专利名称：3-(4-哌啶基)-2,3,4,5,-四氢-1,3-苯并二氮杂-2(1h)-酮的制作方法
专利说明3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2(1H)-酮 本发明涉及一种制备下式I的化合物3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮的方法
发现该化合物为尤其适于口服治疗偏头痛的CGRP拮抗剂中的结构单元。
背景技术：
含有作为结构单元的式I的化合物的具有CGRP-拮抗性质的化合物的实例描述于国际专利申请PCT/EP97/04862、PCT/EP00/02004、PCT/EP00/13236、PCT/EP03/02417、PCT/EP03/11762及PCT/EP03/11763中。
发明简述 本申请涉及一种制备式I的化合物3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮的方法。根据本发明的方法在几个步骤中以良好的产率产生所要化合物，该所要化合物也是以极纯形式获得。
发明详述 2-硝基苯基乙酸可用作式I的化合物的起始物质。在第一步骤中，在至少1当量，优选1.1至1.5当量，尤其优选1.1当量的缩合剂存在下使2-硝基苯基乙酸与等摩尔的4-氨基-N-苯基甲基哌啶溶液反应形成式II的2-硝基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺，该缩合剂例如为羰基二咪唑、羰基二(三唑)(carbonylditriazole)、正丙烷膦酸酐、二环己基碳二亚胺、亚硫酰氯、TBTU四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺
适当的溶剂为极性非质子性溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮。产物可通过(例如)用水稀释而结晶且通过过滤或离心及干燥处理。
在后续的步骤中，首先将式II的2-硝基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺溶解于极性有机溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷中，且通过添加优选2.5％至20％，尤其优选4％至6％的金属催化剂以将硝基氢化，以形成式III的化合物
可使用的催化剂为阮尼镍(Raney nickel)或二氧化铂。用于氢化的有利条件为20℃至60℃的温度及不超过3巴的氢过压。在将催化剂滤出之后，氢化产物可通过将蒸馏出溶剂而浓缩。
随后，通过添加至少1当量，优选1.0至2.0当量，尤其优选1.6当量的酯且在至少1当量，优选1.0至2.0当量，尤其优选1.6当量的碱存在下，使式II的粗产物在溶液中进行氨甲酰化以获得通式IV的氨基甲酸酯
其中R1表示苯基、苄基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基或直链或支链C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
可使用的酯为焦碳酸二(叔丁基)酯或氯甲酸酯，例如氯甲酸烯丙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸2，2，2-三氯乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、氯甲酸戊酯、氯甲酸新戊酯、氯甲酸己酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯。所使用的碱可为脂族胺例如N-甲基吗啉或下列各物质的水溶液碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨或氢氧化钾。将水添加至反应混合物中且相分离之后，将有机相在真空中浓缩。
产物可(例如)通过添加丙酮-水混合物而结晶出来。产物随后可通过过滤或离心及干燥而处理。
在后续的关键步骤中，首先将通式IV的化合物溶解于非质子性有机溶剂例如甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或二甲氧基乙烷中并且通过添加至少2当量，优选4.0至8.0当量的还原剂将羰基转化成亚甲基。
所使用的还原剂可为(例如)硼烷、氢化二异丁基铝、氢化锂铝、硼氢化锂或硼氢化钠，任选添加至少0.5当量，优选2.0至4.0当量的路易斯酸、酸或卤素，例如添加硫酸、三甲基氯硅烷或碘。还原可在20℃至100℃，优选60℃至80℃的温度下进行。
在这些条件下，进行环化作用以形成式V的3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮
在水性后处理之后其可通过用醇例如甲醇、乙醇或异丙醇，优选甲醇稀释而沉淀且通过过滤或离心及干燥处理。
在最后步骤中，将式V的3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮的苄基保护基团裂解。为此，将起始物质溶解于极性溶剂例如甲醇、乙醇、水、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺或丙醇中且在加压反应器中氢化。所使用的氢化剂可为例如Pd/C或Pd(OH)2。用于氢化的有利条件为40℃至80℃的温度及不超过3巴的氢过压。在催化剂滤出之后，式I的氢化产物3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮可通过浓缩溶剂且随后添加丙酮或水而结晶，随后将其滤出且干燥。
