香豆素衍生物在抗真菌治疗中的应用的制作方法

专利名称：香豆素衍生物在抗真菌治疗中的应用的制作方法
专利说明香豆素衍生物在抗真菌治疗中的应用 发明领域 本发明涉及化合物以及其在抗真菌治疗中的应用。

背景技术：
皮肤真菌是皮肤病原体真菌。皮肤真菌包括发癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属的真菌。普通的皮肤真菌感染是甲癣，所述甲癣是指指甲感染，其可以造成指甲的劈裂、薄化和厚化。甲癣最通常是由红色发癣菌造成的，但是其它真菌例如絮状表皮癣菌、犬小孢子菌和趾间发癣菌也可以是该病的成因。
香豆素是一种化合物，该化合物包括苯并吡喃酮环，通常为苯并吡喃-2-酮或苯并吡喃-4-酮环。该化合物可天然得到也可通过合成得到，例如通过Perkin或Pechman合成。香豆素自身的结构如下所示
香豆素 所选择的香豆素被认为具有抗真菌活性。例如，Sardari等人在(Bioorg.Med.Chem.7，1999，1933-1940)中描述的有限数量的香豆素具有抗白色念珠菌、新生隐球菌、酿酒酵母菌和黑曲霉菌的活性。在香豆素中，测试七叶亭和七叶苷(糖苷形式的七叶亭)，其被发现对测试真菌具有最小的抗真菌活性。
除了丙酮苄羟香豆素，香豆素在临床设置中的应用是最小的。然而，一个已经应用于临床的香豆素的实例是七叶苷，其被用作用于治疗痔和直肠病变药物(

)的组分。
虽然它们在一定范围内具有已知的抗真菌潜力，但是香豆素在活性浓度的范围内是难溶的。大体上，综合考虑潜在的安全和毒性的问题，可以排出这类化合物任何实际直接的治疗应用。
发明概述 本发明基于至少部分地基于以下发现糖苷香豆素化合物例如七叶苷有效地治疗甲癣和其它皮肤真菌感染的发现。不希望不受到理论的束缚，相据信可以存在在皮肤上的皮肤真菌和可能存在于皮肤上的其它微生物(共生的或病原的真菌或细菌)可以能够代谢结合到香豆素化合物上连接的糖苷基团，将所述化合物转化成具有抗真菌活性的活性核的香豆素，其具有抗真菌活性。例如，已经证实皮肤真菌产生β-葡糖苷酶，该所述β-葡糖苷酶可以移动七叶苷的糖基团并将其转化成具有抗真菌性的七叶亭，其具有抗真菌性(该申请应用；K Otsuka等人(1979)，Chem Pharm Bull，272042-2047)。因此，糖基团在某种意义上可以被认为具有前药的功能。对糖苷香豆素作为药物应用比非糖苷形式的更值得期望可以胜于非糖苷形式，因为前者更易于溶解且因此在实际践中可以被引入到适当的载体中用于治疗实施，并且其也在操作和应用中被认为更加安全。
本发明还基于以下的惊人发现，即卤代香豆素化合物如7-羟基-4-(三氟甲基)香豆素虽然仅在低浓度下可溶，但是其具有显著的抗真菌活性。
因此，本发明的第一方面是香豆素化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其用于治疗、预防患者中的皮肤真菌感染或延缓其发展。该香豆素化合物可以是糖苷香豆素化合物。选择性地，该香豆素化合物可以是卤代香豆素化合物。
本发明的第二方面是用于治疗、预防患者中的皮肤真菌感染或延缓其发展的药物制剂，该药物制剂含有香豆素化合物如糖苷香豆素化合物，或其药学上可接受的盐或其前药。
本发明的又一方面涉及香豆素化合物如糖苷香豆素化合物、或其药学上可接受的盐或其前药的应用，所述应用是在制备用于治疗、预防真菌感染如皮肤真菌感染或延缓其发展的药物中的应用。
本发明还提供一种用于治疗、预防皮肤真菌感染或延缓其发展的方法，该方法包括向患者给予治疗有效量的香豆素化合物如糖苷香豆素化合物、或其药学上可接受的盐或其前药。
本发明的化合物可以以不同的形式例如像游离酸、游离碱、酯和其它的前药、盐和互变异构体的形式存在，并且本发明的公开内容包括这些化合物的所有变体形式。
本发明的保护范围包括包含有或声称包含有本发明化合物的伪劣产品或假冒产品，不论其是否实际上的确包含这样的化合物，也不论任意的这样的化合物是否以治疗有效量被包含。
本发明的保护范围包括以下的包装，该包装包括指示所述包装包含本发明的物种或药物制剂以及指示所述包装包含含有或声称含有这样的制剂或物种的产品的描述或说明。这样的包装可以是但并不必需是伪劣或假冒的。
与本发明的实施例、实施方案或特定方面共同描述的特征、整体、特性、化合物、化学部分或基团被理解为适用于本文描述的实施例、实施方案或任何其它方面，除非与其不一致。
各种实施方案的描述 糖苷/糖苷化合物 术语“糖苷”或“糖苷化合物”在本文中可以互换使用，并且是指包括通过水解产生糖和糖苷配基的任意种类的化合物。
香豆素 本文所使用的术语“香豆素”是指包括含有苯并吡喃酮(chromenone)环的化合物。在一类香豆素化合物中，所述的苯并吡喃酮环为苯并吡喃-2-酮环，而另一类苯并吡喃酮环为苯并吡喃-4-酮环。许多已知的香豆素均属于前类。后类的香豆素的例子包括五羟黄酮及其衍生物。
