍生物(7)的曱苯溶液也可以不经任何进一步处理就这样 用在下一步骤中。
也可以在R-衍生物(9)和在外消旋混合物上进行该第尔斯-阿尔 德反应，产生(10 )(收率99% )和外消旋混合物(9 ) ， ( 10 )(收 率99% )。
(500 MHz, CDC13) (8 ppm): 7.44 (dd， JHH=8.9 Hz， JHF=5.2 Hz, 2H)， 7.28 (dd， JHH=8.9 Hz, JHF=5.2 Hz， 2H)， 7.05 (t， JHH=8.9 Hz, JHF=8.9 Hz， 2H), 6.92 (t, Jhh=8.9 Hz， Jhf=8.9 Hz， 2H), 6.70 (d， JHH=5.6 Hz, 1H), 6.46 (d, Jhh=5.6 Hz, 1H)， 6.29 (d, JHH=5.6 Hz， IH)， 5.96 (d， JHH=5.6 Hz, IH)， 5.25 (s, IH)， 5.12 (s， IH)， 4.42 (t, JHH=8.5 Hz, JHH=8.5 Hz， 1H), 4.29 (t, JHH=8.5 Hz， JHH=8.5 Hz, 1H), 4.10-3.80 (m, 8H), 3.72 (dd, JHH=8.5 Hz, JHH=9.9 Hz， 1H), 3.62 (dd， JHH=8.0 Hz， JHH=9.9 Hz， IH)， 2.49 (dddd， JHH=9.4 Hz， Jhh=8.0 Hz, Jhh=7.5 Hz， Jhh=3.3 Hz, IH), 2.30-1.93 (m， 22H), 1.91-1.82 (m， IH)， 1.80-1.71 (m, 2H)， 1.67-1.36 (m， 4H)。"C (125 MHz, CDC13) (S ppm): 162 (d， ^c产245 Hz)， 161 (d, 'Jc产244 Hz), 139 (d， 4JCF=3 Hz)， 137 (d， 4JCF=3 Hz), 137, 136, 135， 134, 129 (d, 3JCF=8 Hz， 2C)， 128 (d, 3JCF=8 Hz, 2C), 115 (d， 2JCT=22 Hz， 2C), 114 (d, 2jc产22 Hz, 2C)，103 (2C)， 102 (2C), 92 (2C)， 85， 84, 73， 72, 66 (4C)， 60 (2C), 47 (1C), 46 (4C)， 45, 39， 33， 32, 31, 23， 22。
实施例7
S-l-(3-二曱基氨基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-l,3-二氢-异苯并呋喃-5-曱醛
(carbaldehyde ) ( 8a) R-l-(3-二曱基氨基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-l，3-二氢-异苯并呋喃-5-曱醛<formula>formula see original document page 25</formula>
(11)
l-(3-二曱基氨基-丙基)-l-(4-氟-苯基)-l,3-二氢-异苯并呋喃-5-曱醛(8a， 11)
在配有磁棒和冷凝器的圆底烧瓶中，将乙酸(20毫升)和氢溴酸 水溶液(IO毫升，48w/w%)加入S-异苯并呋喃衍生物(7) (3.7克， 9.5毫摩尔)在曱苯(15毫升)中的溶液中(5毫摩尔底物，IO毫升乙 酸，5毫升48w/w。/。的氲溴酸)。该两相混合物在室温下搅拌整夜。将 该混合物小心倒入NaOH水溶液-冰的混合物中。然后将该石咸化的水溶 液用乙酸乙酯萃取(3x100毫升)，收集的有机层用水(3x40毫升)、 盐水(2x40毫升)洗涤，随后干燥(MgS04)、过滤并减压浓缩，获 得红色油状的S-5-醛-异苯并呋喃衍生物(8a) (3.0克，97%)。用草 酸沉淀以获得其草酸盐。
由(10)及其外消旋化合物，采用相同的程序合成R-5-醛-异苯并 呋喃衍生物(11 )(收率96%)和外消旋的5-醛-异苯并呋喃衍生物(收 率97% )。 游离石咸，H (300 MHz, CDC13) (8 ppm): 10.00 (s， 1H)， 7.81 (d> Jhh=7.7 Hz)， 7.73 (s， 1H)， 7.49-7.43 (叫3H)， 7.00 (t， Jhh=8.6 Hz^ Jhf=8.6 Hz， 2H), 5.25-5.15 (AB SYSTEM, 2H), 2.30^ 2.16 (取4H)， 2.14 (s, 6H)， 1H.26 (m， 2H).
