专利名称：一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法
技术领域：
本发明属于药物合成领域，涉及一种血管扩张药物的制备方法，具体涉及一种化 合物盐酸法舒地尔的制备方法。
背景技术：
盐酸法舒地尔是日本旭化公司开发的血管扩张药，原研究厂家旭化公司在其专利 US4678783中公开了合成路线，通过异喹啉磺酸经与氯化亚砜反应成酰氯，再与高哌嗪反应 得到产品盐酸法舒地尔，反应可表示如下
合成反应中，控制中间体的质量是十分重要的，特别是最后一步中间体。要得到合符药典标准的盐酸法舒地尔，必须要保证其最后一步中间体法舒地尔高 纯度，因为如果法舒地尔含杂质多，进入成盐反应生成盐酸法舒地尔，其杂质很难除去。US4678783中公开了合成法舒地尔方法5_异喹啉磺酰氯溶液与高哌嗪在二氯甲 烧溶剂中反应得到法舒地尔反应液，然后用水洗涤反应液后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干 反应液，得到油状残留物，对油状残留物提纯用硅胶层析柱(200目，氯仿洗脱)，然后得到法 舒地尔。中国专利CN101092413A公开了合成法舒地尔方法
将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐加入冰水中，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值为5 6，用500ml氯仿萃取两次，合并萃取液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至200ml备用，为 5-异喹啉磺酰氯溶液。称取高哌嗪125g (1.25mol)加入到四口瓶中，加入250ml氯仿，搅拌使溶解。冰 浴条件下，将上步所制5-异喹啉磺酰氯溶液(约0. 48mol)缓慢滴加到四口瓶中，控温0 5°C，加毕继续保温反应4小时，反应完毕后，加入200ml2N盐酸，搅拌十分钟，分出水层，/K 层用10%氢氧化钠溶液调pH至10，然后用二氯甲烷萃取，萃取液减压浓缩，残留物用柱层娃 胶(200 300目)纯化，甲醇和氯仿(v:5v)洗脱，收集所需的组分，浓缩至干，得淡黄色油 状物95g，总收率69. 7%。
上述两种合成法舒地尔方法，为了除去杂质，萃取后，都需用柱层析，洗脱，不仅费 工费时，消耗大量洗脱液，还因为受柱层析工艺限制，无法实现规模化大生产。
发明内容
本发明的目的就是改进合成法舒地尔工艺，革除法舒地尔去杂质方法中需用柱层 析洗脱提纯的方法，以实现盐酸法舒地尔规模化大生产。本发明人意外地发现合成法舒地尔中难以除去的杂质是5-异喹啉磺酸。5-异 喹啉磺酸及其盐在水，酯性溶剂如氯仿，二氯甲烷中都有一定的溶解性，故单纯用调PH，萃 取的方法不能将5-异喹啉磺酸除去。因此，减少5-异喹啉磺酸的生成是除去的杂质的关 键。本发明人发现5-异喹啉磺酰氯盐酸盐极不稳定，在水中可以迅速水解为5-异喹 啉磺酸。本发明人按照中国专利CN101092413A 将5_异喹啉磺酰氯盐酸盐加入冰水中，搅 拌下用饱和碳酸氢钠溶液调节PH值为5 6，用500ml氯仿萃取两次，合并萃取液，无水硫 酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至200ml备用，为5-异喹啉磺酰氯溶液。经检测，该5-异喹啉磺酰氯溶液含有5 8%的5-异喹啉磺酸。本发明人发明了如下制备5-异喹啉磺酰氯溶液的方法
将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，固体碱A，二氯甲烷加入反应容器中，搅拌，冷却至_12°C， 在-8°C 12°C滴加水，滴毕，继续搅拌15分钟，静置分层，分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲 烷溶液层，备用。本方法与CN101092413A比较，采用了反加料的方式，5_异喹啉磺酰氯盐酸盐在 二氯甲烷包围中，水是滴加方式进入该体系，5-异喹啉磺酰氯盐酸盐接触水的时间很短， 一旦与水接触即进行了反应，生成了 5-异喹啉磺酰氯，5-异喹啉磺酰氯即进入酯层，同时， 在-8°C -12°C的低温也阻止了水解反应的发生。经检测，该5-异喹啉磺酰氯溶液含有的的5-异喹啉磺酸< 0. 5%。基本没有5-异喹啉磺酸杂质的反应液，可以单纯用调pH，萃取的方法除去法舒地 尔杂质，得到高纯度法舒地尔。本发明人又发明了如下处理法舒地尔反应液的方法 5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应后，按下述方法处理反应液 (a)反应液中加盐酸调pH到5 6，分去二氯甲烷，留水层。(b)水层滴加碱液B调pH至9 10。(C)水层加入二氯甲烷提取，留二氯甲烷层。(d) 二氯甲烷层用水洗涤，留二氯甲烷层。(e)减压蒸干二氯甲烷，即得法舒地尔。所述碱液B是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或、碳酸氢钾水溶 液。按上述方法处理反应液，反应液不需要过层析柱，可以得到纯度大于98%的高纯 度的法舒地尔。上述方法处理反应液，得到高纯度的法舒地尔的道理如下5-异喹啉磺酰氯与高哌嗪反应中，高哌嗪都大大过量，反应液中杂质主要是高哌嗪，还 有极少量未反应的5-异喹啉磺酰氯。高哌嗪溶于水，不溶于二氯甲烷，5-异喹啉磺酰氯溶 于二氯甲烷，不溶于水。