专利名称：制备2,6-二乙酰基吡啶的方法
技术领域：
本发明公开了一种制备2,6-二乙酰基吡啶的方法及其使用的碱性试剂。它属 于有机化学技术领域，也属于有机精细化学品技术领域。
背景技术：
2,6-二乙酰基吡啶(简称DAP)，分子式C9H9N02，白色针状或片状晶体， 熔点79°C，是非常重要的有机中间体，主要用在烯烃聚合催化剂合成，医药中 间体合成和生物工程等领域。2,6-二乙酰基吡啶的一个非常重要的用途是与取代苯胺生成吡啶双亚胺席夫 碱配体，与过渡金属如铁、钴等形成的催化剂，是继第一代Ziegler-Natta催化剂、 第二代茂金属催化剂之后的新一代高效烯烃聚合催化剂(Small B. L., Brookhart M, Bennett A. M A. m. C/zew. 5bc. 1998， "0, 4049; Britovsek G.J.P., Gibson V. C., Kimberley B. S., " a/. C&肌Commw". 1998, 849.) 。 2，6-二乙酰基吡啶与一 些手性胺形成的席夫碱，在不对称催化方面取得了较好的结果(BianchiniC.,Lee H. M. Ogawow"a〃/", 2000, 79, 1833; Jiang Q.， Plew D. V" Murtuza S., " a/, re的/^c/row丄e"., 1996,37,797.)。此外，由于2、 6位上的两个酰基与吡啶环相连， 可形成具有活性大7T共轭体系，很容易作为母核与垸胺、醚胺、烯胺等縮合而形 成大环配体，考虑到吡啶环上存在配位能力相当强的氮原子以及上述伯胺上氮原 子、氧原子的特殊性，已利用它进行模板反应和金属置换反应技术合成了一系列 过渡金属的大环配合物，其中有些大环配合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗疱疹和抑 制DNA复制等功能。用来模拟生物体内超氧化物歧化酶的功能和催生作用，在 生物化学中具有应用前景。2,6-二乙酰基吡啶的合成方法主要有两种， 一是以乙醇钠作为碱性试剂，2,6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯进行克莱森縮合，然后水解脱羧得到；该方法操作
繁琐，耗时较长(Luches R., Pergal M. Co〃. Czec/i. O em. Comww"" 1959, 2《36); 特别是使用的碱试剂乙醇钠是以乙醇和钠反应得到，使用时需绝对干燥，反应原 料乙酸乙酯也需经过处理以除去其中的乙醇，反应体系中含微量的乙醇或水则会 使收率急剧下降，甚至得不到产物。应用该方法，李在国等报道的产率为61.3% (李在国编，有机中间体的制备(第二版)，化学工业出版社，2002， P182.); 苏碧云报道的产率则只有58.8% (苏碧云，新型后过渡金属聚烯烃催化剂的设计 合成及活性研究，西北大学硕士学位论文，2004， P26.)。第二种方法是在碘化 亚铜催化下，2，6-吡啶二羧酸与过量的甲基锂作用得到产物；此方法工艺条件苛 刻，并且使用较为昂贵的甲基锂试剂(Jiang Q.， Plew D. V.， Murtuza S., W a/, r"ra^fifrw 1996, 37, 797.)。为简化实验操作，提高产物收率，降低产品成本，本发明人提出一种制备2,6-二乙酰基吡啶的新的方法，即以碱金属或碱土金属作为碱试剂，2，6-吡啶二羧酸 二乙酯和乙酸乙酯进行縮合，然后水解脱羧得到产物。该方法的最大优点是无需 制备绝对干燥的乙醇钠，并且无需除去体系中的微量水或乙醇，大大简化了实验 操作，而且产物收率大为提高。发明目的本发明的目的是提供一种制备2,6-二乙酰基吡啶的方法，即以碱金属或碱土 金属作为碱性试剂，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯进行克莱森縮合得到。 本发明的目的还提供一种上述反应所用的碱性试剂，它们是碱金属或碱土金属。发明内容本发明提供的制备2，6-二乙酰基吡啶的方法，是以碱金属或碱土金属作为碱 试剂，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯进行克莱森縮合得到，如下式所示。<formula>formula see original document page 4</formula>上述反应式中，M为碱金属Li、 Na、 K、 Rb、 Cs或碱土金属Be、 Mg、 Ca、 Sr、 Ba;有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、C5-8的垸烃、<25.8的