烃基 本文所使用的术语“烃基”是指包括仅由氢原子和碳原子组成的部分；这样的部分可以包括脂肪部分和/或芳香部分。该部分可以包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。烃基的例子包括C1-6的烷基(例如C1、C2、C3或C4烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)；被芳基(例如苯甲基)或被环烷基(例如环丙基甲基)所取代的C1-6烷基；环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；芳基(例如苯基、萘基或茐基)等等。
烷基 本文所使用的术语“烷基”和“C1-6烷基”是指包括具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的烷基部分。该术语是指包括例如甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正-丁基、仲-丁基或叔-丁基)、戊基、己基等的基团。尤其是，所述烷基部分可以具有1、2、3或4个碳原子。
烯基 本文所使用的术语“烯基”和“C2-6的烯基”是指包括直链或支链的烷基部分，该烷基部分具有2、3、4、5或6个碳原子并还具有至少一个可使用的反式异构体或顺式异构体的双键。该术语是指包括如乙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和3-己烯基等的基团。
炔基 本文所使用的术语“炔基”和“C2-6的炔基”是指包括直链或支链的烷基部分，该部分具有2、3、4、5或6个碳原子并且还具有至少一个三键。该术语是指包括如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基和3-己炔基等的基团。
烷氧基 本文所使用的术语“烷氧基”和“C1-6的烷氧基”是指包括-O-烷基，其中烷基为直链或支链并且包括1、2、3、4、5或6个碳原子。在一类实施方案中，烷氧基具有1、2、3或4个碳原子。该术语是指包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等的基团。
环烷基 本文所使用的术语“环烷基”是指包括具有3、4、5、6、7或8个碳原子的脂环部分。该基团可以是桥环体系或多环体系。环烷基基团更经常地为单环。该术语是指包括例如环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、降冰片烯基、双环[2，2，2]辛基等的基团。
芳基 本文所使用的术语“芳基”是指包括包含6、7、8、9、10、11、12、12、14、15或16个碳原子的芳香环体系。芳基通常为苯基但可以是具有两个或更多环的多环体系，其中至少一个是芳香环。该术语是指包括例如苯基、萘基、茐基、薁基、茚基、蒽基等的基团。
环状基团 “环状基团”是指环或环体系，其可以是不饱和的或部分不饱和的但通常是饱和环，一般包含5-13个成环的原子，例如五元环或六元环。其包括碳环和杂环部分。
碳环 本文所使用的术语“碳环”是指包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个碳环原子的饱和(例如环烷基)或不饱和(例如芳基)的环部分。尤其是，碳环包括3-10个原子的环或环体系。并且尤其是五元环或六元环，其可以是饱和的或不饱和的。例如，碳环部分选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片烯基、双环[2，2，2]辛基、苯基、萘基、茐基、薁基、茚基、蒽基等等。
杂环 本文所使用的术语“杂环”是指包括具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子的饱和的(例如杂环烷基)或不饱和的(例如杂芳基)的杂环部分，至少其中一个环原子选自氮、氧、磷、硅和硫。尤其是包括三至十元环或环体系的杂环，并且更尤其是包括五元环或六元环的杂环，所述杂环可以是饱和的或不饱和的。
