专利名称：紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法
技术领域：
本发明涉及医药合成领域，具体地说涉及一种紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成新方法。
背景技术：
紫杉醇和多烯紫杉醇是迄今为止人类发现的最有效的抗癌药物，是从红豆杉属植物中提取出来的，但是此类植物属国家保护植物且从植物中提取的含量很低，所以，寻求紫杉醇和多烯紫杉醇的化学合成方法便成为很多科学家研究的方向。
技术内容本发明所要解决的技术问题在于提供一种新的紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法。
本发明的原理为本发明以手性侧链和保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB对接，然后脱除侧链羟基的保护，通过恶唑啉(合成紫杉醇)或Mitsunobu反应(合成多烯紫杉醇)翻转侧链的构型。本发明所提供的紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法，具体包括如下步骤①用保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB(式1)和新型手性侧链(式2)缩合反应制得式3的化合物；②在缩合反应的同时保持侧链2’位的构型，然后脱除2’位的保护得到式4的化合物；
③式4的化合物通过2’位的羟基翻转得到式5的化合物；其中步骤③中如果式5的化合物脱除7位保护即得到紫杉醇，如果同时脱除7位和10位的保护即得到多烯紫杉醇；其中式1为 式2为 式3为 式4为 式5为 其中R1为羟基保护基，如TBS(叔丁基二甲基硅)、TES(三乙基硅)、EE(乙氧基乙基)、THP(四氢吡喃)、Troc(三氯乙基氧羰基)或MOM(甲氧甲基)；R2是Ac(乙酰基)或羟基保护基，如TBS，TES，EE，THP，Troc或MOM；R3是羟基保护基，如TBS，TES，EE，THP，Troc或MOM；R4是Bz(苯甲酰基)或Boc(叔丁氧羰基)。
其中步骤①中式1的化合物和式2的化合物进行缩合反应，反应所用的试剂为羰二亚胺类缩合剂例如二环己基羰二亚胺和DMAP；其中缩合剂和脱水剂用量在1-10当量，有机碱的用量在1-10当量(以10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB计算)。
缩合反应的温度在30到40度之间。
侧链羟基构型的翻转可以通过恶唑啉(合成紫杉醇)或Mitsunobu(米醋瑙宝)反应(合成多烯紫杉醇)。
具体的反应式如下 保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB和式2的手性侧链购买自西安天丰生物技术有限公司。
本发明的半合成方法采用了反式手性侧链，而反式侧链的合成难度比顺式侧链小很多。本发明的方法反应条件均很温和，适合于工业化生产。
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1 制备紫杉醇步骤一
50克化合物1a和50克化合物2a加入甲苯5000毫升，加入50克DCC和50克DCC，加热到80度搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去甲苯，剩余物柱层析，得到65克化合物3a。得率86.7％。
步骤二 65克化合物3a溶于1000毫升无水乙醇中，加入2N的稀盐酸50毫升，室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠中和至中性，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到50克化合物4a。得率85.4％。
步骤三 50克化合物4a溶于1000毫升无水吡啶中，加入50克Vilsmeier试剂，室温搅拌2小时，倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，稀盐酸洗至中性，蒸去溶剂，剩余物柱溶于1000毫升甲醇中，加入0.1N的盐酸100毫升，加热回流，反应完全后用碳酸氢钠中和，除去溶剂，剩余物柱层析，得到40克化合物5a。得率80.0％。
步骤四 40克化合物5a溶于醋酸50毫升、甲醇500毫升、锌粉50克，加热回流一小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到25克紫杉醇，为白色固体。经核磁旋光等检测和天然紫杉醇一样。得率75.5％。
m.p.213-216℃IR(KBr)3482，1732，1653cm-1；[α]D25-49.2°1H NMR(CDCl3，500M)δ8.12(d，J＝7.9Hz，2H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，7.58(t，J＝7.2Hz，1H)，7.53(m，5H)，7.40-7.30(m，5H)，6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.25(s，1H)，6.18(bt，J＝8.9Hz，1H)，5.75(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.63(d，J＝7.1Hz，1H)，4.92(bd，J＝8.8Hz，1H)，4.75(d，J＝2.1Hz，1H)，4.36(dd，J＝10.5，6.7Hz，1H)，4.29(d，J＝8.4Hz，1H)，4.17(d，J＝8.3Hz，1H)，3.76(d，J＝7.0Hz，1H)，3.54(bs，1H)，2.51(ddd，J＝15.3，9.5，5.8Hz，1H)，2.43(bs，1H)，2.35(s，1H)，2.33(dd，J＝15.3，8.7Hz，1H)，2.27(dd，J＝15.3，8.7Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.20(s，3H)，1.90-1.85(m，1H)，1.75(s，3H)，1.65(s，3H)，1.20(s，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125M)δ 203.5，172.6，171.2，170.3，167.1，167.0，142.1，137.8，133.6，133.6，133.0，132.0，130.2，129.1，129.0，128.8，128.7，128.4，127.1，127.0，84.4，81.0，79.0，76.4，75.4，74.8，73.3，72.3，72.2，58.6，55.0，45.6，43.1，35.6，35.6，26.8，22.6，21.8，20.9，14.9，9.5.