环烷烃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或2,4 — 二氧六环等。反应的具体过程为2,6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯在有机溶剂中混合， 加入碱金属或碱土金属作为碱性试剂，在室温到回流的温度范围内反应1一48小 时，然后在酸性条件下水解1一24小时，产物用有机溶剂萃取后通过柱层析或重 结晶得到；反应原料2,6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的摩尔比为l: 2—50; 2,6-吡啶二羧酸二乙酯与碱金属或碱土金属等碱试剂的摩尔比为1: l一20;有机溶剂 可以是乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、Cs-8的烷烃、Cs-8的环烷烃、苯、 甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、2， 4一二氧六环等。反应一般收率为60 95%。本发明提供的制备2，6-二乙酰基吡啶所用的碱性试剂为碱金属Li、 Na、 K、 Rb、 Cs或碱土金属Be、 Mg、 Ca、 Sr、 Ba。本发明提供的制备2,6-二乙酰基吡啶的方法与其它方法相比，反应原料和碱 试剂无需经过特殊处理，反应体系中的微量水或乙醇对反应没有明显影响，因而 反应体系无需干燥或净化处理，极大简化了实验操作，縮短了反应时间，降低了 成本，产物收率大为提高，具有很好的应用价值。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不能限制本发明的内容。 下述实例显示了本发明的不同侧面，所有反应均用薄层硅胶色谱跟踪，使用 烟台化工研究所生产的高效薄层层析硅胶板，紫外、碘缸或高锰酸钾显色，快速 柱层析在硅胶H上进行，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯。实验中使用的温度计未经 校正。1HNMR在VarianEM-390， BrukerAMX-300型核磁仪上测定。元素分析由 武汉大学分析测试中心测定。实施例lC2H5OOC'0 O250ml三口瓶中，依次加入1.115g (0.005mol)吡啶二酯、20ml乙酸乙酯和 20ml甲苯，边搅拌边加入0.575g (0.025mol)金属钠，金属钠完全溶解后，升 温至12(TC回流8-9h，然后加入20ml水和20ml浓盐酸，在12(TC反应4h，停止
反应，用碳酸钠或碳酸氢钠调节混合物pH至中性，再用乙醚萃取3-4次，合并 溶液后用无水Na2S04干燥，蒸除溶剂后用无水甲醇重结晶，得白色晶体0.717g， 收率为88%。 iHNMR(300MHz,CDCl3,) 5 8.20(d, 2H, Py-Hm)， 8.04(t, 1H， Py-Hp), 2.81(s, 6H, 0=C(CH3》.Anal. Calcd forC9H9N02: C， 66.25; H, 5.56; N， 8.58. Found: C, 66.25; H, 5.52; N, 8.73. mp 79。C 。实施例2250ml三口瓶中分别加入1.115g (O德mol)吡啶二酯、20ml乙酸乙酯和 30ml甲苯，边搅拌边加入0.69g (0.03mol)金属钠，金属钠完全溶解后，升温 至12(TC回流8-9h,然后加入20ml水和20ml浓盐酸，在12(TC反应4h，停止反 应，用碳酸钠或碳酸氢钠调节混合物pH至中性，再用乙醚萃取3-4次，合并溶 液后用无水Na2S04干燥，蒸除溶剂后用无水甲醇重结晶，得白色晶体0.701g， 收率为86%。 'HNMR(300MHz,CDCl3,) S 8.20(d, 2H, Py-Hm), 8.04(t， 1H， Py國Hp)， 2.81(s， 6H， 0=C(CH3》.Anal. Calcd forC9H9N02: C, 66.25; H, 5.56; N, 8.58. Found: C, 66.23; H， 5.55; N, 8.62. mp 79°C 。