专利名称：1,1,1-三氟丙酮的不对称氢化的制作方法
专利说明1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化 本发明涉及通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备化学和对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
对于制备异构纯的活性药物成分(API)(用于治疗神经病学和神经精神病学障碍)，对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇是重要的结构单元。
对于制备API，绝对需要应用异构纯的结构单元和/或高立体选择性的方法，因为API中的副产物在疾病的治疗中可能具有副作用。因此，所有API都需要高纯度。
本发明的目的是制备具有高对映异构过量(ee)和高化学纯度的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，其在制备化学和对映异构纯的API中可以用作关键结构单元，例如如WO 2005/014563中描述的。本发明的进一步的目的是制备(R)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
在合成不同的API中，无论是对映异构纯的结构单元(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇还是随后的中间体都不可以被富集，例如通过结晶富集，因此在合成中最重要的是应用高对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
令人惊奇的是，已经发现类型3和4式的钌膦络合物可能具有以如此的方式(预期的API具有需要的高异构纯度)活化式2化合物至式1化合物的反应的潜能。
此类钌膦络合物用下式表示 Ru(E)(E’)(L)(A) 其中E和E’都是氯或者E是氢并且E’是BH4； L是手性二膦配体；并且 A是任选的手性二胺。
类型3和4式的钌膦络合物具有如下结构
或
或
或
或
或
其中 Ar是苯基或者被一个或多个以下基团取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-氨基、N-吗啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基； Z是N或C-R3； 两个R1可以各自独立地是氢、C1-7-烷基、环烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-桥； R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-OC(O)-C1-7-烷基； R3和R4各自独立地是氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素或二-C1-7-烷基氨基；或者 与相同的苯基连接的R2和R3或者R3和R4或者与不同的苯基连接的两个R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整数；或者 R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成萘基或四氢萘基环；并且 x是1至6的整数。
因此应当理解的是，如果二胺包含一个或两个手性中心，那么本发明包括所有可能的旋光异构体，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(内消旋)、(R)和(S)。
J.W.C.Crawford(J.Chem.Soc.1967，2332)描述了制备(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中将(外消旋)-1-(三氟甲基乙氧基)丙酸(醇和丙烯酸的加合物)通过其奎宁盐分离为其旋光异构体，并且通过碱解和蒸馏从对映异构纯的烷氧基-酸获得纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。尽管该方法得到了高对映异构纯(旋光度-5.6°)的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，但是该方法不适合大规模生产。
T.C.Rosen等人(Chimica Oggi Suppl.2004，43)通过应用醇脱氢酶(ADH)(在它们的天然宿主中或作为在大肠杆菌(E.coli)中表达的重组酶)将1，1，1-三氟丙酮不对称还原制备(R)-和(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。可以应用整个静止细胞或粗的无细胞提取液并且在后者的情况中需要加入辅因子再生体系。
M.Buccierelli等人(Synthesis 1983，11，897)描述了在试验室规模通过应用(静止的)面包酵母将1，1，1-三氟丙酮还原制备(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。尽管反应进行很快(4小时)，但是在底物方面需要300倍过量的酵母，底物浓度仅为2.5g/kg酵母悬浮液，并且仅获得约80％ee(从分离醇的旋光度-4.5°与纯醇的旋光度-5.6°比较计算)的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，该值远低于需要的。另外，基于重复溶剂萃取与蒸馏组合的分离方法在经济上不适用于大规模。
A.Kuroki(Org.Lett.2001，3，457)已经报道了在甲苯中应用[Rh((S)-Cy，Cy-oxoProNOP)(OCOCF3)]2类型的铑催化剂将三氟甲基(芳基或烷基)酮不对称氢化，其具有至多98％ee。
与3和4类似，但是包含BINAP代替MeOBIPHEP作为手性配体的钌催化剂已经应用于芳基烷基酮(主要是苯乙酮及其衍生物)的不对称氢化中，具有至多99％ee(R.Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675；Angew.Chem.2001，113，40；J.Am.Chem.Soc.2002，124，6508和J.Am.Chem.Soc.2003，125，13490)。
Noyori最近还报道了应用这些Ru-BINAP-催化剂(J.Am.Chem.Soc.2005，127，8288)成功将叔丁基(烷基、芳基或链烯基)酮进行了不对称氢化。报道了类型3的催化剂总需要强碱(例如醇化物)作为活化剂(R.Noyori等人，J.Am.Chem.Soc.2003，125，13490)。
另外，Noyori还描述了(J.Am.Chem.Soc.2003，125，13490)醇溶剂(例如2-丙醇、乙醇或甲醇)的存在对于最佳反应性是必须的。
现在已经显示，在醇溶剂和醇化物或其它强碱的存在下，1，1，1-三氟丙酮容易进行缩醛反应，其引起一系列不希望的副产物的形成。通过应用Noyori提出的条件(存在强碱和作为溶剂的2-丙醇)，没有无溶剂的纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇可以被分离，例如通过简单的蒸馏分离(参考比较试验23和29)。这尤其重要，因为(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇中的醇杂质(例如2-丙醇)由于它们的相似反应性可以替代(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇被掺入至API中。结果，API的化学纯度降低。另外，通过应用强碱，但是没有醇溶剂，纯(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的产率非常低并且不适合大规模生产。
为了克服此类缺点，已经发现用弱有机和无机碱代替强碱作为活化剂如果与类型3的催化剂组合应用是很有益的，所述的弱有机和无机碱即pKb值>7的碱(相对于水；参考D.R.Lide“Handbook for Chemistry andPhysics(化学和物理学手册)”，CRC出版，1994，8-44至8-55节)，例如HCOO-、AcO-、CF3COO-、tBuCOO-、HCO3-、HSO4-、SO42-、HSO3-、H2PO3-、HPO32-的铵盐、过渡金属盐、碱金属盐和碱土金属盐以及酚盐例如2，4-二硝基酚盐。因此，可以抑制1，1，1-三氟丙酮发生不希望的缩醛反应以在非常低的催化剂载量(S/C 20’000)下获得>95％ee的高纯(S)-1，1，1-三氟异丙醇。
另外，与醇溶剂的存在对于最佳反应性很重要的观点相矛盾，本发明成功表明了反应在没有溶剂的存在下可能进行得更有效。另外，已经表明从来没有在文献中描述过的添加剂例如水或少量1，1，1-三氟异丙醇对于反应速率和选择性具有有益的影响。