例如，杂环部分选自环氧乙基、氮杂环丙烯基(azirnyl)、1，2-氧硫环已烷基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、噻喃基、噻蒽基、异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷士定基(pyrrolizidinyl)、咪唑基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡嗪基、吡唑烷基、噻唑基、异噻唑基、二噻唑基、噁嗪基、异噁嗪基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶烷基、哌啶基、哌嗪基、哒嗪基、吗啉基、硫代吗啉基，特别是硫代吗啉代基(thiomorpholino)、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、苯并咪唑基、香豆基(cumaryl)、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔啶基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、

啶基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基等。
杂环烷基 本文所使用的术语“杂环烷基”是指包括饱和的杂环部分，该饱和的杂环部分具有3、4、5、6或7个环碳原子以及1、2、3、4或5个环杂原子，该环杂原子选自氮、氧、磷和硫。该基团可以是多环体系但更经常是单环的。该术语是指包括例如氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、环氧乙基、吡唑烷基、咪唑基、中氮茚烷基、哌嗪基、噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、喹嗪烷基等基团。
杂芳基 本文所使用的术语“杂芳基”是指包括芳香的杂环体系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，所述环原子中的至少一个选自氮、氧和硫。该基团可以是具有两个或更多个环的多环体系，至少其中之一为芳香环，但更经常为单环。该术语是指包括例如嘧啶基、呋喃基、苯并硫苯基(benzo[b]thiophenyl)、硫苯基、吡咯基、咪唑基、吡咯烷基、吡啶烷基、苯并呋喃基(benzo[b]furanyl)、吡唑基、嘌呤基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、吩噻嗪基、噻嗪基、2，3-二氮杂萘基、2H-苯并吡喃基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹唑啉基、蝶啶烷基等基团。
卤素 本文所使用的术语“卤素”是指包括F、Cl、Br或I。尤其是，卤素可以是F或Cl，其中F更经常地被使用。
含卤素的部分 本文所使用的表达“含卤素的部分”是指包括包含1-30个多价态原子的部分，所述的多价态原子选自碳、氮、氧和硫，所述部分包括至少一个卤素。该部分可以是烃基如C1-6的烷基或C1-6的烷氧基，或可以是碳环如芳基。
取代的 本文所使用的术语“取代的”是指一个所述部分中的一个或多个部分氢原子，在所述部分中特别是最高达5个氢原子，更特别是1、2或3个氢原子彼此各自独立地被相应数目的所述取代基来替代。本文使用的术语“任选地取代的”意思是指取代或未取代。当然应当理解，所述取代基仅在其可能化学取代的位置，所属领域技术人员能够(实验的或理论上的)不费力地确定特定的取代是否可能。
独立地 当选自所列原子或基团的两个或多个部分被描述成“各自独立地”时，这是指所述的部分可以相同或不同。因此，各个部分的特性独立于一个或多个其它部分的特性。
以下描述本发明的实施方案。本发明各个方面的优选特征是就已作修正的其它各个方面而言的。此外，应当理解，在各个实施方案中的具体特征可以与其它的具体特征相组合从而提供进一步的实施方案。
化合物 本发明包括香豆素化合物的应用，特别是糖苷香豆素化合物包括七叶亭、繖形酮、瑞香素、秦皮苷或五羟黄酮的衍生物。优选地，所述香豆素化合物为糖苷香豆素化合物。糖苷基团可以作为酶的基底，该酶由存在于附近或作为共同感染的皮肤真菌或任何其它的微生物产生的。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或其前药
其中 R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素或包含1-30个多价态原子的部分，所述的多价态原子选自碳、氮、氧和硫； 或R3和R4、R4和R5、R5和R6或是R4、R5和R6可以与它们所连接的碳原子一起结合形成环状基团，该环状基团任选地被卤素或包含1-30个多价态原子的部分所取代，所述多价态原子选自碳、氮、氧和硫； 并且，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个或所述环状基团包含糖苷基团。