实验部分 实施例12-硝基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺
在20℃下，提供11.81kg(72.87mol，1.1当量)1，1-羰基二咪唑(CDI)且添加18L四氢呋喃。随后，在15分钟内，添加溶解于24L四氢呋喃中的12.00kg(66.24mol，1.0当量)2-硝基苯基乙酸。将进料器用9L四氢呋喃冲洗且将反应混合物搅拌30分钟(放出气体CO2)。随后，施加300mbar的真空两次以去除过量CO2。
在20℃下，将于6L四氢呋喃中的12.61kg(66.24mol，1.0当量)4-氨基-N-苯基甲基哌啶添加至溶液中(发热)。添加之后，在20℃下，将反应混合物再搅拌2小时。随后添加144L水；添加该量的1/4的水后，将溶液用2-硝基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺接种。将获得的悬浮液冷却至0℃至5℃且另外搅拌1小时以完成结晶。随后，离心移出产物，用160L水与9L四氢呋喃的冷混合物洗涤且在45℃下在惰性条件下在干燥柜中将其干燥。
产量18.21kg(理论值的77.8％) 根据HPLC的化学纯度99.8％ 实施例22-氨基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺
将得自实施例1的20.00g(56.59mmol，1.0当量)2-硝基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺置放于280mL 2-甲基四氢呋喃中。在20℃下，使该溶液在2.00g二氧化铂存在下氢化。将催化剂滤出且用20ml 2-甲基四氢呋喃洗涤。不将产物分离，而以溶液形式用于下一步骤中。
实施例32-甲氧基羰基氨基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺
从162ml 2-甲基四氢呋喃中的9.15g(28.29mmol，1.0当量)2-氨基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺组成的溶液中蒸馏出50ml 2-甲基四氢呋喃。将溶液冷却至-12℃且添加4.56g(45.10mmol，1.6当量)4-甲基吗啉，继而添加4.26g(45.10mmol，1.6当量)氯甲酸甲酯。在20℃下，将反应混合物再搅拌1小时且随后使其与100ml水混合。相分离之后，将水相用20ml 2-甲基四氢呋喃洗涤且将混合的有机相用50ml水洗涤。在真空中，将有机溶剂蒸馏出。将残余物与50ml丙酮混合且加热回流。随后，添加100ml水且将获得的悬浮液冷却至20℃。为完成结晶，在20℃下，将混合物搅拌30分钟。随后，吸滤产物，用30ml丙酮-水混合物(1∶2)洗涤且在45℃下在惰性条件下在干燥器中将其干燥。
产量8.68g(理论的80.0％) 根据HPLC的化学纯度96.8％。
实施例43-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮
将得自实施例3的5.00g(13.11mmol，1.0当量)2-甲氧基羰基氨基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺悬浮于50mL甲苯中且加热至80℃。在此温度下，计量入溶于甲苯(20％)中的56.1g(78.61mmol，6.0当量)氢化二异丁基铝。添加结束之后，在此温度下，将反应混合物另外搅拌30分钟。冷却至10℃之后，用盐酸将混合物调节至pH＝2.5。将所形成的沉淀用氢氧化钠溶液溶解且相分离之后，将有机相用50ml水洗涤。在真空中，将有机相蒸发直至得到油状物且将其与50ml甲醇混合。
将所获得的溶液加热回流且缓慢冷却至-15℃。随后，滤出沉淀且在50℃下在干燥柜中干燥。
产量1.86g(理论的42％) 实施例53-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮
将得自实施例3的10.00kg(29.81mmol，1.0当量)3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮溶解于100L甲醇中，将其与1.00kg10％Pd/C混合且在70℃及3巴下在加压反应器中将其氢化。氢吸收结束之后，将催化剂滤出且用30L甲醇洗涤。在真空中，将滤液浓纳且将残余物悬浮于100L丙酮中。随后，将混合物加热回流，在回流温度下，将悬浮液搅拌15分钟，且在正常压力下，将一半的丙酮蒸馏出。蒸馏结束之后，将混合物冷却至0℃且再搅拌1小时。将产物吸滤，用20L丙酮洗涤且在50℃下干燥。
产量6.17kg(理论的84.3％) 根据HPLC的化学纯度99.8％。
权利要求
1.一种用于制备式I的化合物的方法
特征在于
(a)使2-硝基苯基乙酸与4-氨基-N-苯基甲基哌啶反应以形成式II的2-硝基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺
