获得用于得到药学活性化合物的缬氨酸衍生物的方法

专利名称：获得用于得到药学活性化合物的缬氨酸衍生物的方法
获得用于得到药学活性化合物的缬氨酸衍生物的方法 发明领域
本发明涉及一种获得用于得到药学活性化合物的中间体的方法， 其中该药学活性化合物用于制造治疗动脉压过高或心力衰竭的药物。 特别地，本发明涉及 一 种获得用于合成缬沙坦的中间体的方法。
背景技术：
西班牙专利ES2084801T(相当于欧洲专利EP 443983)描述了酰基 化合物，其中之一是式(I)的缬沙坦
所述西班牙专利描述了通过将苯取代基(ZO转换为四唑来进行缬 沙坦的制备，其中Z,是可以转换为四唑的基团。所述专利的实施例描 述了其中L是氰基或受保护的四唑环的具体情况。接着进行羧酸基的 最后脱保护，其中R优选是甲基或千基，如果在四唑环保护基的情况 下，优选是三苯甲基。
该专利遗留下一些需要改善的方面，例如在最后合成步骤中使用 叠氮化合物，如果使用叠氮化钠会有爆炸的伴发性危险，或者如果使<formula>formula see original document page 6</formula> 用三丁基叠氮化锡则会有环境问题。
另一个消极的方面是大块保护基用于四唑环(三苯甲基)和缬氨酸 部分的羧酸(节基)，这会极大地增加最后的合成中间体的分子量。该 分子量在最后的水解中极大地减小，得到缬沙坦，因此导致该方法具 有很低的原子效率。此外，会产生大量的残基，并增加该方法的合成 步骤数目。
专利DE4313747, DE4407488， US5596006, EP594022和,609301 描述了沙坦类化合物的合成，包括通过在钯催化剂存在下将芳基卣与 2- (1H-四唑-5-基)苯基硼酸反应形成联苯系统。
欧洲专利申请EP1533305描述了一种获得缬沙坦的方法，包括将 联苯醛与用节基保护的L-缬氨酸进行还原性氨基化反应，其后必须除 去L-缬氨酸的节基。在该合成的倒数第二步中形成了四唑基。
国际专利申请W02004/026847描述了一种类似的方法，其中联苯 醛中先前已经形成了四唑基并进行保护，联苯醛与在羧酸功能化中受 保护的L-缬氨酸发生了还原性氨基化反应。
因此，仍然需要一种获得缬沙坦的方法，它是安全的、符合生态 学的并具有高收率和较少的合成步骤，并且是由简单和商业可用的起 始产品开始的。此外，必须可以以工业规模来使用该方法，并避免对 映体的外消旋化并因此分离。
将专利申请ES200400949以整体引入本文作为参考，它描述了一 种合成缬沙坦的方法，包括将中间体(II)和式(III)的硼酸反应，以得 到缬沙坦(I):<formula>formula see original document page 6</formula>
根据专利申请ES200400949，中间体(II)的制备包括a)用式(V) 的离代物将L-缬氨酸(IV)烷基化，得到式(VI)的化合物，然后b)用<formula>formula see original document page 7</formula>
在烷基化步骤中，必须以曱硅烷基酯的形式保护羧酸，以防止形
成爷基酯。此外，在L-缬氨酸的氮中不可避免地形成不定量的二烷基 化合物，并且难于清除。
此外在中间体(VI)的酰化步骤中，反应条件是关键性的，必须使
用范围有限的反应参数，以防止化合物(n)的部分外消旋化，这样就 需要另外的纯化步骤。
该方法所存在的缺点妨碍了它以工业规模进行使用，并且需要进 行改善以减少成本，产生较少的废物并改善合成收率，并允许使用更 容易管理的试剂。
发明描述