另外，已经发现类型4的催化剂在没有碱并且没有添加剂的存在下是有活性的。因此，该类型的催化剂对于高碱敏感性底物例如1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化将是理想的。但是，需要另外的技术合成步骤以从3制备4。
不对称氢化在用下式表示的钌膦络合物的存在下进行 Ru(E)(E’)(L)(A) 其中E和E’都是氯或者E是氢并且E’是BH4； L是手性二膦配体；并且 A是任选的手性二胺。
用催化剂3(E＝E’＝Cl)将1，1，1-三氟丙酮不对称氢化
其中催化剂是
或
或
其中 Ar是苯基或者被一个或多个以下基团取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-吗啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基； Z是N或C-R3； 两个R1可以各自独立地是氢、C1-7-烷基、环烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-桥； R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-OC(O)-C1-7-烷基； R3和R4各自独立地是氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素或二-C1-7-烷基氨基；或者 与相同的苯基连接的R2和R3或者R3和R4或者与不同的苯基连接的两个R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整数；或者 R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成萘基或四氢萘基环；并且 x是1至6的整数。
因此应当理解的是，如果二胺包含一个或两个手性中心，那么本发明包括所有可能的旋光异构体，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(内消旋)、(R)和(S)。
相应的二膦配体是本领域已知的并且是可商购获得的，或者可以例如如EP 0398 132和WO 92/16535(MeOBIPHEP、3，5-iPr-MEOBIPHEP)、EP 104375(BIPHEMP)和EP 580 331(BINAP)中描述的制备。
任选的手性二胺是例如下式化合物
其中tBu表示叔丁基，Me是甲基并且Cy表示环己基。
二胺是可商购获得的或者可以根据已知方法制备。
优选的催化剂是
或
或
其中 Ar是
R1是苯基；并且 x是2或3。
因此应当理解的是，本发明包括二胺的所有可能的旋光异构体，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(内消旋)。
类型3的催化剂可以用Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1703中描述的类似方法制备、分离和表征，或者可以根据实施例30-40制备，例如以下方法
其中Ar如上所述。
优选的催化剂是[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]，其可以制备如下 在与R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675)类似的方法中，在氩气气氛下，在安装有回流冷凝器的2-颈圆底烧瓶中装入(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP、[RuCl2(苯)]2和DMF。将溶液在100℃下搅拌10分钟。在室温下，加入(R，R)-DPEN并且将溶液在室温下搅拌6天。将挥发物通过旋转蒸发(103Pa，60℃)除去并且将残留物在室温下真空(100Pa)干燥2小时。将己烷加入至残留物中并且将形成的悬浮液在室温下搅拌10分钟。将上清液通过用微滤烛抽滤除去并且将滤液旋转蒸发至干燥。
用类型3的催化剂的不对称氢化在弱碱的存在下进行，所述的弱碱例如HCOO-、AcO-、CF3COO-、tBuCOO-、HCO3-、HSO4-、SO42-、HSO3-、H2PO3-、HPO32-的铵盐、过渡金属盐、碱金属盐和碱土金属盐以及酚盐例如2，4-二硝基酚盐。
用类型3的催化剂的不对称氢化的通用描述 在空气中，在不锈钢高压釜中装入1，1，1-三氟丙酮和类型3、3-1、3-2、3-3或3-4的催化剂(例如[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](S/C12’500))、弱碱(相对于2为0.01-10mol-％)(例如甲酸钠)和添加剂(相对于2为0.1-50wt-％)(例如水或(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇)。将高压釜密封并且在搅拌下，在20-80℃、优选40至60℃的温度下并且在5×105-100×105Pa、优选40×105至80×105Pa的氢气压力下进行氢化。约20小时后，将高压釜排气并且打开。将包含添加剂的粗产物分离。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1 atm)，得到(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
底物与催化剂的摩尔比(S/C)为1’000-100’000、优选10’000-30’000。
制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的优选变通实施方案包括 在用下式表示的钌膦络合物的存在下，在0.04-0.5mol-％(相对于2)的HCOONa和1-3wt-％(相对于2)的水的存在下，底物与催化剂的摩尔比(S/C)为10’000-30’000，在40-60℃并且在40×105-80×105Pa的氢气下将1，1，1-三氟丙酮氢化
其中 Ar是
并且 R1是苯基。
用类型3的催化剂氢化的实例
用催化剂4(E＝H并且E’＝BH4)将1，1，1-三氟丙酮不对称氢化
其中催化剂是
或
或
其中 Ar是苯基或者被一个或多个以下基团取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-吗啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基； Z是N或C-R3； 两个R1可以各自独立地是氢、C1-7-烷基、环烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-桥； R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-OC(O)-C1-7-烷基； R3和R4各自独立地是氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素或二-C1-7-烷基氨基；或者 与相同的苯基连接的R2和R3或者R3和R4或者与不同的苯基连接的两个R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整数；或者 R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成萘基或四氢萘基环；并且 x是1至6的整数。
因此应当理解的是，如果二胺包含一个或两个手性中心，那么本发明包括所有可能的旋光异构体，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(内消旋)、(R)和(S)。
上述二膦配体是本领域已知的并且是可商购获得的，或者可以例如如EP 0398 132和WO 92/16535(MeOBIPHEP、3，5-iPr-MEOBIPHEP)、EP104375(BIPHEMP)和EP 580 331(BINAP)中描述的制备。
任选的手性二胺是例如下式化合物
其中tBu表示叔丁基，Me是甲基并且Cy表示环己基。
二胺是可商购获得的或者可以根据已知方法制备。
优选的催化剂是
或
其中 Ar是
R1是苯基；并且 x是2或3。
因此应当理解的是，本发明包括二胺的所有可能的旋光异构体，例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(内消旋)。
类型4的催化剂可以用Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1703中描述的类似方法制备、分离和表征，或者可以根据实施例41-45制备，例如以下方法
其中 Ar如上所述。
