专利名称：一种以2－甲基萘为原料制备2－甲基－1,4－萘醌的方法
技术领域：
本发明属于化工技术领域，具体涉及一种以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1，4-萘醌的新方法。
背景技术：
2-甲基-1，4-萘醌(2-Methyl-1，4-naphthoquinone，简写为2-MNQ，又名2-甲萘醌，)是最早使用的维生素K3和合成维生素K的关键中间体。它的药理学活性引起了广泛的兴趣(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2729)，可用作促凝血药(Science 1995，269，1684)，参与肝脏合成凝血酶原和凝血因子，也是家禽生长发育不可缺少的饲料添加剂。
2-甲基-1，4-萘醌有多种制备方法，大致分为直接氧化法和间接转化法两类直接氧化可由2-甲基萘(WO2005123644)或2-甲基-1-羟基萘(J.Mol.Cat.A2005，240，119)、2-甲基-1-甲氧基萘(Tetrahedron Lett.2005，46，1091)、2-甲基-1，4-二甲氧基萘(Synth.Commun.2006，36，1991)等为原料经氧化反应制备；间接转化有甲基化反应(JP 2002138063)、Diels-Alder反应(Tur.J.Chem.2002，26，251)等方法。
各种制备方法中最便捷的是以2-甲基萘为原料经氧化制得。氧化剂主要有铬酸酐和过氧乙酸等。
2-甲基萘分子中有三个位置可以被氧化，分别生成6-甲萘醌(6-MNQ)、2-甲萘醌(2-MNQ)和2-萘甲酸(2-NFA)。其中只有2-MNQ才是需要的，另外两种是副产物。因此直接氧化法虽然反应步骤短，但氧化反应的区域选择性不高。
用铬酸酐(J.Bio.Chem.1940，133，391)、重铬酸(JP 10245358)或Jones试剂(Tetrahedron Lett.2005，46，1091)氧化2-甲基萘的产率约为50～60％，还有含铬废水，环境污染严重。
近年来用过氧乙酸直接氧化2-甲基萘制备2-甲基-1，4-萘醌取得重要进展。椐报道(WO2002079133，App.Cat.A 2002，228，161)，用乙酸与30％的双氧水原位生成的过氧乙酸作为氧化剂，能获得100％的选择性和100％的转化率。然而，最近文献中对该方法提出了不同看法(Pharm.Chem.J.2004，23，1017，WO2005123644)，指出过氧乙酸氧化工艺制备2-MNQ转化率可能达到80％，但仅有约40％可以收回，余下的2-MNQ很难回收。可见，用过氧乙酸氧化的区域选择性差，收率偏低，还有爆炸危险。为此有文献报道，添加ReMeO3(Angew.Chem.Int.Ed.1994，33，2475)、Pd(OAc)2(JP2006206518)等催化剂以提高收率。然而催化剂投入成本高，难以回收，对设备腐蚀严重(WO2002079133)。
发明内容
本发明的目的在于提出一种选择性好、收率高，而投入成本低的以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1，4-萘酯的新方法。
本发明提出的以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1，4-萘醌的方法，包括硝化、还原和氧化反应三个步骤，其特点在于通过化学手段，先在2-甲基萘上接一个基团，改变其反应的选择性，然后经选择性氧化得到目标产物2-甲基萘醌。本发明的反应过程如下式所示。
本发明所述的硝化反应是由2-甲基萘与硝基化试剂进行，生成2-甲基-1-硝基萘。硝基化试剂为硝酸，具体步骤是将2-甲基萘溶解于有机溶剂，加入硝酸，在0-75℃温度下反应2-5小时；反应完成后，加入水稀释，并用有机溶剂萃取。有机层分别用水和碱洗，除去有机溶剂，得到2-甲基-1-硝基萘粗产物。