本发明的第一个方面是提供可工业化的获得合成中间体(n)的方 法，其中该中间体可以用于制备缬沙坦，并能够以高收率得到中间体 并不会外消旋化。本发明的第二个方面是提供一种以较少合成步骤得到合成中间体 (II)的方法。定义术语"处理"是指当反应完成时进行的分离和/或纯化的工作。这 包括例如在含水介质中提取或沉淀。术语"一锅"是指在不分离各自的中间体的情况下进行的一系列 连续反应。发明详述本发明的目的是提供一种获得式(II)的中间体的新方法，能够以 高收率获得该中间体而不会外消旋化，不含杂质并且没有安全和环境 方面的问题。有利地，与本申请以前的技术状况所述的方法不同，根据本发明的第一和第二个方面，所提供的式(n)的中间体不含杂质。根据本发明的第一个方面，获得用于合成缬沙坦的式(n)的中间 体的方法，其特征在于，它包含下列步骤a)通过L-缬氨酸(IV)的盐与有机或无机碱和极性溶剂或水进行 式(VII)化合物的醛基的亚胺化其中X是卤素或-0S02R，其中R是CF"甲苯基、甲基或F; 得到亚胺形式的化合物或式(VIII)的Schiff碱<formula>formula see original document page 9</formula>其中X具有上述定义的含义并且B+是质子化形式的有机碱或碱性阳离子。b)还原式(VIII)的化合物的亚胺基，随后酸化，得到式(VI)的化c)用戊酰氯进行式(VI)化合物的N-酰化，得到式(II)的化合物:<formula>formula see original document page 9</formula>有利地，在合成中间体(VI)的制备中，根据本发明的方法不使用 缬氨酸部分的羧酸基的保护基。这对于理解该方法的原子效率是有利 的，即，掺入到所需产品中的各个起始试剂的原子的比例是最适当的， 这种转变极大地减少了要处理的残基量。下面的方案II显示了各步骤的完整顺序合物:ESQ醒A II<formula>formula see original document page 10</formula>根据步骤a)，根据本发明的第一个方面，获得式(VIII)的中间体:其中X是卤素或-0S02R，其中R是CF"甲苯基、曱基或F，和8+是质子化形式的有机碱或碱性阳离子，包括用与有机或无机碱形成的 L-缬氨酸盐在取代的苯甲醛(VII)位置上进行亚胺化反应。在有机或无机碱存在下，将L-缬氨酸和与L-缬氨酸和极性溶剂或 水等摩尔比的4-取代苯甲醛(VII)混合，温度为Or到溶剂的沸腾温 度，优选IO'C到35° C。可以使用取代的胺-型有机碱，例如三乙胺、三烷基胺、二异丙基乙胺(DIPEA)或金属醇化物或金属氢氧化物，以形成含有碱金属的L-缬氨酸的盐。可以在反应介质中在原位制备L-缬氨酸的碱金属盐，包括在曱醇 和任选的水的溶液加入碱例如氢氧化物和醇化物，例如氢氧化钠、氢 氧化钾、甲醇钠或乙醇钠。也可以独立地制备钠盐，包括向L-缬氨酸 的不含水的极性溶剂例如无水曱醇溶液中加入元素态的金属，例如金 属钠。反应的溶剂也可以选自水或质子化极性溶剂。优选地，该质子化 极性溶剂是醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇，但更优选曱醇。可替代地，为了促进式(VIII)的亚胺化合物的形成，可以使用该 方法来从介质中除去水，例如通过使用分子篩或共沸蒸馏，在该情况 中，在得到(VIII)的反应中使用极性溶剂。可以通过蒸发溶剂来分离亚胺或Schiff碱(vin)。下面，根据本发明的第一个方面的步骤b),将中间体(vni)置于 还原条件下，以得到化合物(vi)。优选地，该反应是在醇介质中进行的，使用硼氢化物作为还原剂， 如硼氢化钠、硼氢化锂、硼氩化钓、氰基硼氢化钠或三乙酸硼氢化钠。 作为一个替代方案，该还原也可以通过在氢和金属催化剂存在下在大气压下的催化氢化或通过在金属催化剂和氢供体例如甲酸、2-丙 醇、乙醇等存在下的氢转移来进行的。可以使用的金属催化剂是拉尼 镍或钯、铑或钌催化剂，优选钯催化剂。优选地，用硼氢化钠进行还原。令人惊奇地，在这些亚胺键还原 条件下，防止了该分子中存在的手性中心的外消旋化。这是超过涉及 使用羧基保护基的方法的附加优点，因为脱保护的条件会导致外消旋 化。该方法的优点在于，它不需要保护L-缬氨酸的羧基。还原性氨基 化反应具有防止二烷基化产物形成的附加优点。接着，根据步骤c)，与戊酰氯反应制得化合物(VI)，以提供中间 体(II):其中X是卣素或-0S02R，其中R是CF"甲苯基、曱基或F。 该方法的步骤c)的特征在于，它包括在疏质子性有机溶剂和有机或无机碱存在下，在-20到40'C的温度下，用戊酰氯将羧酸不受保护的式(VI)的化合物N-酰化优选地，所述疏质子性有机溶剂选自四氢呋喃(THF)、 二甲氧基乙 烷(DME)和乙腈。