优选的催化剂是[RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]，其可以制备如下 在与R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.2002，124，6508)类似的方法中，在氩气气氛下，在安装有回流冷凝器的2-颈圆底烧瓶中装入[RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]、硼氢化钠、甲苯和乙醇。将溶液在65℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌30分钟。将悬浮液通过旋转蒸发(2×103Pa，40℃)浓缩至体积约20mL。加入甲苯并且将悬浮液通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干燥(2×103Pa，40℃)。
用类型4的催化剂的不对称氢化的通用描述 在空气中，在不锈钢高压釜中装入1，1，1-三氟丙酮和类型4、4-1、4-2或4-3的催化剂，例如[RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](S/C2’000)。将高压釜密封并且在搅拌下，在20-80℃、优选40至60℃的温度下并且在5×105-100×105Pa、优选40×105至80×105Pa的氢气压力下进行氢化。约24小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物分离。将粗产物球对球蒸馏，得到(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
底物与催化剂的摩尔比(S/C)为1’000-50’000，优选2’000-20’000。
制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的优选变通实施方案包括 在用下式表示的钌膦络合物的存在下，没有碱或添加剂，底物与催化剂的摩尔比(S/C)为2’000-20’000，在40至60℃并且在40×105至80×105Pa的氢气下将1，1，1-三氟丙酮氢化
其中 Ar是
并且 R1是苯基。
用类型4的催化剂氢化的实例
缩略语 DPEN＝1，2-二苯基亚乙基-1，2-二胺；EN＝乙二胺；r.t.＝室温；DMF＝二甲基甲酰胺。
二膦配体的缩写
应用钌-二氯-催化剂将1，1，1-三氟丙酮不对称氢化实施例1-22 实施例1 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g 1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、3.16mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.23×10-6mol，S/C 12’500)、0.80mg甲酸钠(11.5×10-6mol)和0.100g水作为添加剂。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。20小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(2.970g，包含添加剂)分离，99.2％ee并且纯度>99.9％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到86％(校正的)标题化合物(2.836g，包含添加剂)，为无色油状物，99.2％ee并且纯度>99.9％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)4.12(qd，1H，J＝6.2，6.1Hz)；2.05(d，1H，J＝6.1Hz)；1.38(d，3H，J＝6.2Hz)。确定纯度和ee的GC方法柱BGB-174(30m，I.D.0.25mm)；炉60℃(5分钟)至160℃(3℃/分钟)；进样口180℃；检测器200℃；载气H2(90kPa)；分流比1/40。样品制备将2-4mg样品溶于0.5mL乙酸乙酯中；取1μL进样。保留时间13.0分钟，(R)-1，1，1-三氟-2-丙醇；13.5分钟，(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
实施例1.2 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 与实施例1类似，在手套箱中，在185-mL不锈钢高压釜中装入0.75mL水(添加剂)、14.86mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](10.5×10-6mol，S/C 20’000)、75.00mg甲酸钠(1.10mmol)和23.44g1，1，1-三氟丙酮(209.2mmol)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。10小时后，将反应温度升高2小时至60℃。然后将高压釜排气并且打开。将粗产物(24.55g，包含添加剂)分离，99.2％ee并且纯度为99.1％。将粗产物在34℃/150mbar下蒸馏，得到96％(校正的)标题化合物(23.91g，包含添加剂)，为无色油状物，99.2％ee并且纯度为99.6％。
实施例2 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、1.99mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](1.39×10-6mol，S/C 20’000)、0.80mg甲酸钠(11.5×10-6mol)和0.100g水作为添加剂。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。20小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(2.825g，包含添加剂)分离，99.3％ee并且纯度>99.9％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到81％(校正的)标题化合物(2.665g，包含添加剂)，为无色油状物，99.3％ee并且纯度>99.9％。
实施例3 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、3.16mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.23×10-6mol，S/C 12’500)、0.80mg甲酸钠(11.5×10-6mol)和0.102g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(0.89mmol，99.3％ee)作为添加剂。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。20小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(2.974g，包含添加剂)分离，99.0％ee并且纯度为88.8％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到77％(校正的)标题化合物(2.606g，包含添加剂)，为无色油状物，99.0％ee并且纯度为98.2％。
实施例4 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、1.97mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](1.39×10-6mol，S/C 12’500)和0.80mg甲酸钠(11.5×10-6mol)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。64小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(2.911g)分离，97.4％ee并且纯度为98％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到88％标题化合物(2.814g)，为无色油状物，97.0％ee并且纯度为99.1％。
实施例5 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g 1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、4.00mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.82×10-6mol，S/C 10’000)、1.50mg(外消旋)-1，1，1-三氟-2-丙醇钠(11.5×10-6mol)和1.035g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(9.06mmol，99.3％ee)作为添加剂。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。20小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(2.770g，包含添加剂)分离，99.0％ee并且纯度为75.1％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到31％标题化合物(2.128g，包含添加剂)，为无色油状物，98.9％ee并且纯度为90.2％。