作为硝基化试剂硝酸以发烟硝酸或者浓硝酸(重量含量65～68％)为宜；为使反应完全，硝酸需适当过量，然而硝酸用量过大，又会产生不必要的酸性废液，因此它与2-甲基萘的摩尔比可控制在1∶1～2∶1；萃取用的有机溶剂为冰乙酸、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯或二甲苯等，以冰乙酸和二氯乙烷更为适宜；反应温度为0～75℃，优选10～50℃；碱洗所用的碱液为50％NaOH溶液、饱和Na2CO3溶液或者饱和NaHCO3溶液。
本发明所述的还原反应是由上述所得的2-甲基-1-硝基萘粗产物经常压催化氢化，转化为2-甲基萘胺；氢化反应所用的催化剂为10％--5％的Pd/C，其用量是2-甲基-1-硝基萘重量的1‰～5‰，反应在室温下进行，反应时间24-72小时；然后过滤除去催化剂，用乙酸乙脂洗涤滤饼；滤液经过干燥，除去溶剂，得2-甲基萘胺。收率接近100％，后处理操作简便，易于分离。
本发明所述的氧化反应是将上述所得的2-甲基萘胺氧化为最终产物2-甲基-1，4-萘醌。出于环境保护的考虑，本方法避免使用三氧化铬、重铬酸钠、重铬酸钾等化合物作为氧化试剂。所用的氧化剂为溴酸钠、高锰酸钾、次氯酸钠、二氧化锰或双氧水等试剂，可以避免产生含重金属工业废水。
用二氧化锰为氧化剂的反应在酸性介质中进行，将二氧化锰与稀硫酸混合，加入2-甲基萘胺的甲苯溶液，反应1.5-2.5小时，反应结束后过滤除去固体无机物，除去溶剂即得到产物2-甲基-1，4-萘醌。氧化剂二氧化锰的用量视其活性，适当过量，与2-甲基萘胺的重量比例控制在2∶1～5∶1；反应温度不宜过高，以0℃～室温为宜。用二氧化锰的氧化反应条件温和，氧化的区域选择性高，反应完成之后还可以通过过滤回收。
用双氧水为氧化剂的反应是将2-甲基萘胺溶于乙酸，加入双氧水，至反应结束；所用的双氧水其含量为30～50％，反应温度控制在室温～50℃。双氧水的最大优点是清洁无污染，反应产率尚可。
本发明是一种以2-甲基萘为原料，通过硝化、还原和氧化等反应制备2-甲基-1，4-萘醌的方法，也适用于2-烷基-1，4-萘醌及其类似物的制备。该方法具有氧化的区域选择性高，反应条件温和，操作简便和安全等特点。而且收率高，成本低。
具体实施例方式
实施例171g(0.5mol)2-甲基萘溶于200ml冰乙酸中，冰水浴冷却，缓慢滴加50ml发烟硝酸，约半小时滴加完毕。在5～10℃搅拌2h，TLC跟踪至反应结束。加750ml水稀释，用100ml×3二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，用甲醇重结晶得2-甲基-1-硝基萘70～75g，收率75～80％。mp.80～82℃；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ2.52(s，3H)，7.35-7.38(m，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.62-7.67(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.88-7.90(m，2H)ppm。
实施例236g(0.25mol)2-甲基萘溶于200ml二氯乙烷中，冰水浴冷却，滴加1ml浓硫酸后，缓慢滴加30ml浓硝酸(含量65％～68％)，约30min滴加完毕。在5～10℃搅拌5h，TLC跟踪至反应结束。用100ml水和100ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂得粗产物。经甲醇重结晶后纯度为99％(HPLC)，产率70～75％。
实施例348g(0.25mol)2-甲基-1-硝基萘溶于20ml乙酸乙酯中，加入0.5g 10％Pd/C催化剂，在H2气氛下室温搅拌3天。过滤除去催化剂，并用少量乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液经无水硫酸镁干燥后除去溶剂，得40g油状液体产物2-甲基萘胺，纯度98％(HPLC)，收率98％。