更优选地，它是四氢呋喃(THF)。优选地，有机碱选自包含一个或多个氮原子的杂环化合物。优选 地，含有至少一个氮原子的所述杂环化合物选自吡啶或具有一个或多 个甲基的取代的吡啶，例如甲基吡啶或二甲基吡啶;或咪唑或甲基取 代的咪唑例如2-甲基咪唑或4-甲基咪唑。更优选地，使用2-甲基咪步骤c)的反应是在相对于起始产品(n)的量为1或2倍当量的水存在下进行的。有利地，在所述反应中水的存在防止了不对称碳的外 消旋化。以得到式(II)的化合物:有利地，所述N-酰化是在-lQ到l(TC的温度下进行的。根据本发明的第二个方面，提供一种具有较少合成步骤获得合成 中间体(II)的方法，其中可以通过从起始产品(VII)和(IV)开始的一锅 反应获得式(VI)的化合物，而不需要分离亚胺化合物(VIII)。根据本发明的第二个方面的方法，以良好的收率和两个反应步骤 得到了式(II)的化合物，这是因为根据步骤a)和b)所示的条件进行一 锅反应，以从简单和商业可用的原料获得式(VI)的化合物。最后，根据本发明的第一或第二方面获得的产品可以通过常规方 法来纯化，例如在单一溶剂或溶剂和抗溶剂的混合物，例如乙醇/水、 乙酸乙酯/己烷、二氯曱烷/庚烷、乙酸异丙酯/曱基环庚烷中重结晶。令人惊奇并出人意料地，根据本发明的第一和第二个方面，提供 了 一种获得式(II)的中间体并不会使式(VI)的化合物外消旋化的方 法，该方法不需要保护羧酸。有利地，获得光学纯度为99. 5-100y。的式(VI)化合物。根据本发明的第一和第二个方面所述的方法允许获得极好质量的 缬沙坦，因此，极大地简化了所述活性成分的后续纯化过程。(VII)的硼酸结合获得缬沙坦的方法是专利申请ES200400949的目的:在所述应用中，通过工业规模可用的方法并从简单和商业可用的 产品开始，通过不需要保护四唑环或L-缬氨酸部分的羧酸的合成中间与式体，以良好的化学收率和极高的光学纯度得到缬沙坦，既不使用叠氮 化钠也不使用三丁基叠氮化锡，因此改善了方法的安全性并减小了对 环境的影响。下面的一些实施例是非限制性的，它们显示了各个方面的一些优 选实施方案。实施例实施例1: N-(4-溴千基)-L-缬氨酸向11. 7g(100 mmol)的L-缬氨酸，100 mL的曱醇和21 mL(110 mmol) 甲醇钠的30%曱醇溶液的混合物中加入16.7 g(90 mmol)的4-溴苯甲 醛，并将其搅拌l小时。将该混合物冷却至-10 'C，并分份加入l. 9g(50 mmol)的NaBH4,保持温度在0 。C以下。在反应时间90分钟以后，緩 慢加入IOO mL的H20，然后加入20 mL的甲苯，并用HC1 3N将pH调 节至5。过滤所获得的固体，并用1120洗涤，得到23. 7g(92。/。)的N-(4-溴千基)-L-缬氨酸。Min. DSC =256. 6[ot〗=17. 60通过手性HPLC确定对映体纯度，得到e. e=100%IR(KBr， cm-l): 2962， 1606， 1447, 1388， 1208， 1013， 872，793。NMR 1H (DMSO， 60 "C) ， - (ppm): 0. 91 (d， 6H， -CH (CH3) 2); 1. 7-1. 9 (m， 1H， -CH(CH3)2); 2. 84(d， 1H， -CHC02H); 3. 7 (dd， 2H， Ar-CH广)；7. 3(d， 2H, ArH); 7.5(d, 2H， ArH)。实施例2: N-(4-氯千基)-L-缬氨酸以与实施例l类似的方式，从11. 7g(100 mmol)的L，缬氨酸、21 mL(llO mmol)甲醇钠的30%曱醇溶液、12. 7g(90 mmol)的4-氯苯甲醛 和1. 9g(50mmol)的NaBH,开始，得到17. 8g (82%)的N-(4-氯千基)-L-缬氨酸。Min. DSC =241. 8 °C [oc]=20. 1。
IR(KBr， cm-1): 2960， 1599， 1485， 1444， 1351, 1287, 1209， 1091， 1017， 834.