实施例6 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、16.00mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](11.30×10-6mol，S/C 2’500)和1.56μL三乙胺(11.2×10-6mol)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。24小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(1.659g)分离，99.0％ee并且纯度为70.5％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到35％标题化合物(1.166g)，为无色油状物，98.8％ee并且纯度为94.4％。
实施例7 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例6类似的方法，但是在1.30mg叔丁醇钾(11.5×10-6mol)的存在下进行而代替三乙胺作为碱，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为19％(0.681g)，95.8％ee并且纯度为90.4％。
实施例8 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例6类似的方法，但是在1.00mg乙酸钠(11.5×10-6mol)的存在下进行而代替三乙胺作为碱，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为40％(1.320g)，97.0％ee并且纯度为97.3％。
实施例9 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例6类似的方法，但是在0.80mg甲酸钠(11.5×10-6mol)的存在下进行而代替三乙胺作为碱，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为50％(1.626g)，97.9％ee并且纯度为97.3％。
实施例10 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例6类似的方法，但是在1.00mg碳酸氢钠(11.5×10-6mol)的存在下进行而代替三乙胺作为碱，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为66％(0.737g)，96.5％ee并且纯度为96.6％。
实施例11 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例6类似的方法，但是在3.60mg碳酸铯(11.5×10-6mol)的存在下进行而代替三乙胺作为碱，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为21％(0.737g)，97.7％ee并且纯度为89.7％。
实施例12 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例6类似的方法，但是在2.00mg三水合苯酚钠(11.5×10-6mol)的存在下进行而代替三乙胺作为碱，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为11％(0.407g)，94.8％ee并且纯度为86.5％。
实施例13 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例6类似的方法，但是在3.80mg乙酸银(I)(11.5×10-6mol)的存在下进行而代替三乙胺作为碱，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为58％(1.880g)，95.7％ee并且纯度为98.3％。
实施例14 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、2.90mg[RuCl2((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.22×10-6mol，S/C 12’500)、0.80mg甲酸钠(11.5×10-6mol)和0.100g(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(0.89mmol，99.3％ee)作为添加剂。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。20小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(2.631g，包含添加剂)分离，97.9％ee并且纯度为52.6％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到40％(校正的)标题化合物(1.667g，包含添加剂)，为无色油状物，97.6％ee并且纯度为82.2％。
实施例15 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例14类似的方法，但是在3.40mg[RuCl2((S)-3，5-tPe-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.22×10-6mol，S/C 12’500)的存在下进行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作为催化剂，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为78％(校正的)(2.679g，包含添加剂)，98.7％ee并且纯度为96.4％。
实施例16 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例14类似的方法，但是在3.35mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](2.23×10-6mol，S/C12’500)的存在下进行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作为催化剂，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为76％(校正的)(2.697g，包含添加剂)，98.0％ee并且纯度为93.2％。
实施例16.2 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例1.2类似的方法，但是在32.7mg[RuCl2((S)-DTBM-SEGPHOS)((R，R)-DPEN)](10.5×10-6mol，S/C 20’000)的存在下进行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作为催化剂，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为88％(校正的)(20.90g，包含添加剂)，98.8％ee并且纯度为98.9％。
实施例17 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例1类似的方法，但是在17.27mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)](13.67×10-6mol，S/C2’000)的存在下进行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作为催化剂并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸钠，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为33％(校正的)(1.144g，包含添加剂)，95.9％ee并且纯度为97.7％。