"C (75 MH^ CDa3) (6 pp斑)192， 162 (4 !Ja^246 Hz)， 151， 141， 140 (4 4JCF=3他)， 137， 130， 127 (d， 3Jct=8 Hz), 123， 122,115 (4 2JCF=21 Hz)， 91， 72， 60， 46 (2C), 39， 22.
草酸盐
H (500 MHz, CDC13) (8 ppm): 10.00 (s， 1H)， 7.83 (d， JHH=8.0 Hz)， 7.73 (s， 1H)， 7.48
(4 Jhh=8.0 Hz), 7.44 (dd， J朋=8.5 Hz, JHF=5.2 Hz， 2H)， 7.02 ft J冊-8.5他，JHF=8.5 Hz， 2H), 5.19 (AB SYSTEM, 2H)， 3.13-3.00 2H), 2.73 (s， 6H)， 2.37-2,11 (m， 2H)， 1.81-
L57(叫2H).
13C (〗25 MHz, CDC13) (3 ppm): 192， 162， 161(4Jc产256 Hz)， 150,140， 139 (4 4JCF=3 Hz)， 137， 131， 127 (4 3Jcf=8 Hz)， 122 (2C)， 116" 2Jcf=22 Hz)，卯，72， 58,43 (2C), 38， 20.
HPLC (Lichrosorb RP8):停留时间=2.94分钟。
HPLC(ChirpakAD):停留时间=9.78分钟，对于S-衍生物的草酸盐(8a) HPLC (Chirpak AD):停留时间=9.20分钟，对于R-衍生物的草酸盐(11 ) HPLC (Chirpak AD):停留时间=9.21和9.76分钟，对于外消;旋混合物 的草酸盐。
2权利要求
1.制备式VI的化合物的方法其中R1选自可通过传统方法转化成腈基团的官能团，包括任选在路易斯酸存在下和任选在合适的溶剂中，任选通过加热，使式V的化合物反应以制造所述式VI的化合物其中R1如上定义。
2.根据权利要求1或2的方法，其中式VI的化合物是式Via或 VIb的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>或Via和VIb的任何混合物，其中R1如上定义。
3.根据权利要求1至2任一项的方法，其中W选自可通过传统方 法转化成腈基团的官能团，如羧酸衍生物，优选酯类(-COOR2，其中 W选自d—6-烷基，任选被取代的芳基或任选被取代的杂芳基)、酰胺 (优选-COONHR3,其中RS选自氢和Cw烷基)、P恶唑啉、醛衍生物，优选(-CHO)或其^"生物，优选二氧戊环、乙缩醛或缩醛胺，以及卣素， 优选Cl、 Br或I。
4. 根据权利要求1至3任一项的方法，其中R1是l,3-二氧戊环-2-基。
5. 根据权利要求1至4任 一 项的方法，其中路易斯酸选自BF3 Et20 或无水ZnCl2、 TiCl4、 A1C13、 SnCU等。
6. 根据权利要求1至5任一项的方法，其中溶剂选自CH2C12、 CHC13或曱苯等。
7. 根据权利要求1至6任一项的方法，其中，通过使式IV的化 合物与烯丙基化剂反应来制备式V的化合物其中W如上定义。
8. 根据权利要求7的方法，其中烯丙基化剂选自烯丙基溴或烯丙基氯。
9. 根据权利要求7至8任一项的方法，其中，通过式III的化合 物的拆分来制备式IV的化合物其中R^如上定义。
10. 根据权利要求9的方法，其中拆分选自经典拆分、酶法拆分 或手性色谱法，如模拟移动床拆分。
11. 根据权利要求9至IO任一项的方法，其中，通过使式II的化 合物与二曱基氨基丙基氯化镁反应来制备式III的化合物其中W如上定义。
12.根据权利要求ll的方法，其中，通过使式I的化合物与氧化 剂在合适的溶剂中反应来制备式II的化合物其中Ri如上定义。
13. 根据权利要求12的方法，其中氧化剂是二氧化锰。
14. 根据权利要求12或13的方法，其中溶剂是二氯曱烷。
15. 根据权利要求12至14任一项的方法，其中，通过使式IX的 化合物与式X的化合物在强碱存在下在合适的溶剂中反应来制备式I的化合物。