NMR IH(DMSO, 60 'C)，(ppm):O. 91 (d， 6H,-CH (CH3) 2); 1. 7-1. 9 (m， 1H， -C(CH3)2); 2. 34(d, 1H， -CHC02H); 3. 7(dd， 2H， Ar-CH广)；7. 4(s， 4H， ArH)。
实施例3: N-( 4-碘千基)-L-缬氨酸
以与实施例l类似的方式，从454 mg(3.87mmol)的L-缬氨酸、1 mL(5.39 mmol)甲醇钠的30%曱醇溶液、lg(4.31 mmol)的4-碘苯甲醛 和83mg(2. 2 mmol)的NaBH,开始，得到lg(70。/。)的N-(4-碘千基)-L-缬氨酸。
Min. DSC =264. 2 °C=13. 3。
IR(KBr， cm-l): 2952, 1610, 1485， 1446， 1348, 1284， 1206， 1006， 824, 789。
NMR 1H (DMSO， 60匸)，-(ppm): 0. 93 (d， 6H， -CH (CH3) 2); 1. 7-1. 9 (m， 1H， -CH(CH3)2); 2. 81(d, 1H， -C跳H); 3. 7(dd， 2H， Ar-CH广)；7.2(d， 2H， ArH); 7. 7(d， 2H， ArH)。
实施例4: N-(4-(甲苯-4-磺酰基)-千基)-L-缬氨酸
以与实施例l类似的方式，并从8. 5g(72. 5 mmol)的L-缬氨酸， 16 mL(86. 3 mmol)曱醇钠的30%甲醇溶液，20g(72. 5 mmol)的4-甲 苯磺酰基苯甲醛和1.4g(37 mmol)的NaBH4开始，得到20g(73。/。)的 N- (4-曱苯-4-磺酰基)-千基)-L-缬氨酸。
Min. DSC =219. 5 。C=-68。
通过手性HPLC确定对映体纯度，得到e.e-100。/。 IR(KBr， cm-1): 2957， 1720， 1591, 1472， 1247, 1012, 786。 腿1H(CDC13), -(ppm): 0. 8-1. 1 (m， 9H， 一CH (CH3) 2 +-CH2CH3); 1.2-1.5(m， 2H， -CH2CH3); 1.5-1. 8 (m， 2H， -CH2CH2CH3); 2.4(t， 2H， -CH2CO—); 2. 5-2.7(m， 1H， CH (CH3) 2); 3.8(d， 1H， —CHC02H); 4. 6 (dd， 2H， Ar-CH广)；7. l(d， 2H， ArH); 7. 5 (d， 2H， ArH)。
实施例6: N-(4-氯千基)-N-戊酰基-L-缬氨酸。
以与实施例5类似的方式，从15g(62 mmol)的N-(4-氯苄基)-L-缬氨酸、 12 mL(99 mmol)的戊酰氯和7. 7g(93 mmol)的2-甲基咪唑开 始，得到15. 7g(77W的N-(4-氯千基)-N-戊酰基-L-缬氨酸。将固体在 EtOH: H20 1: 1的混合物中重结晶。
