专利名称：一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物中柠檬酸盐的制备技术领域，具体的说， 涉及一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法。
背景技术：
邻甲苯海拉明的拧檬酸盐又叫做枸橼酸奥芬那君，其化学名为
N， N-二甲基-2-[ (2-甲基苯基)苯甲氧基]-，(±)， 2-羟基-l， 2， 3-丙三羧酸盐，分子式为C18H23NOC6H807，结构式为
邻甲苯海拉明的柠檬酸盐为乙醇胺的衍生物，具有一定的抗组胺 效应，有局麻、镇吐和抗胆碱作用。(1)抗组胺作用，可与组织中释 放出来的组胺竞争效应细胞上的受体，从而制止过敏反应；(2)对中 枢神经活动的抑制引起镇静催眠作用；(3)加强镇咳药的作用；(4) 也有抗眩晕、抗震颤麻痹作用。
邻甲苯海拉明的柠檬酸盐为强效抗胆碱药结构，因其疏水性较 大，易进入中枢，属于中枢抗胆碱药，临床用于抗震颤麻痹，也可以 结合其它药物治疗帕金森等症。关于邻甲苯海拉明的制备，在专利US2567351中已有报道，根 据US2567351所提供的实例，实验可以安装下面的过程来进行(1) 在二甲苯中加入N,N-二甲基乙醇胺，氮气保护，保持在一定温度， 缓慢滴加2-甲基二苯基氯甲烷，搅拌反应。反应完全后冷却，反应器 底部有固体系出，取出上层清液，在真空条件下中除掉溶剂二甲苯， 得到邻甲苯海拉明粗产品；(2)将邻甲苯海拉明粗产品加入到草酸异 的丙醇溶液，生成邻甲苯海拉明草酸盐，过滤，真空干燥；(3)用 KOH溶液处理邻甲苯海拉明草酸盐，得到邻甲苯海拉明，然后用无 水乙醚萃取，水洗，干燥，抽干乙醚得到纯的邻甲苯海拉明。
该实验过程比较繁琐，条件要求较高，而且合成邻甲苯海拉明的 收率比较低，不适宜工业化生产。
发明内容
本发明的目的是克服现有邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法上 存在的不足，提供一种操作简便且收率高的邻甲苯海拉明柠檬酸盐的 合成方法。
为了达到上述目的，本发明采用了以下步骤
一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法，包括下列步骤
(1) 将N,N-二甲基乙醇胺与2-甲基二苯基氯甲垸混合，搅拌，升温 到反应温度进行反应，冷却，上层溶液用溶剂萃取，水洗后用干燥剂
干燥，蒸干溶剂得到中间体邻甲苯海拉明；
(2) 将柠檬酸溶于结晶溶剂中，缓慢加入中间体邻甲苯海拉明，搅拌反应0.5h lh，析出白色晶体，洗涤溶剂洗涤，烘干得到邻甲苯海 拉明柠檬酸盐。
在上述合成方法中，步骤(1 )所述的反应温度优选100°C 130°C 。 在上述合成方法中，步骤(1)所述萃取溶剂优选乙醚。 在上述合成方法中，步骤(1)所述干燥剂优选无水K2C03或无 水Na2S04。
在上述合成方法中，步骤(2)所述结晶溶剂优选异丙醇、丙醇 或乙醇。
在上述合成方法中，步骤(2)所述洗涤溶剂优选异丙醇、丙醇、 乙醇或三氯甲垸。
在上述合成方法中，步骤(1)所述N,N-二甲基乙醇胺与2-甲基 二苯基氯甲烷的摩尔比优选l: 1 3: 1。
在上述合成方法中，步骤(2)所述邻甲苯海拉明与拧檬酸的摩 尔比优选l: 1 1: 2。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果l.本发明的合成方 法不使用有毒溶剂，减少了环境污染，降低了成本；2.合成过程中的
中间体的提纯过程简单化，使操作工艺简化，实际生产更容易，增加
了产品收率，减少了污染；3.结晶成盐过程使用常用的溶剂，操作工 艺简单，有利于工业化生产。
具体实施例方式
实施例1在250ml的反应瓶中，分别将17.5§^^二甲基乙醇胺和20§2-甲基二苯基氯甲烷，搅拌升温至IO(TC，反应2h，反应完后冷却降温。 上层溶液溶于140ml乙醚中，用40ml水洗涤3次，加入无水K2C03 干燥，过滤，抽干溶剂得到13.6g中间体，收率为56.0%。
把10.6g柠檬酸溶于250ml异丙醇中，缓慢加入13.6g中间体， 搅拌反应0.5h，析出白色晶体，用异丙醇洗涤3次，烘干得到16.2g 结晶固体，收率为70.0%。
实施例2
在250ml的反应瓶中，分别将17.5gN,N-二甲基乙醇胺和20g2-甲基二苯基氯甲垸，搅拌升温至130°C，反应2h，反应完后冷却降温。 上层溶液溶于140ml乙醚中，用40ml水洗涤3次，加入无水Na2S04 干燥，过滤，抽干溶剂得到18.8g中间体，收率为75.5Q^。
把14.6g柠檬酸溶于250ml丙醇中，缓慢加入18.8g中间体，搅 拌反应lh，析出白色晶体，用丙醇洗涤3次，烘干得到24.4g结晶固 体，收率为76.0%。
权利要求
1. 一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法，其特征在于包括下列步骤(1)将N，N-二甲基乙醇胺与2-甲基二苯基氯甲烷混合，搅拌，升温到反应温度进行反应，冷却，上层溶液用溶剂萃取，水洗后用干燥剂干燥，蒸干溶剂得到中间体邻甲苯海拉明；(2)将柠檬酸溶于结晶溶剂中，缓慢加入中间体邻甲苯海拉明，搅拌反应0.5h～1h，析出白色晶体，洗涤溶剂洗涤，烘干得到邻甲苯海拉明柠檬酸盐。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述 的反应温度为100°C 130°C。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述 萃取溶剂为乙醚。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述 干燥剂为无水K2C03或无水Na2S04。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述 结晶溶剂为异丙醇、丙醇或乙醇。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述 洗涤溶剂为异丙醇、丙醇、乙醇或三氯甲烷。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述 N,N-二甲基乙醇胺与2-甲基二苯基氯甲垸的摩尔比为1: 1 3: 1。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述邻甲苯海拉明与柠檬酸的摩尔比为1: 1 1: 2。
全文摘要
本发明公开了一种邻甲苯海拉明柠檬酸盐的合成方法。该方法是将N，N-二甲基乙醇胺与2-甲基二苯基氯甲烷直接反应制备中间体-邻甲苯海拉明，中间体在有机溶剂中与柠檬酸反应，生成邻甲苯海拉明柠檬酸盐，并结晶析出。本方法操作简便，反应条件缓和，收率高。
文档编号C07C213/00GK101440041SQ200710031658
公开日2009年5月27日 申请日期2007年11月23日 优先权日2007年11月23日
发明者文铭孝, 理 曾, 翁行尚, 陈永汉 申请人:广东省石油化工研究院