实施例2 制备多烯紫杉醇步骤一 50克化合物1b和50克化合物2b加入甲苯5000毫升，加入25克HBT和50克DCC，加热到40度搅拌8小时后反应完全，过滤，减压蒸去甲苯，剩余物柱层析，得到65克化合物3b。得率91.6％。
步骤二 65克化合物3b溶于1000毫升无水二氯甲烷中，加入10克HF/Pyr，室温搅拌过夜，蒸去溶剂，剩余物柱层析，得到50克化合物4b。得率84.5％。
步骤三
50克化合物4b溶于1000毫升无水二氯甲烷中，加入50克PPh3和50克DEAD，反应完全后除去溶剂，剩余物柱层析，得到43克白色固体5b。得率86.0％。
步骤四 40克化合物5b溶于醋酸100毫升、甲醇500毫升、锌粉50克，加热回流一小时，冷却后用饱和碳酸氢钠中和到中性，旋去溶剂，剩余物柱层析，得到20克多烯紫杉醇，为白色固体。得率73.0％。
m.p.232-234℃IR(KBr)3400，2900，1710cm-1；[α]D25-36.2°1H NMR(CDCl3，500M)δ8.12(m，1H)，7.60(m，2H)，7.50(m，2H)，7.38(m，5H)，6.22(t，J＝9.0Hz，1H)，5.68(d，J＝7.0Hz，1H)，5.46(d，J＝9.0Hz，1H)，5.26(d，J＝9.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.62(m，1H)，4.32(d，J＝9.0Hz，1H)，4.26(m，1H)，4.19(d，J＝9.0Hz，1H)，3.91(d，J＝7.0Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.37(s，3H)，2.28(m，2H)，1.88(s，3H)，1.75(s，3H)，1.35(s，9H)，1.23(s，3H)，1.11(s，3H)；13C NMR(CDCl3，125M)δ 211.1，172.7，170.3，167.0，155.5，138.6，138.5，136.0，133.0，130.2，129.3 128.7，127.9，127.4，126.9，84.4，81.1，80.2，78.9，77.3，75.1，74.5，73.9，72.3，71.8，57.7，56.6，46.6，43.1，36.7，35.8，28.2，26.5，22.5，20.7，14.3，9.9.
权利要求
1.一种紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤①用式1的保护的10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB和式2的手性侧链缩合反应得式3的化合物；②在缩合反应的同时保持侧链2’位的构型，然后脱除2’位的保护得到式4的化合物；③式4的化合物通过2’位的羟基翻转得到式5的化合物；其中式1为 式2为 式3为 式4为 式5为 其中R1为TBS、TES、EE、THP、Troc或MOM；R2为Ac、TBS、TES、EE、THP、Troc或MOM；R3为TBS、TES、EE、THP、Troc或MOM；R4为Bz或Boc。
2.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步骤①中缩合反应所用的试剂为羰二亚胺类缩合剂和N-羟基三氮唑类脱水剂；所用的催化剂为有机碱；其中缩合剂和脱水剂用量在1-10当量，有机碱的用量在1-10当量，二者均以10-去乙酰基浆果赤霉素10-DAB的量计算。
3.根据权利要求2所述的半合成方法，其特征在于所述的羰二亚胺类缩合剂为二环己基羰二亚胺，所述的N-羟基三氮唑类脱水剂为苯并N-羟基三氮唑；所述的有机碱为吡啶或三乙胺。
4.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步骤①中缩合反应的温度为30-40℃。
5.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步骤③中羟基构型的翻转可以通过恶唑啉或Mitsunobu反应。
6.根据权利要求1所述的半合成方法，其特征在于所述的步骤③中式5的化合物脱除7位保护得到紫杉醇；同时脱除7位和10位的保护得到多烯紫杉醇。
全文摘要
本发明公开了一种紫杉醇和多烯紫杉醇的半合成方法，该方法以手性侧链和保护的10－去乙酰基浆果赤霉素10－DAB对接，然后脱除侧链羟基的保护，最后通过恶唑啉或Mitsunobu反应翻转侧链的构型，得到所需化合物。该方法简单，得率高，适合工业化生产。
文档编号C07D305/14GK101020676SQ20071003685
公开日2007年8月22日 申请日期2007年1月26日 优先权日2007年1月26日
发明者何晓, 沈鑫, 廖立新, 詹华杏, 林复兴, 杨继东 申请人:上海百灵医药科技有限公司