Min . DSC =128. in[cc] =-77. 9°IR(KBr, cm-l): 2957, 1714， 1588， 1471， 1403， 1246， 1095，792。腿1H(CDC13)， -(ppm): 0.8-l.l(m， 9H， -CH (CH3) 2 +-CH2CH3); 1.2-1.5(m, 2H, —CH2CH3); 1.5—1.8(m， 2H, —CH2CH2CH3); 2.4(t, 2H, -CH2C0_); 2.5-2.7(m， 1H, CH(CH3)2); 3. 8(d， 1H， -CHC02H); 4. 6(dd， 2H， Ar-CH「)； 7. 1 (d， 2H， ArH); 7. 3(d， 2H, ArH)。实施例7: N-(4-碘节基)-N-戊酰基-L-缬氨酸。以与实施例5类似的方式，从800 mg(2. 40 mmol)的N-(4-碘节 基)-L-缬氨酸、0.47 mL(3. 84 mmol)的戊酰氯和296 mg(3. 60 mmol) 的2-曱基咪唑开始，得到635 mg(64。/。)的N-(4-碘千基)-N-戊酰基-L-缬氨酸。将固体在EtOH: H20 1: l的混合物中重结晶。Min. DSC =129. 5 °C[a]=-52. 90IR(KBr， cm-l): 2957， 1719， 1588, 1469, 1403, 25 1247， 1173， 1105， 1003， 966， 847， 783。NMR 1H(CDCU， -(ppm): 0. 8-1.1 (m， 9H， -CH(CH3)2 +-CH2CH3); 1.2-1.5(m， 2H， -CH2CH3); 1.5-1.8(m， 2H， -CH2CH2CH3); 2.4(t， 2H， -CH2CO-); 2. 5-2.7 (m， 1H， -CH(CH3)2); 3. 8 (d, 1H， -CHC02H); 4.6(dd， 2H, Ar-CH广)；7.0(d， 2H， ArH); 7.7(d， 2H, ArH)。实施例8: N-(4-(甲苯-4-磺酰基)-节基)-N-戊酰基-L-缬氨酸。以与实施例5类似的方式，从开始12g(32 mmol)的N-(4-甲苯磺 酰基苄基)-L-缬氨酸、6.2 mL(51 mmol)的戊酰氯和3. 95g(48 mmol) 的2-甲基咪唑，得到11g(75W的N-(4-甲苯-4-磺酰基)-苄基)-N-戊 酰基-L-缬氨酸。将固体在正庚烷EtAcO 10: 1的混合物中重结晶。Min. DSC =98. 1 X:[oc]=-57. rIR(KBr， cm-l): 2957， 1714， 1575， 1469， 1362， 10 1249, 1173, 1092, 862， 748， 688, 660。NMR 1H(CDC13)， -(ppm): G. 8-1. 1 (m， 9H, -CH (CH) 2 +-CH2CH3); 1.2-1. 5 (m， 2H, -CH2CH3); 1.5-1. 8 (m， 2H， -CH2CH2CH3); 2. 3(t, 2H， -CH2C0-); 2.4(s, 3H， S02ArCH3); 2. 6 (m， 1H， -CH (CH3) 2); 3. 7(d， 1H， -C跳H); 4. 6(dd， 2H, 15Ar-CH2-); 7. 1 (d， 2H, ArH); 7. 3(d， 2H， ArH); 7. O(d, 2H， 02SArH-CH3); 7. 7(d， 2H， 02SArH-CH3)。
权利要求
1.获得用于合成缬沙坦的式(II)的合成中间体的方法，其特征在于，它包括a)通过L-缬氨酸(IV)与有机或无机碱的盐和极性溶剂或水进行式(VII)化合物的醛基的亚胺化其中X是卤素或-OSO2R，其中R是CF3、甲苯基、甲基或F；得到亚胺形式的化合物或式(VIII)的Schiff碱其中X具有上述定义的含义并且B+是质子化形式的有机碱或碱性阳离子；b)还原式(VIII)的化合物的亚胺基，随后酸化，得到式(VI)的化合物c)用戊酰氯进行式(VI)化合物的N-酰化，得到式(II)的化合物