实施例18 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)、2.90mg[RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](12.05×10-6mol，S/C 2’300)和3.80mg乙酸银(I)(22.5×10-6mol)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。24小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(1.944g)分离，59.9％ee并且纯度为88.4％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到47％标题化合物(1.559g)，为无色油状物，95.8％ee并且纯度为95.1％。
实施例19 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例1类似的方法，但是在19.35mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((外消旋)-DPEN)](13.67×10-6mol，S/C2’000)的存在下进行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作为催化剂并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸钠，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为98％(校正的)(3.168g，包含添加剂)，98.7％ee并且纯度>99.9％。
实施例20 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在氩气下，在手套箱中，在185-mL不锈钢高压釜中装入23.44g1，1，1-三氟丙酮(209.2mmol)、14.81mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](10.46×10-6mol，S/C 20’000)、75.00mg甲酸钠(1.103mmol)和0.750g水作为添加剂。将高压釜密封，将氢化压力设置为40×105Pa并且在搅拌下、在40℃下进行氢化10小时并且在60℃下进行氢化2小时。然后将高压釜排气并且打开。将粗产物(24.23g，包含添加剂)分离，99.2％ee并且纯度为99.5％，为淡黄色油状物。将粗产物蒸馏(50℃，15×104Pa)，得到95％标题化合物(23.41g，包含添加剂)，为无色油状物，99.2％ee并且纯度为99.8％。
实施例21 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例1类似的方法，但是在14.01mg[RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](13.67×10-6mol，S/C 2’000)的存在下进行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作为催化剂并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸钠，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为40％(1.800g，包含添加剂)，98.0％ee并且纯度为74.8％。
实施例22 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 应用与实施例1类似的方法，但是在13.60mg[RuCl2((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)](13.94×10-6mol，S/C 2’000)的存在下进行而代替[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]作为催化剂并且用10.0mg(0.144mmol)代替0.8mg甲酸钠，将标题化合物在球对球蒸馏后分离，产率为32％(1.602g，包含添加剂)，93.2％ee并且纯度为67.1％。
在Noyori条件下应用钌-二氯-催化剂将1，1，1-三氟丙酮不对称氢化(用于比较) 实施例23 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入1.225g1，1，1-三氟丙酮(10.93mmol)、7.74mg[RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](5.47×10-6mol，S/C 2’000)、6.60mg叔丁醇钾(54.7×10-6mol)和4mL 2-丙醇。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。24小时后，将高压釜排气并且打开。粗反应溶液包含50.3％(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(没有结合溶剂2-丙醇，GC方法如实施例1中描述的)，98.1％ee。由于(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇和溶剂2-丙醇之间有约4-5℃的较小沸点差异，所以不能通过简单的蒸馏分离出无溶剂的纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
应用钌-氢化-催化剂将1，1，1-三氟丙酮不对称氢化实施例24-28 实施例24 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g1，1，1-三氟丙酮(27.89mmol)和2.90mg[RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](14.26×10-6mol，S/C 2’000)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。24小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(2.068g)分离，94.3％ee并且纯度>99.9％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到53％标题化合物(1.674g)，为无色油状物，94.2％ee并且纯度>99.9％。
实施例25 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入1.240g 1，1，1-三氟丙酮(11.07mmol)和54.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](52.7×10-6mol，S/C 200)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。3小时后，将高压釜排气并且打开。将75％粗产物(0.960g)分离，92.4％ee并且纯度为98.9％，为淡黄色油状物。
实施例26 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入1.240g1，1，1-三氟丙酮(11.07mmol)和54.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)](52.7×10-6mol，S/C200)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。3小时后，将高压釜排气并且打开。将76％粗产物(0.980g)分离，89.2％ee并且纯度>99.9％，为淡黄色油状物。
实施例27 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在185-mL不锈钢高压釜中装入25.000g1，1，1-三氟丙酮(223.1mmol)和139.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](0.11mmol，S/C 2’000)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和20×105Pa的氢气下进行氢化。20小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(23.754g)分离，97.5％ee并且纯度>99.9％，为淡黄色油状物。将粗产物真空蒸馏(炉温55℃，104Pa)，得到86％标题化合物(21.781g)，为无色油状物，97.4％ee并且纯度>99.9％。
