专利名称：盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种头孢菌素及其中间体的制备方法，尤其是盐酸头孢唑兰及其中间
体的制备方法。
背景技术：
盐酸头孢唑兰(Cefozopran Hydrochloride),化学名为:(_)+ [ [ (6R，
7R) _7-[ (Z) -2- (5-氨基-1 ， 2， 4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]_2_羧基-8-氧
代-5-硫杂-l-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[l，2-b]哒嗪鎗氢氧化物
内盐单盐酸盐。
其化学结构式如下
<formula>formula see original document page 4</formula>(I) 盐酸头孢唑兰是日本武田公司研究开发的第4代注射用头孢菌素，抗菌谱包括好 氧性革兰阴性菌和革兰阳性菌及多数厌氧菌。1995年以Firstcin的商品名首次在日本上 市。本品的结构特点是以C3位上有咪唑并哒嗪鎗基，改善了对葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌 的活性。其性能特征是①对PBPs有高度亲和力。②可通过G—性菌外膜孔道迅速扩散到 细菌周质并维持高浓度。③具较低的e-内酰胺酶亲和性与诱导性，对染色体介导的和部 分质粒介导的e-内酰胺酶稳定。盐酸头孢唑兰对G+菌、G—菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性， 与第三代头孢菌素相比，增强了抗6+菌活性，特别对链球菌、肺炎球菌等有很强活性，对一 般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，对弗劳地枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌均有较强 活性，抗绿脓杆菌作用可与头孢他定匹敌；静注或肌注均形成较高血药浓度，消除半衰期为 1.8h，主要用于治疗危重感染。 依据美国专利US4864022，国内等参考文献，盐酸头孢唑兰的合成路线如下所示
发明内容
本发明的目的是提供一种操作方便、更适合工艺生产的盐酸头孢唑兰及其中间体 的制备方法。 本发明是通过如下技术方案实现的 1、中间体^7-氨基头孢-3_甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐 (III)的制备方法 本方法参考国内外头孢类药物的合成工艺，7-ACA(n)的3位縮和反应有好几种 方法，考虑到实际生产以及成本问题，选则将7-ACA的3位乙氧基先用碘取代，再与咪唑并 [1，2-b]哒嗪(IV)反应，此反应除要求无水无氧条件，反应温度较温和，适合工业化生产。
反应路线如下
(CH3)3Si>Si(CH3)3 J , 2
(II) (IV) (III) 2、盐酸头孢唑兰(I)的制备方法 参考国内外头孢类药物的合成工艺，7-ACA的7位縮和反应有好几种方法，常用的 为酰氯法和活性硫酯法。 酰氯法成本低，但是存在反应条件要求高，对设备腐蚀大，劳动环境污染大，产品 杂质多等问题。相比交而言，活性硫酯法成本虽较高，但对设备腐蚀小，产品杂质少，对环境 污染小，操作也方便。因此，本方法选择活性酯(V)法来制备盐酸头孢唑兰。
反应路线如下
<formula>formula see original document page 6</formula>
(III) (V〉 (I) 本发明的技术方案如上所示。 第一步7-ACA的3位乙氧基先用碘取代，再与咪唑并[l，2_b]哒嗪反应，生成 ^7-氨基头孢-3_甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)。
第二步^7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[l，2_b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐 (III)的7位与活性硫酯(V)縮合得到(-)-l-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-l，2，4-噻 二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]_2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0] 辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[l，2-b]哒嗪鎗氢氧化物内盐单盐酸盐，即盐酸头孢唑兰(1)。
本方法原料易购，步骤少，易操作，节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质 量也有了提高。
具体实施方式
实施例1 第一步在IOOL反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷IOL，碘 2. 21kg，在氮气保护下，缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2. 54kg，控温25 40°C 。滴加完 毕，在此温度范围内搅拌反应4hr，得三甲基碘硅烷，备用。 第二步；在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷30L， 7-ACA(II) 4. 50kg，搅拌，将体系降温至-7t:左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷，控温 0 5t:，搅拌反应2 4hr，液相监控是否反应完毕。完毕，保持温度不变，加入咪唑并[1， 2-b]哒嗪(IV) 4. OOkg，缓慢搅拌反应2 6hr，液相监控是否反应完毕。
反应完毕，加入异丙醇2L，加入水IOL，盐酸1L，搅拌30min，分层。
水层再加入乙醇50L，搅拌析晶lh。过滤，固体用乙醇-水(5 : 1)洗涤。真空干 燥，得^7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(111)4. 95kg，重量收率 110. 0%。 第三步在250L反应罐中，加入二氯甲烷30L，搅拌冷却至(TC，加入N-7-氨基头 孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(ni)4.95kg，活性硫酯(V)5. 30kg，搅拌 15min。控温5。C以下，在30min内滴加三乙胺1.90kg和IOL二氯甲烷的混合液。滴加完 毕，缓慢升至10 15。C，搅拌反应4h。
反应完毕，加入30L水，静置分层； 第四步用浓盐酸调节ra = 1. 0 2. O，将体系降温至Ot:，搅拌析晶2hr。过滤， 固体用无水乙醇充分洗涤。35 45t:减压干燥，得盐酸头孢唑兰(粗品)(1)5. 81kg，重量 收率117. 4%。
