专利名称：盐酸安非他酮的制备方法
技术领域：
本发明公开了一种盐酸安非他酮的制备方法。
背景技术：
盐酸安非他酮的化学名为(±) -1- (3-氯苯基)-2-[ (1， l-二甲基乙基)
氨基]-l-丙酮盐酸盐，其结构式如下
其是一种弱的神经元对5-羟色胺和去甲肾上腺素吸收的阻滞剂，与不可 逆单胺氧化酶抑制剂比较，具有抑酶作用迅速，停药后MAO (单胺氧化酶A 型)活性恢复快的特点，主要用于抗抑郁和戒烟这两大适应症，也用于其他 多种疾病如性功能障碍、病毒感染等的辅助治疗。近来又有报道用于帕金森 氏病人的治疗。
现有关于盐酸安非他酮的制备方法，如美国专利US3819706和 US3885046都采用了 3-氯苯基丙酮与Br2反应制得溴代物(IV),再在乙腈中 与叔丁胺作用制得安非他酮的方法，反应过程如下
<formula>formula see original document page 3</formula>上述方法中使用了污染大、价格相对昂贵的液溴，直接带来操作繁琐、 环境污染和成本高等问题。对于环保问题日益重视的现在，大大限制了该条 工艺路线的实施。
本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 使用氯气替代液溴的盐酸安非他酮的制备方法，以简化操作，降低成本，满 足环保要求。
为此，本发明采用如下的技术方案盐酸安非他酮的制备方法，以3-氯 苯基丙酮为原料，将其溶于溶剂中，加入CllCl2,通入氯气，反应完全后经后
处理得到2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮；接着2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮在乙腈中 与叔丁胺反应得安非他酮，用盐酸处理安非他酮得盐酸安非他酮。
作为对上述技术方案的进一步完善和补充，本发明采取以下技术措施 第一步反应的后处理过程如下减压回收溶剂，加入不溶于水的溶剂(一 般采用二氯甲烷)进行稀释溶解，用稀碱调节Ph值至中性，脱溶得油状的2-
氯-(3-氯苯基)-l-丙酮。油状的2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮不需要精制，直接
溶于乙腈中，加少量碱液以及叔丁胺，在室温下进行搅拌反应得安非他酮，
然后用盐酸处理安非他酮得盐酸安非他酮，本发明的工艺路线如下<formula>formula see original document page 4</formula>
所述的盐酸安非他酮的制备方法，后处理过程及第二步反应中使用的碱
为NaOH、 KOH、 Na2C03或NaHC03; CuCl2的使用量为3-氯苯基丙酮质量
发明内容的1~10%，优选2~5%;氯代反应的温度在-10。C 2(TC，优选0 10。C;第一
步反应中所用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲垸、氯仿中的一种或 二种以上的混合物。
本发明使用氯气代替液溴，具有以下有益效果操作简便，生产成本低；
环境污染少，符合了环保要求，能实现大规模生产。 下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
具体实施例方式
实施例1-3为2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮的制备方法 实施例l
将16.9g 3-氯苯丙酮溶于100ml乙醇中，加入0.4g CuCl2，降温到0°C， 再通入氯气，TLC跟踪反应终点，反应完全，过滤，漂洗，减压蒸干乙醇， 再加入100ml二氯甲烷，饱和NaHC03溶液洗涤，水洗，有机层用无水Na2S04 干燥，蒸除溶剂得油状物2-氯-(3-氯苯基)小丙酮19.3g (收率95%)。
实施例2
将16.9g3-氯苯丙酮溶于100ml乙醇中，加入0.4gCuCl2，降温到10°C， 再通入氯气，TLC跟踪反应终点，反应完全，过滤，漂洗，减压蒸干乙醇， 再加入100ml二氯甲垸，饱和NaHC03溶液洗涤，水洗，有机层用无水Na2S04 干燥，蒸除溶剂得油状物2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮18.7§ (收率92%)。
实施例3
将16.9g3-氯苯丙酮溶于100ml二氯甲烷中，加入0.4g CuCl2，降温到0'C ， 再通入氯气，TLC跟踪反应终点，反应完全，过滤，饱和NaHC03溶液洗涤， 水洗，有机层用无水Na2S04干燥，蒸除溶剂得油状物2-氯-(3-氯苯基)國l陽 丙酮19g (收率93.5%)。
实施例4为盐酸安非他酮的制备方法
将2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮溶于100ml乙腈中，加lgNaOH和27.7g叔丁胺，室温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，反应完全，加入200ml水和200ml 乙醚，分层，水层调PH-9再用50mlX3乙醚萃取，合并有机层，再用50ml X3水洗涤。降温到O"C，滴加盐酸，调PH4，减压浓縮至有结晶析出，冷 冻，过滤，洗涤，干燥，得产品22.5g (收率85.8%)。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明的技术方案作 任何形式上的限制。凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简 单修改、等同变化与修饰，均落入本发明的保护范围内。
权利要求
1、盐酸安非他酮的制备方法，以3-氯苯基丙酮为原料，将其溶于溶剂中，加入CuCl2，通入氯气，反应完全后经后处理得到2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮；接着2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮在乙腈中与叔丁胺反应得安非他酮，用盐酸处理安非他酮得盐酸安非他酮。
2、 根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于后处理 的过程如下减压回收溶剂，加入不溶于水的溶剂进行稀释溶解，用稀碱调 节Ph值至中性，脱溶得油状的2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮。
3、 根据权利要求2所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于后处理 过程中使用的碱为NaOH、 KOH、 Na2C03或NaHC03。
4、 根据权利要求2所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于所述不 溶于水的溶剂为二氯甲垸。
5、 根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于2-氯-(3-氯苯基)-l-丙酮与叔丁胺在室温下进行反应，反应时加入了碱液，所述的碱液为NaOH、 KOH、 Na2C03或NaHC03 。
6、 根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于CuCl2 的使用量为3-氯苯基丙酮质量的1~10%。
7、 根据权利要求6所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于CuCl2 的使用量为3-氯苯基丙酮质量的2 5%。
8、 根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于氯代反 应的温度在-10。C 2(TC。
9、 根据权利要求8所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于氯代反 应的温度在0~10°C。
10、 根据权利要求1所述的盐酸安非他酮的制备方法，其特征在于所述 的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种或二种以上的混合物。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸安非他酮的制备方法。现有方法中使用了污染大、价格相对昂贵的液溴，直接带来操作繁琐、环境污染和成本高等问题。本发明以3-氯苯基丙酮为原料，将其溶于溶剂中，加入CuCl<sub>2</sub>，通入氯气，反应完全后经后处理得到2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮；接着2-氯-(3-氯苯基)-1-丙酮在乙腈中与叔丁胺反应得安非他酮，用盐酸处理安非他酮得盐酸安非他酮。本发明使用氯气代替液溴，操作简便，生产成本低；环境污染少，符合了环保要求，能实现大规模生产。
文档编号C07C213/02GK101407469SQ20071015608
公开日2009年4月15日 申请日期2007年10月12日 优先权日2007年10月12日
发明者俞洪勇, 周立栋, 谢作念 申请人:浙江京新药业股份有限公司