(b)将所获得的式II的2-硝基-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-苯基乙酰胺的硝基氢化以形成氨基，以形成式III的化合物
(c)通过添加酯及在碱存在下使所获得的式III的中间产物反应以形成通式IV的氨基甲酸酯
其中R1表示苯基、苄基、烯丙基、2，2，2-三氯乙基或直链或支链C1-6烷基；及
(d)将所获得的通式IV的化合物溶解于非质子性有机溶剂中，通过添加还原剂将羰基转化成亚甲基并环化以形成式V的3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮
2.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(a)中，4-氨基-N-苯基甲基哌啶以在极性非质子性溶剂中的溶液添加且该反应在缩合剂存在下进行。
3.如权利要求2的方法，其特征在于四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮作为极性非质子性溶剂。
4.如权利要求2的方法，其特征在于在步骤(a)中，羰基二咪唑、羰基二(三唑)、正丙烷膦酸酐、二环己基碳二亚胺、亚硫酰氯、TBTU四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓或1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺用作缩合剂。
5.如权利要求2的方法，其特征在于在步骤(a)中，添加1.1至1.5当量的缩合剂。
6.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(a)中所获得的产物通过用水稀释而结晶出来。
7.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(b)中的该应是在极性有机溶剂中且通过添加催化剂而进行。
8.如权利要求7的方法，其特征在于在步骤(b)中，甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二噁烷或二甲氧基乙烷是用作极性有机溶剂。
9.如权利要求7的方法，其特征在于在步骤(b)中，阮尼镍或二氧化铂用作催化剂且该氢化是在20℃至60℃的温度及不超过3巴的过氢压下进行。
10.如权利要求7的方法，其特征在于在步骤(b)中，催化剂以2.5％至20％的量添加。
11.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(c)中，添加1.0至2.0当量的酯。
12.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(c)中，焦碳酸二(叔丁基)酯或氯甲酸酯用作酯。
13.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(c)中，添加1.0至2.0当量的该碱。
14.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(c)中，N-甲基吗啉或下列各物质的水溶液用作碱碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氨、氢氧化钾。
15.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)中，将起始物质溶解于非质子性有机溶剂中且添加氢化剂后，在40℃至80℃的温度下及在不超过3巴的过氢压下在压力反应器中将该混合物氢化。
16.如权利要求11的方法，其特征在于甲苯、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或二甲氧基乙烷用作非质子性有机溶剂。
17.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)中，还原剂是以至少2当量的量添加。
18.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)中，硼烷、氢化二异丁基铝、硼氢化锂或硼氢化钠用作还原剂。
19.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)中获得的产物3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮通过用水及醇稀释而沉淀。
20.如权利要求1的方法，其特征在于在步骤(d)中获得的式V的3-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂
-2(1H)-酮通过裂解苄基保护基团而转化成式I的化合物。
全文摘要
本发明涉及一种制备式(I)的化合物3-(4-哌啶基)-2，3，4，5-四氢-1，3-苯并二氮杂-2(1H)-酮的方法，发现该化合物为尤其适于口服治疗偏头痛的CGRP拮抗剂中的结构单元。
文档编号C07D243/04GK101304980SQ200680042266
公开日2008年11月12日 申请日期2006年12月21日 优先权日2005年12月24日
发明者于尔根·施诺贝尔特, 伊曼纽尔·斯特勒, 托马斯·克鲁格 申请人:贝林格尔·英格海姆国际有限公司