实施例2 第一步在IOOL反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷IOL，碘 2. 21kg，在氮气保护下，缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2. 54kg，控温25 40°C 。滴加完毕，在此温度范围内搅拌反应4hr，得三甲基碘硅烷，备用。 第二步在100L反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷30L，7-ACA(II) 4. 50kg，搅拌，将体系降温至-7t:左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷，控温0 5t:，搅拌反应2 4hr，液相监控是否反应完毕。完毕，保持温度不变，加入咪唑并[1，2-b]哒嗪(IV) 4. OOkg，缓慢搅拌反应2 6hr，液相监控是否反应完毕。
反应完毕，加入异丙醇2L，加入水IOL，盐酸1L，搅拌30min，分层。
水层再加入乙醇50L，搅拌析晶lh。过滤，固体用乙醇-水(5 : 1)洗涤。真空干燥，得^7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(111)4. 90kg，重量收率跳0%。 第三步在250L反应罐中，加入二氯甲烷30L，搅拌冷却至(TC，加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(ni)4.90kg，活性硫酯(V)5. 30kg，搅拌15min。控温5。C以下，在30min内滴加三乙胺1.90kg和IOL二氯甲烷的混合液。滴加完毕，缓慢升至10 15。C，搅拌反应4h。
反应完毕，加入30L水，静置分层； 第四步用浓盐酸调节ra = 1. 0 2. O，将体系降温至Ot:，搅拌析晶2hr。过滤，固体用无水乙醇充分洗涤。35 45t:减压干燥，得盐酸头孢唑兰(粗品)(1)5. 75kg，重量收率117. 3%。
实施例3 第一步在IOOL反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷IOL，碘2. 21kg，在氮气保护下，缓慢从高位槽滴加六甲基二硅烷2. 54kg，控温25 40°C 。滴加完毕，在此温度范围内搅拌反应4hr，得三甲基碘硅烷，备用。 第二步在IOOL反应罐中先通入氮气赶尽空气，然后加入二氯甲烷30L，7-ACA(II) 4. 50kg，搅拌，将体系降温至-7t:左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷，控温0 5t:，搅拌反应2 4hr，液相监控是否反应完毕。完毕，保持温度不变，加入咪唑并[1，2-b]哒嗪(IV) 4. OOkg，缓慢搅拌反应2 6hr，液相监控是否反应完毕。
反应完毕，加入异丙醇2L，加入水IOL，盐酸1L，搅拌30min，分层。
水层再加入乙醇50L，搅拌析晶lh。过滤，固体用乙醇-水(5 : 1)洗涤。真空干燥，得^7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(111)4. 82kg，重量收率107. 1%。 第三步在250L反应罐中，加入二氯甲烷30L，搅拌冷却至(TC，加入N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸盐酸盐(ni)4.82kg，活性硫酯(V)5. 30kg，搅拌15min。控温5。C以下，在30min内滴加三乙胺1.90kg和IOL二氯甲烷的混合液。滴加完毕，缓慢升至10 15。C，搅拌反应4h。
反应完毕，加入30L水，静置分层； 第四步用浓盐酸调节ra = 1. 0 2. O，将体系降温至Ot:，搅拌析晶2hr。过滤，固体用无水乙醇充分洗涤。35 45t:减压干燥，得盐酸头孢唑兰(粗品)(1)5.79kg，收率120. 1%。
权利要求
一种制备N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)的方法。其特征为以7-ACA(II)为原料，于-7℃～10℃下，在氮气保护下，引入三位取代基，在适当的溶剂中，加入咪唑并[1，2-b]哒嗪，形成化合物(III)；F200810051383XC0000011.tif,F200810051383XC0000012.tif
2. —种制备(-)-l-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-l，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧 基亚氨乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4. 2. 0]辛-2-烯-3-基]甲 基]咪唑[l，2-b]哒嗪鎗氢氧化物内盐单盐酸盐(I)的方法。其特征为以^7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐 (III)为原料，<formula>formula see original document page 2</formula>(HI)于ot: i(rc下与酯化剂縮合，在盐酸作用下形成化合物(I);<formula>formula see original document page 2</formula>(I)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的三位取代基为碘'
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的适应的溶剂是指二氯甲烷、异丙醇、 乙醇。
5. 根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述的酯化剂指活性硫酯。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸头孢唑兰及其中间体的制备方法。该制备方法以7-ACA为原料，首先将其3位乙氧基用碘取代，再与咪唑并[1，2-b]哒嗪反应，生成N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)。然后将N-7-氨基头孢-3-甲基咪唑并[1，2-b]哒嗪-4-羧酸内盐氢碘酸盐(III)的7位与活性硫酯(V)缩合得到(-)-1-[[(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]咪唑[1，2-b]哒嗪鎓氢氧化物内盐单盐酸盐，即盐酸头孢唑兰(I)。本方法原料易购，步骤少，易操作，节约成本的同时大幅提高了反应产率，产品质量也有了提高。
文档编号C07D501/18GK101735245SQ20081005138
公开日2010年6月16日 申请日期2008年11月5日 优先权日2008年11月5日
发明者杨石 申请人:杨石