实施例3250ml三口瓶中加入U15g (0.005mol)吡啶二酯和30ml乙酸乙酯，边搅 拌边加入0.80g (0.02mol)金属钙，金属钙完全溶解后，升温至IO(TC回流8h， 然后缓慢加入20ml水和20ml浓盐酸，在120"C反应4h，停止反应，用碳酸钠 中和过量的酸，再用乙醚萃取3-4次，合并溶液后用无水Na2S04干燥，蒸除溶 剂后用硅胶柱纯化，展开剂为石油醚:乙酸乙酯(5:1)，得白色晶体0.75g，收率为 92%。 'HNMR(400MHz,CDCl3,) 5 8.20(d, 2H, Py-Hm), 8.04(t, 1H, Py-Hp), 2.81(s, 6H， OC(CH3)). Anal. Calcd forC9H9N02: C， 66.25; H, 5.56; N, 8.58. Found: C， 66.20; H, 5.58; N， 8.63. mp 79.5。C 。实施例4氮气保护下于250ml三口瓶中依次加入U15g (0.005mol)吡啶二酯、20ml 乙酸乙酯和20ml正庚垸，缓慢加入0.59g (0.015mol)钾，室温下搅拌10h，然
后缓慢加入20ml水和20ml浓盐酸，在120'C反应3h，停止反应，用碳酸钠中 和过量的酸，再用乙醚萃取3-4次，合并溶液后用无水Na2S04干燥，蒸除溶剂 后用硅胶柱纯化，得白色固体0.67g，收率为82%。 'HNMR(400MHz，CDCl3,) S 8.20(d， 2H, Py-Hm)， 8.04(t， 1H, Py隱Hp), 2.81(s, 6H， 0=C(CH3)). Anal. Calcd forC9H9N02: C, 66.25; H， 5.56; N, 8.58. Found: C, 66.23; H， 5.62; N， 8.66. mp 79°C 。实施例5三口瓶中依次加入1.115g (O德mol)吡啶二酯、20ml乙酸乙酯和30ml四 氢呋喃，缓慢加入0.48g (0.02mol)氨基镁，室温下搅拌10分钟后回流10h，然 后缓慢加入40ml稀盐酸，回流4h后停止反应，用碳酸钠中和过量的酸，再用乙 醚萃取3次，合并溶液后用无水Na2S04干燥，蒸除溶剂后用硅胶柱纯化，得白 色固体0.677g，收率为83。/。。!HNMR(400MHz,CDCl3，) S 8.20(d, 2H, Py-Hm), 8.04(t, 1H, Py陽Hp), 2.81(s, 6H, 0=C(CH3》.Anal. Calcd forC9H9N02: C, 66.25; H, 5.56; N, 8.58. Found: C, 66.20; H, 5.55; N, 8.58. mp 78,5°C 。
权利要求
1.一种制备2，6-二乙酰基吡啶的方法，其特征是以碱金属或碱土金属作为碱性试剂，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯进行克莱森缩合得到，反应式如下上述反应式中，M为碱金属Li、Na、K、Rb、Cs或碱土金属Be、Mg、Ca、Sr、Ba；反应原料2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯的摩尔比为1∶2-50；2，6-吡啶二羧酸二乙酯与碱金属或碱土金属等碱试剂的摩尔比为1∶1-20；有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、石油醚、C5-8的烷烃、C5-8的环烷烃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯或2，4-二氧六环等。
2. 如权利要求l所述的碱性试剂，其特征是碱性试剂为碱金属锂、钠、钾、铷、铯。
3. 如权利要求2所述的碱金属，其特征是碱金属与2，6-吡啶二羧酸二乙酯的摩尔 比为2_10 : 1。
4. 如权利要求l所述的碱性试剂，其特征是碱性试剂为碱土金属铍、镁、钙、锶、 钡。
5. 如权利要求4所述的碱土金属，其特征是碱土金属与2,6-吡啶二羧酸二乙酯的 摩尔比为1一8 : 1。
全文摘要
本发明涉及一种制备2，6-二乙酰基吡啶的方法，即是以碱金属或碱土金属作为碱性试剂，2，6-吡啶二羧酸二乙酯和乙酸乙酯进行克莱森缩合得到，如右式所示，本发明提供的方法与其它方法相比，反应原料和碱性试剂无需经过特殊处理，反应体系中的微量水或乙醇对反应没有明显影响，反应体系无需干燥或净化处理，极大简化了实验操作，缩短了反应时间，降低了成本，产物收率大为提高，具有很好的应用价值。
文档编号C07D213/00GK101157653SQ20071015402
公开日2008年4月9日 申请日期2007年9月10日 优先权日2007年9月10日
发明者张东方, 谢光勇 申请人:中南民族大学