实施例410g活性二氧化锰加入500g的稀硫酸(15％-25％)中，冷却(到4-10℃)，缓慢滴加18g(0.1mol)2-甲基萘胺溶于100ml甲苯的溶液，在4-10℃下反应1.5-2.5h，TLC跟踪至反应结束。过滤除去固体无机物后，有机相用1.5M的稀盐酸洗涤除去未反应的原料，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥。除去溶剂，得黄色固体12～1g4，纯度可达95％(HPLC)，收率70-75％。粗产物2-甲基-1，4-萘醌可以用甲醇重结晶进一步纯化。mp104～107℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19-2.22(m，3H)，6.84-6.86(m，1H)，7.70-7.75(m，2H)，8.05-8.13(m，2H)ppm。
实施例55g 2-甲基萘胺溶于100ml乙酸中，加入0.5ml浓硫酸，缓慢滴加50ml双氧水(含量30％)，50℃下反应1h，TLC跟踪至反应结束。加入200ml水稀释，再用2×30ml二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和碳酸钠水溶液洗涤至中性，无水硫酸镁干燥。过滤，除去溶剂，得黄色固体，纯度97％(HPLC)，收率60-65％。
权利要求
1.一种以2-甲基萘为原料制备2-甲基-1，4-萘醌的方法，其特征在于包括硝化、还原和氧化反应三个步骤，具体如下(1)硝化反应，将2-甲基萘溶解于有机溶剂，加入硝酸，在0-75℃温度下反应2-5小时；反应完成后，加入水稀释，并用有机溶剂萃取；有机层分别用水和碱洗，除去有机溶剂，得到2-甲基-1-硝基萘粗产物；(2)还原反应，由上述所得的2-甲基-1-硝基萘粗产物经常压催化氢化，转化为2-甲基萘胺；氢化反应所用的催化剂为10％--5％的Pd/C，其用量是2-甲基-1-硝基萘重量的1‰～5‰，反应在室温下进行，反应时间24-72小时；然后过滤除去催化剂，用乙酸乙脂洗涤滤饼；滤液经过干燥，除去溶剂，得2-甲基萘胺；(3)氧化反应，将上述所得的将2-甲基萘胺氧化为最终产物2-甲基-1，4-萘醌；所用的氧化剂为溴酸钠、高锰酸钾、次氯酸钠、二氧化锰或双氧水。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述硝酸为发烟硝酸或含量为65％-68％的浓硝酸，硝酸与2-甲基萘的摩尔比为1∶1-2∶1。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化反应中，氧化剂采用二氧化锰，反应在酸性介质中进行，具体步骤为将二氧化锰与稀硫酸混合，加入2-甲基萘胺的甲苯溶液，反应1.5-2.5小时，反应结束后过滤除去固体无机物，除去溶剂即得到产物2-甲基-1，4-萘醌；氧化剂二氧化锰与2-甲基萘胺的重量比例为2∶1～5∶1；反应温度为0℃～室温。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述氧化反应中氧化剂采用双氧水，具体步骤为将2-甲基萘胺溶于乙酸，加入双氧水，至反应结束；所用的双氧水其含量为30～50％，反应温度控制在室温～50℃。
全文摘要
本发明属于化工技术领域，具体为一种以2－甲基萘为原料制备2－甲基－1－萘醌的方法。该方法包括硝化、还原和氧化反应三个步骤。其中硝化采用的硝基化试剂为发烟硝酸或浓硝酸，得到粗产物2－甲基－1－硝基萘；还原反应将粗产物在常压下催化氢化，转化为2－甲基萘胺，氢化反应所用催化剂为Pd/C；氧化反应是将上述产物氧化为最终产物，氧化剂采用二氧化猛、双氧化水等。本发明具有氧化的区域选择性高，反应条件温和，操作简便和安全等特点，而且收率高，成本低。
文档编号C07C46/00GK101070279SQ20071004232
公开日2007年11月14日 申请日期2007年6月21日 优先权日2007年6月21日
发明者桑大永, 孙猛, 赵志林, 文佳 申请人:上海力智生化科技有限公司