实施例28 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入3.125g 1，1，1-三氟丙酮(27.89m mol)和10.00mg[RuH(BH4)((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)](10.9×10-6mol，S/C 2’500)。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。24小时后，将高压釜排气并且打开。将粗产物(1.976g)分离，93.2％ee并且纯度为92.5％，为淡黄色油状物。将粗产物球对球蒸馏(炉温室温至130℃，1atm)，得到52％标题化合物(1.777g)，为无色油状物，93.3％ee并且纯度为92.7％。
在Noyori条件下应用钌-氢化-催化剂[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)]将1，1，1-三氟丙酮不对称氢化(用于比较) 实施例29 (S)-1，1，1-三氟-2-丙醇 在空气中，在35-mL不锈钢高压釜中装入1.250g1，1，1-三氟丙酮(11.16mmol)、7.00mg[RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](5.58×10-6mol，S/C 2’000)和4mL2-丙醇。将高压釜密封并且在搅拌下、在40℃和40×105Pa的氢气下进行氢化。24小时后，将高压釜排气并且打开。粗反应溶液包含75.7％(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇(没有结合溶剂2-丙醇，GC方法如实施例1中描述的)，92.1％ee。由于(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇与溶剂2-丙醇之间有约4-5℃的较小沸点差异，所以不能通过简单的蒸馏分离出无溶剂的纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇。
钌-二氯-催化剂的合成实施例30-40 实施例30 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 与R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.1995，117，2675)的方法类似，在氩气气氛下，在安装有回流冷凝器的100-mL2-颈圆底烧瓶中装入1.378g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(1.336mmol)、0.668g[RuCl2(苯)]2(1.336mmol)和55mL DMF。将棕色溶液在100℃下搅拌10分钟。在室温下，加入0.567g(R，R)-DPEN(2.671mmol)并且将棕色溶液在室温下搅拌6天。将挥发物通过旋转蒸发(103Pa，60℃)除去并且将残留物在室温下真空(100Pa)干燥2小时。将55mL己烷加入至残留物中并且将形成的悬浮液在室温下搅拌10分钟。将上清液通过用微滤烛抽滤除去并且将滤液旋转蒸发至干燥(2000Pa，45℃)。将粗产物在0℃下在10mL戊烷中陈化30分钟并且将上清液过滤(如上述)，得到82％标题化合物(1.558g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.5ppm(s)。MS1414.8(M+)。
实施例30.2 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 与实施例30类似，在氩气气氛下，在安装有回流冷凝器的20-L2-颈圆底烧瓶中装入700.0g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(678.6mol)、339.4g[RuCl2(苯)]2(678.6g)和7.7L DMF。将棕色溶液在100℃下搅拌10分钟。在室温下，加入288.1g(R，R)-DPEN(1.357mol)并且将棕色溶液在室温下搅拌3小时。将反应混合物冷却至0-5℃后，加入7L水和1kg dicalitespeedex作为过滤助剂。将形成的悬浮液过滤并且将滤饼用21L水洗涤。然后，将滤饼在室温下悬浮于7L二氯甲烷中达1小时。将悬浮液过滤并且将滤饼用3.5L二氯甲烷洗涤。将合并的滤液浓缩至总体积约5L。然后，加入15L甲醇并且将产生的溶液再浓缩至约5L，得到橙色悬浮液。将悬浮液冷却至0-5℃并且过滤。将滤饼用2L冰冷的甲醇洗涤，干燥后得到83％标题化合物(800.0g)，为橙色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.5ppm(s)。MS1414.8(M+)。
实施例31 [RuCl2((S)-3，5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从0.300g(S)-3，5-tBu-C3-Tuna-MeOBIPHEP(0.287mmol)(类似X.Zhang等人，J.Org.Chem.2000，65，6223制备)、0.108g[RuCl2(苯)]2(0.216mmol)和0.092g(R，R)-DPEN(0.433mmol)开始合成(反应时间为2天)，产率>99％(0.422g)，为淡棕色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)50.9ppm(s)。MS1426.3(M+)。
实施例32 [RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从1.000g(S)-MeOBIPHEP(1.716mmol)、0.429g[RuCl2(苯)]2(0.858mmol)和0.376g(R，R)-DPEN(1.716mmol)开始合成(反应时间为6小时)，产率为81％(1.370g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.4ppm(s)。MS931.1(M-Cl+)。
实施例33 [RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从0.405g(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP(0.583mmol)、0.146g[RuCl2(苯)]2(0.291mmol)和0.128g(R，R)-DPEN(0.583mmol)开始合成(反应时间为6小时)，产率为91％(0.587g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.9ppm(s)。MS1043.3(M-Cl+)。
实施例34 [RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从0.800g(S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP(1.150mmol)、0.288g[RuCl2(苯)]2(0.576mmol)和0.244g(S，S)-DPEN(1.150mmol)开始合成(反应时间为6小时)，产率为58％(0.715g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)45.3ppm(s)。MS1043.8(M-Cl+)。
实施例35 [RuCl2((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从0.324g(S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP(0.352mmol)、0.088g[RuCl2(苯)]2(0.176mmol)和0.077g(R，R)-DPEN(0.352mmol)开始合成(反应时间为2天)，产率为86％(0.437g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.7ppm(s)。MS1267.5(M-Cl+)。
实施例36 [RuCl2((S)-3，5-tPe-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从0.850g(S)-3，5-tPe-MeOBIPHEP(0.743mmol)、0.372g[RuCl2(苯)]2(0.744mmol)和0.316g(R，R)-DPEN(1.488mmol)开始合成(反应时间为7天)，产率为55％(0.626g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)48.4ppm(s)。MS1526.8(M+)。