16. 根据权利要求15的方法，其中强碱是有机金属试剂。
17. 根据权利要求15或16的方法，其中强碱选自LDA、 LHMDS、 曱基锂、丁基锂、正丁基锂、正己基锂或环己基锂。
18. 根据权利要求15至17任一项的方法，其中溶剂是THF。
19. 根据权利要求1至7任一项的方法，其中，使式VI的化合物 在酸性条件下反应以制造式VII的化合物，<formula>formula see original document page 5</formula>VII其中W如上定义。
20. 根据权利要求19的方法，其中酸性条件由选自路易斯酸、有 才几酸或无才几酸或其混合物的酸生成。
21. 根据权利要求19或20的方法，其中将式VII的化合物的R1 转化成腈基团以制造依地普仑，式VIII的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>VIII
22. 权利要求2i的方法，其中式vm的化合物任选进一步提纯并任选转化成可药用形式。
23. 制造依地普仑的方法，包括根据权利要求1至22任一项中的 一种或多种方法。
24. 式VI的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>VI其中W如上定义。
25. 根据权利要求24的化合物，其中该化合物是S-(3-[7-[l,3]二氧 戊环-2-基-2-(4-氟-苯基)-3，10-二氧杂-三环[5.2丄0"]癸-8-烯-2-基]-丙 基卜二曱基-胺。
26. 式V的化合物其中W如上定义。<formula>formula see original document page 6</formula>
27. 根据权利要求26的化合物，其中该化合物是S-[4-烯丙基氧基 -4-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-4-(4-氟-苯基)-丁基]-二甲基-胺。
28. 式IV的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R1如上定义。
29. 根据权利要求28的化合物，其中该化合物是S-4-二曱基氨基 -1-(5-[1，3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
30. 式III的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中W如上定义。
31. 根据权利要求30的化合物，其中该化合物是4-二甲基氨基 -1-(5-[1,3]二氧戊环-2-基-呋喃-2-基)-1-(4-氟-苯基)-丁-1-醇。
32. 式II的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R^如上定义。
33. 根据权利要求32的化合物，其中该化合物是(5-[l，3]二氧戊环 -2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱酮。
34. 式I的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>其中R/如上定义。
35. 根据权利要求34的化合物，其中该化合物是(5-[l,3]二氧戊环 -2-基-呋喃-2-基)-(4-氟-苯基)-曱醇。
36. —种或多种根据权利要求24至35任一项的化合物在依地普 仑制备方法中的用途。
37. 含有通过包括一种或多种根据权利要求l-23任一项的方法的 工艺制成的依地普仑的药物组合物。
全文摘要
本发明涉及中间体及其在依地普仑的新制备方法中的用途。
文档编号C07D307/87GK101309924SQ200680042330
公开日2008年11月19日 申请日期2006年11月14日 优先权日2005年11月14日
发明者A·卡斯特林, A·波龙, E·塞伦, F·斯布罗吉奥, F·法布里斯, H·彼得森, O·德卢西, R·丹瑟 申请人:H.隆德贝克有限公司