2. 根据权利要求1的方法，特征在于所述有机或无机碱与L-缬氨 酸是等摩尔比。
3. 根据权利要求l的方法，特征在于在所述步骤a)中，所述有机 碱选自取代的胺-型化合物，以形成含有铵阳离子的L-缬氨酸的盐；金 属醇化物或金属氢氧化物，以形成含有碱金属的L-缬氨酸的盐。
4. 根据权利要求1的方法，特征在于所述步骤a)的亚胺化是在0 °C到溶剂的沸腾温度之间的温度下进行的。
5. 根据权利要求4的方法，特征在于所述温度是IO'C到35° C。
6. 根据权利要求1的方法，特征在于所述溶剂选自质子化极性溶剂。
7. 根据权利要求6的方法，特征在于所述溶剂是醇。
8. 根据权利要求l的方法，特征在于在步骤b)中，还原反应是在 醇介质中进行的，使用硼氢化物作为还原剂。
9. 根据权利要求8的方法，特征在于所述硼氢化物选自硼氢化钠、 硼氢化锂、硼氢化钩、氰基硼氪化钠或三乙酸硼氬化钠。
10. 根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中该还原反应是 通过在氢和金属催化剂存在下在大气压下的催化氢化或通过在金属催 化剂和氢供体存在下的氢转移来进行的。
11. 根据权利要求10的方法，特征在于所述金属催化剂选自拉尼 镍或钯、铂、铑或钌，优选钯的催化剂。
12. 根据权利要求10的方法，特征在于所述氢供体选自甲酸、2-丙醇或乙醇。
13. 根据权利要求1的方法，特征在于步骤c)的N-酰化是在疏质 子性有机溶剂和有机或无机碱存在下进行的，温度为-20t:到40*C，以 得到式(II)的化合物。
14. 根据权利要求13的方法，特征在于它是在-10到IOX:的温度 下进行的。
15. 根据权利要求13的方法，特征在于所述疏质子性有机溶剂选 自四氢呋喃(THF)、 二曱氧基乙烷(DME)和乙腈。
16. 根据权利要求15的方法，特征在于所述溶剂是四氢呋喃 (THF)。
17. 根据权利要求13的方法，特征在于所述有机碱选自包含一个 或多个氮原子的杂环化合物。
18. 根据权利要求17的方法，特征在于所述具有至少一个氮原子 杂环化合物选自吡啶或取代的吡咬，甲基吡咬或二甲基吡啶；或咪唑或 取代的咪唑例如2-甲基咪唑或4-曱基咪唑。
19. 根据权利要求13的方法，特征在于所述N-酰化的反应是在相 对于起始产品(VI)的量为1或2倍当量的水存在下进行的。
20. 根据权利要求l，获得式(II)的合成中间体的方法，特征在于 步骤a)和b)是在"一锅"反应中进行的。
全文摘要
本发明提供一种获得用于制备缬沙坦和用于治疗动脉压过高或心力衰竭的药物的中间体(II)的方法。该方法包括a)通过L-缬氨酸(IV)与有机或无机碱的盐和极性溶剂或水进行式(VII)化合物的醛基的亚胺化，其中X是卤素或-OSO₂R，其中R是CF₃、甲苯基、甲基或F；以得到亚胺形式的化合物，其中B⁺是质子化形式的有机碱或碱性阳离子；b)还原式(VIII)的化合物的亚胺基，随后酸化，得到式(VI)的化合物和c)用戊酰氯进行式(VI)化合物的N-酰化，以得到式(II)的化合物。步骤a)和b)可以在“一锅”反应中进行。
文档编号C07D257/04GK101309910SQ200680042342
公开日2008年11月19日 申请日期2006年10月19日 优先权日2005年10月20日
发明者J·胡盖特克罗泰特, P·达马瑟斯巴卓安 申请人:银科有限公司