实施例37 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)(EN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从1.000g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(0.970mmol)、0.485g[RuCl2(苯)]2(0.970mmol)和0.131mL乙二胺(1.936mmol)开始合成(反应时间为24小时)，产率为83.4％(1.022g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)47.7ppm(s)。MS1262.6(M+)。
实施例38 [RuCl2((S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从1.000g(S)-3，5-tBu-4-MeO-MeOBIPHEP(0.893mmol)、0.447g[RuCl2(苯)]2(0.894mmol)和0.379g(R，R)-DPEN(1.785mmol)开始合成(反应时间为7天)，产率为54％(0.731g)，为棕色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.5ppm(s)。MS1502.7(M+)。
实施例38.2 [RuCl2((S)-DTBM-SEGPHOS)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从0.400g(S)-DTBM-Segphos(0.339mmol)、0.170g[RuCl2(苯)]2(0.340mmol)和0.148g(R，R)-DPEN(0.676mmol)开始合成(反应时间为5小时)，产率为98％(0.519g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)47.4ppm(s)。MS1562.7(M+)。
实施例39 [RuCl2((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从2.000g(S)-TMBTP(3.380mmol)、1.268g[RuCl2(苯)]2(2.535mmol)和1.076g(R，R)-DPEN(5.070mmol)开始合成(反应时间为1小时)，产率>99.9％(3.608g)，为黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)46.6ppm(s)；MS976.1(M+)。
实施例40 [RuCl2((S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP)((外消旋)-DPEN)] 应用与实施例30类似的方法，标题化合物从0.500g(S)-3，5-tBu-MeOBIPHEP(0.485mmol)、0.242g[RuCl2(苯)]2(0.484mmol)和0.206g(外消旋)-DPEN(0.970mmol)开始合成(反应时间为24小时)，产率为71％(0.490g)，为棕色结晶固体。31P NMR(121MHz，CDCl3)49.5ppm(s)，48.7ppm(s)。MS1414.7(M+)。
钌-氢化-催化剂的合成实施例41-45 实施例41 [RuH(BH4)((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 与R.Noyori等人(J.Am.Chem.Soc.2002，124，6508)的方法类似，在氩气气氛下，在安装有回流冷凝器的200-mL 2-颈圆底烧瓶中装入1.500g[RuCl2((S)-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](1.463mmol)、1.441g硼氢化钠(36.58mmol)、30mL甲苯和30mL乙醇。将黄色溶液在65℃下搅拌10分钟并且在室温下搅拌30分钟。将悬浮液通过旋转蒸发(2000Pa，40℃)浓缩至体积约20mL。加入30mL甲苯并且将悬浮液通过硅藻土垫过滤。将滤液蒸发至干燥(2000Pa，40℃)。将产生的粗产物在室温下在80mL己烷中陈化30分钟。将上清液通过微滤烛抽滤除去，产生98％标题化合物(1.388g)，为白色结晶固体。31P NMR(121MHz，C6D6)87.5ppm(d，J＝41Hz)，84.4ppm(d，J＝41Hz)。MS912.2(M+)。
实施例42 [RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例41类似的方法，标题化合物从0.800g[RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](0.709mmol)和0.699g硼氢化钠(17.73mmol)开始合成，产率为88％(0.638g)，为白色结晶固体。31PNMR(121MHz，C6D6)88.1ppm(d，J＝41Hz)，85.7ppm(d，J＝41Hz)。MS1009.4(M-BH4+)。
实施例43 [RuH(BH4)((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)] 应用与实施例41类似的方法，标题化合物从1.000g[RuCl2((S)-3，5-Xyl-MeOBIPHEP)((S，S)-DPEN)](0.834mmol)和0.822g硼氢化钠(20.85mmol)开始合成，产率为93％(0.795g)，为白色结晶固体。31PNMR(121MHz，C6D6)88.0ppm(d，J＝41Hz)，84.7ppm(d，J＝41Hz)。MS1009.4(M-BH4+)。
实施例44 [RuH(BH4)((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例41类似的方法，标题化合物从0.689g[RuCl2((S)-3，5-iPr-MeOBIPHEP)((R，R)-DPEN)](0.529mmol)和0.521g硼氢化钠(13.22mmol)开始合成，产率>99％(0.690g)，为淡黄色结晶固体。31P NMR(121MHz，C6D6)89.7ppm(d，J＝42Hz)，84.5ppm(d，J＝42Hz)。MS1248.4(M+)。
实施例45 [RuH(BH4)((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)] 应用与实施例41类似的方法，标题化合物从1.000g[RuCl2((S)-TMBTP)((R，R)-DPEN)](1.030mmol)和1.015g硼氢化钠(25.76mmol)开始合成，产率为96％(0.909g)，为棕色结晶固体。31P NMR(121MHz，C6D6)86.1ppm(d，J＝40Hz)，81.9ppm(d，J＝40Hz)。MS919.9(M+)。
权利要求
1.通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法
该方法包括
在用下式表示的钌膦络合物的存在下，将1，1，1-三氟丙酮氢化
Ru(E)(E’)(L)(A)
其中E和E’都是氯或者E是氢并且E’是BH4；
L是手性二膦配体；并且
A是任选的手性二胺；
包括以下变通实施方案
a)在当E和E’都是氯的情况中，在弱碱的存在下并且有或无添加剂，或者
b)在当E和E’是氢和BH4的情况中，无碱和添加剂。
2.权利要求1的通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，
该方法包括
在用下式表示的钌膦络合物的存在下，在弱碱的存在下并且有或无添加剂，将1，1，1-三氟丙酮氢化
Ru(Cl)2(L)(A)
L是手性二膦配体；并且
A是任选的手性二胺。
3.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中钌膦络合物选自式3、3-1、3-2、3-3或3-4的催化剂，
或
或
其中
Ar是苯基或者被一个或多个以下基团取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-吗啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基；
Z是N或C-R3；
两个R1可以各自独立地是氢、C1-7-烷基、环烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-桥；
R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-OC(O)-C1-7-烷基；
R3和R4各自独立地是氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素或二-C1-7-烷基氨基；或者
与相同的苯基连接的R2和R3或者R3和R4或者与不同的苯基连接的两个R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整数；或者
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成萘基或四氢萘基环；并且