(1)反应液中加盐酸调PH到5 6，分去二氯甲烷，留水层。在该过程中，极少量5-异喹啉磺酰氯溶于二氯甲烷层，首先被弃去。调PH到5 6，法舒地尔成为法舒地尔盐酸盐，留在水层，高哌嗪溶于水，也留在水层。因5-异喹啉磺酰 氯量很少，水层基本无5-异喹啉磺酰氯。(2)水层滴加碱液调pH至9 10。在该过程中，法舒地尔盐酸盐成为法舒地尔。(3)水层加入二氯甲烷提取，留二氯甲烷层。在该过程中，法舒地尔进入二氯甲烷层，绝大部分高哌嗪进入水层被弃去，但由于 萃取工艺的局限性，仍有少量高哌嗪留在二氯甲烷层。(4) 二氯甲烷层用水洗涤，留二氯甲烷层。在该过程中，一般用水洗涤二氯甲烷层4 5次，至到检测不出高哌嗪为止。(5)减压蒸干二氯甲烷，即得法舒地尔。在该过程中，得到高纯度法舒地尔。本发明发现含有法舒地尔的二氯甲烷层，用水洗涤4 5次，然后减压蒸干二氯 甲烷，即得得到高纯度法舒地尔。本发明提供了一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法，该工艺包括如下步骤
(1)将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，固体碱A，二氯甲烷加入反应容器中，搅拌，冷却 至_12°C，在_8°C _12°C滴加水，滴毕，继续搅拌15分钟，静置分层，分出含有异喹啉磺酰 氯的二氯甲烷溶液层，备用；
(2)将高哌嗪，二氯甲烷加入反应容器中，搅拌溶解成均一溶液，冷却至0°C，于0 5°C 滴加备用的含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液，加完，继续搅拌5小时，检测反应完全，按 下述方法处理反应液
(a)反应液中加盐酸调PH到5 6，分去二氯甲烷，留水层，
(b)水层滴加碱液B调pH至9 10，
(c)水层加入二氯甲烷提取，留二氯甲烷层，
(d)二氯甲烷层用水洗涤，留二氯甲烷层，
(e)减压蒸干二氯甲烷，即得法舒地尔；
(3)将无水乙醇加入到法舒地尔中，搅拌均勻，滴加浓盐酸调pH至5 6，加完于0°C左 右搅拌析晶1小时，养晶，过滤，冷乙醇淋洗，抽干，60°C烘干，得盐酸法舒地尔。(1)中5-异喹啉磺酰氯盐酸盐固体碳酸氢钠=1 :1. 1 2. 0 mol / mol。(1)中二氯甲烷水=1 :0· 7 0. 9 V/V。所述碱A是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或、碳酸氢钾。所述碱液B是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或、碳酸氢钾水溶 液。本发明提供了一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法，该方法革除了法舒地尔去杂 质方法中需用柱层析洗脱提纯的方法，克服了柱层析不仅费工费时，消耗大量洗脱液，还因为受柱层析工艺限制，无法实现规模化大生产的缺陷。使得盐酸法舒地尔可以实现规模化 大生产。
图1为实施例1得到的法舒地尔HPLC图。
具体实施例方式下面实施例用于进一步叙述本发明。实施例1
将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐IOOg (0. 38mol)，碳酸氢钠固体50g (0. 60mol )，二氯甲烷 700 ml加入到2L的三口瓶中，冷却至_12°C，在_8°C _12°C滴加水600ml，滴毕，继续搅拌 15分钟，静置分层，分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液层，备用；
在2L三口瓶中加入高哌嗪lOOg(lmol)，加入200ml 二氯甲烷，机械搅拌溶解成均一溶 液，冰冷到0°C，于0 5°C滴加备用的异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，加完，继续搅拌5小时， 检测反应完全。
加2N盐酸调pH到5 6，分去二氯甲烷，去回收，水层滴加10%氢氧化钠溶液调pH至 9 10，加入二氯甲烷500ml提取，二氯甲烷层再用水800ml X 4洗4次，分出二氯甲烷层， 低于60°C水浴减压蒸干二氯甲烷液，即得油状物法舒地尔96. 5g。收率87. 6 %。HPLC检 测法舒地尔纯度，纯度为99. 4%。将无水乙醇900ml加入到法舒地尔中，搅拌均勻，滴加浓盐酸调pH至5 6，加完 于0°C左右搅拌析晶1小时，养晶，过滤，冷乙醇淋洗，抽干，60°C烘干，得盐酸法舒地尔。法舒地尔纯度检测方法
取本品，加流动相稀释制成每Iml中含有0. 3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取 lml，置IOOml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇勻，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国 药典2005版二部附录V D)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0. 05mol/L磷酸二 氢铵溶液乙腈(65 10)为流动相，检测波长为275nm，理论板数按盐酸法舒地尔峰计算不 得低于3000 ；法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
实施例2
将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐IOOg (0. 38mol)，碳酸钾固体60g (0. 43mol)，二氯甲烷 700 ml加入到2L的三口瓶中，加入二氯甲烷700 ml，冷却至-12°C，在_8°C _12°C滴加 水500ml，滴毕，继续搅拌15分钟，静置分层，分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液层，备 用；
在2L三口瓶中加入高哌嗪lOOg(lmol)，加入200ml 二氯甲烷，机械搅拌溶解成均一溶 液，冰冷到0°C，于0 5°C滴加备用的异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，加完，继续搅拌5小时， 检测反应完全。
加2N盐酸调pH到5 6，分去二氯甲烷，去回收，水层滴加10%碳酸钠溶液调pH至9 10，加入二氯甲烷500ml提取，二氯甲烷层再用水800ml X4洗4次，分出二氯甲烷层，低于 60°C水浴减压蒸干二氯甲烷液，即得油状物法舒地尔96. 5g。收率87. 6 %。HPLC检测法舒
6地尔纯度，纯度为98. 4%。将无水乙醇900ml加入到法舒地尔中，搅拌均勻，滴加浓盐酸调pH至5 6，加完 于0°C左右搅拌析晶1小时，养晶，过滤，冷乙醇淋洗，抽干，60°C烘干，得盐酸法舒地尔。实施例3
将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐IOOg (0. 38mol)，碳酸钠固体80g(0. 75mol )，二氯甲烷700 ml加入到2L的三口瓶中，冷却至-12°C，在_8°C -12°C滴加水630ml，滴毕，继续搅拌15 分钟，静置分层，分出含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液层，备用；
在2L三口瓶中加入高哌嗪lOOg(lmol)，加入200ml 二氯甲烷，机械搅拌溶解成均一溶 液，冰冷到0°C，于0 5°C滴加备用的异喹啉磺酰氯二氯甲烷溶液，加完，继续搅拌5小时， 检测反应完全。加2N盐酸调pH到5 6，分去二氯甲烷，去回收，水层滴加10%氢氧化钾溶液调pH 至9 10，加入二氯甲烷500ml提取，二氯甲烷层再用水800ml X4洗4次，分出二氯甲烷 层，低于60°C水浴减压蒸干二氯甲烷液，即得油状物法舒地尔96. 5g。收率87. 6 %。HPLC 检测法舒地尔纯度，纯度为98. 5%。将无水乙醇900ml加入到法舒地尔中，搅拌均勻，滴加浓盐酸调pH至5 6，加完 于0°C左右搅拌析晶1小时，养晶，过滤，冷乙醇淋洗，抽干，60°C烘干，得盐酸法舒地尔。
权利要求
1.一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤(1)将5-异喹啉磺酰氯盐酸盐，固体碱A，二氯甲烷加入反应容器中，搅拌，冷却 至_12°C，在_8°C _12°C滴加水，滴毕，继续搅拌15分钟，静置分层，分出含有异喹啉磺酰 氯的二氯甲烷溶液层，备用；(2)将高哌嗪，二氯甲烷加入反应容器中，搅拌溶解成均一溶液，冷却至0°C，于0 5°C 滴加备用的含有异喹啉磺酰氯的二氯甲烷溶液，加完，继续搅拌5小时，检测反应完全，按 下述方法处理反应液(a)反应液中加盐酸调PH到5 6，分去二氯甲烷，留水层，(b)水层滴加碱液B调pH至9 10，(c)水层加入二氯甲烷提取，留二氯甲烷层，(d)二氯甲烷层用水洗涤，留二氯甲烷层，(e)减压蒸干二氯甲烷，即得法舒地尔；(3)将无水乙醇加入到法舒地尔中，搅拌均勻，滴加浓盐酸调pH至5 6，加完于0°C左 右搅拌析晶1小时，养晶，过滤，冷乙醇淋洗，抽干，60°C烘干，得盐酸法舒地尔。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于(1)中5-异喹啉磺酰氯盐酸盐固体碱 =1 1. 1 ~ 2. 0 mol / molo
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于(1)中二氯甲烷水=1:0.7 0.9V/V。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱A是氢氧化钠、氢氧化钾、碳 酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或、碳酸氢钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述碱液B是氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、或、碳酸氢钾水溶液。
全文摘要
本发明属于药物合成领域，涉及一种血管扩张药物的制备方法，具体涉及一种化合物盐酸法舒地尔的制备方法，制备工艺中革除了法舒地尔去杂质方法中需用柱层析洗脱提纯的方法，以实现规模化大生产。
文档编号C07D401/12GK102070612SQ201010610549
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月29日 优先权日2010年12月29日
发明者张颀, 彭国强, 徐敏华, 熊骏宇, 黄伟, 黄毅 申请人:武汉同源药业有限公司