x是1至6的整数；
并且如果二胺包含一个或两个手性中心，那么本发明包括所有可能的旋光异构体(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(内消旋)、(R)和(S)。
4.权利要求3的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中钌膦络合物选自式3、3-1或3-4的催化剂，
或
或
其中
Ar是
并且
R1是苯基，并且
x是2或3，
其中包括二胺的所有可能的旋光异构体(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(内消旋)。
5.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中弱碱选自HCOO-、AcO-、CF3COO-、tBuCOO-、HCO3-、HSO4-、SO42-、HSO3-、H2PO3-、HPO32-的铵盐、过渡金属盐、碱金属盐和碱土金属盐以及酚盐选自2，4-二硝基酚盐。
6.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中相对于1，1，1-三氟丙酮，弱碱优选的量为0.01-10mol-％。
7.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中添加剂是水或1，1，1-三氟-2-丙醇。
8.权利要求7的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中相对于1，1，1-三氟丙酮，添加剂优选的量为0.1-50wt.-％。
9.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物与催化剂的摩尔比(S/C)为1’000-100’000。
10.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在20至80℃的温度下进行。
11.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在5×105至100×105Pa的氢气压力下进行。
12.权利要求4的通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中钌膦络合物是
Ar是
并且
R1是苯基，包括可能的旋光异构体(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(内消旋)。
13.权利要求5的通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中弱碱是HCOO-和HCO3-的铵盐、过渡金属盐、碱金属盐和碱土金属盐。
14.权利要求9的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物与催化剂的摩尔比(S/C)为10’000-30’000。
15.权利要求10的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在40至60℃的温度下进行。
16.权利要求11的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在40×105至80×105Pa的氢气压力下进行。
17.权利要求2的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，该方法包括
在用下式表示的钌膦络合物的存在下，在相对于1，1，1-三氟丙酮为0.04-0.5mol-％的HCOONa和相对于1，1，1-三氟丙酮为1-3wt-％的水的存在下，底物与催化剂的摩尔比(S/C)为10’000-30’000，在40-60℃并且在40×105-80×105Pa的氢气下将1，1，1-三氟丙酮氢化
其中Ar是
并且
R1是苯基。
18.权利要求1的通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法
该方法包括
在用下式表示的钌膦络合物的存在下，没有碱和添加剂将1，1，1-三氟丙酮氢化
Ru(H)(BH4)(L)(A)
L是手性二膦配体；并且
A是任选的手性二胺。
19.权利要求18的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中钌膦络合物选自式4、4-1、4-2或4-3的催化剂，
或
或
其中
Ar是苯基或者被一个或多个以下基团取代的苯基C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、苯基、二-C1-7-烷基氨基、N-吗啉代或三-C1-7-烷基甲硅烷基；
Z是N或C-R3；
两个R1可以各自独立地是氢、C1-7-烷基、环烷基或芳基；或者如果在一起可以形成-(CH2)4-桥；
R2是C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、羟基或-OC(O)-C1-7-烷基；
R3和R4各自独立地是氢、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素或二-C1-7-烷基氨基；或者
与相同的苯基连接的R2和R3或者R3和R4或者与不同的苯基连接的两个R2一起是-X-(CH2)n-Y-或-X-(CF2)-X-，其中X是O或C(O)O，Y是O或N(C1-7-烷基)并且n是1至6的整数；并且
x是1至6的整数；
并且如果二胺包含一个或两个手性中心，那么本发明包括所有可能的旋光异构体(R，R)、(S，S)、(外消旋)、(内消旋)、(R)和(S)。
20.权利要求19的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中钌膦络合物选自式4或4-1的催化剂
或
其中
Ar是
R1是苯基，
x是2或3，
其中包括二胺的所有可能的旋光异构体例如(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(内消旋)。
21.权利要求18的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物与催化剂的摩尔比(S/C)为1’000-50’000。
22.权利要求18的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在20至80℃的温度下进行。
23.权利要求18的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在5×105至100×105Pa的氢气压力下进行。
24.权利要求20的通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中钌膦络合物是
Ar是
并且
R1是苯基，包括旋光异构体(R，R)、(S，S)、(外消旋)和(内消旋)。
25.权利要求21的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中底物与催化剂的摩尔比(S/C)为2’000-20’000。
26.权利要求22的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在40至60℃的温度下进行。
27.权利要求23的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，其中该方法在40×105至80×105Pa的氢气压力下进行。
28.权利要求18的制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇的方法，该方法包括
在用下式表示的钌膦络合物的存在下，没有碱或添加剂，底物与催化剂的摩尔比(S/C)为2’000-20’000，在40-60℃并且在40×105-80×105Pa的氢气下将1，1，1-三氟丙酮氢化
其中
Ar是
并且
R1是苯基。
29.本发明如上文所述。
全文摘要
本发明涉及通过1，1，1-三氟丙酮的不对称氢化制备对映异构纯的(S)-1，1，1-三氟-2-丙醇，该方法包括在用式Ru(E)(E’)(L)(A)表示的钌膦络合物的存在下，将1，1，1-三氟丙酮氢化，其中E和E’都是氯或者E是氢并且E’是BH4；L是手性二膦配体；并且A是任选的手性二胺，包括以下变通实施方案a)在当E和E’都是氯的情况中，在弱碱的存在下并且有或无添加剂，或者b)在当E和E’是氢和BH4的情况中，无碱和添加剂。
文档编号C07C31/38GK101500974SQ200780025787
公开日2009年8月5日 申请日期2007年7月17日 优先权日2006年7月27日
发明者K·普恩特纳, P·瓦尔德梅尔 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司