所述化合物可以包含一个或多个(如一或两个)糖苷基团，但是通常包括单独的糖苷基团，一般在香豆素环上的5-位、6-位、7-位或8-位。因此，在式(I)的一个实施方案中，R3、R4、R5和R6中的至少一个包括含糖苷基团。在一个特定的实施方案中，至少R5、R6和R7中的至少一个包括含糖苷基团。特别提及的是化合物，其中R5或R6包括含糖苷基团的化合物。在式(II)的情形中，糖苷基团可以尤其存在于3-位，其中R2包含糖苷基团。其中除了糖苷基团，R1、R2、R3、R4、R5和R6通常各自独立地选自R7、-OR7、-C(O)R7以及-C(O)OR7和R6，其中 R7独立地选自氢，任选地被1、2、3、4或5个R8取代的烃基以及任选地被1、2、3、4或5个R8取代的-(CH2)k-杂环； R8独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR9、-OR9、-C(O)R10、-C(O)N(R9)R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-S(O)iR9、-S(O)iN(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10和-N(R9)S(O)iR10；并且 R9和R10各自独立地为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环，所述烃基和-(CH2)k-杂环各自任选地由1、2、3、4或5个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中k为1-6的整数(例如1、2或3)。
尤其是，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一个或多个可以各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、R7、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7，其中R7为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环，所述烃基和-(CH2)k-杂环各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，该取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在这方面，R7尤其为氢或C1-6的烷基，所述烷基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。因此，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的一个或多个可以各自独立地选自氢、卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自例如卤素(例如氟或氯)、氰基、氨基、羟基和C1-6烷氧基。在特定的化合物中，R1为氢、羟基或乙酰基；R2为氢、羟基、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基；而R3、R4、R5和R6中的一个包括糖苷基团、并且其它基团各个自选自氢、羟基、甲基、甲氧基、氟、氯或三氟甲基。特别提到的是其中R5和R6中的一个包含糖苷基团而另一个为羟基的化合物。
如上所述，R3和R4、R4和R5或R5和R6中的一个或多个与它们所连接的碳原子结合在一起从而形成环状基团，该环状基团任选地被卤素或包含1-30个多价态原子的部分所取代，所述多价态原子选自碳、氮、氧和硫。该环状基团可以是碳环(例如苯基)或杂环(例如呋喃基)基团，其中任何一个均可以任选地被例如R7、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7中的一个或多个所取代。选择性地或附加性地，如此形成的环状基团可以包含糖苷基团例如糖基。
在式(II)化合物的情形中，R1通常为任选地被1、2、3、4或5个R8取代的苯基。特别是在该化合物为例如五羟黄酮的情形下，其中R1通常是1，2-二羟基-4-苯基。R2通常包含糖苷基团，而R3和R5通常是-OR7尤其是羟基。在式(II)的某些化合物中，R4和R6各自为氢。
所述糖苷基团或各个糖苷基团通常为烃基，特别是单糖、二糖或多糖基团，且可以各种异构形式如α-D、α-L、β-D或β-L的形式存在。
采用举例说明的方式，糖苷基团可以是下式基团之一
示例性的糖苷基团包括吡喃葡糖苷、吡喃半乳糖苷、吡喃甘露糖苷、吡喃岩藻糖苷、吡喃阿拉伯糖苷、吡喃葡糖苷、吡喃半乳糖苷、葡糖苷酸、吡喃乳糖苷、吡喃木糖苷、氨基葡糖苷(glucosaminide)、氨基半乳糖苷(galactosaminide)、阿洛糖苷、来苏糖苷、太罗糖苷、苏阿糖苷、核糖苷、果糖苷、鼠李糖苷和古洛糖苷基团。更特别地，所述糖苷基团可以选自α-D-吡喃葡糖苷、α-D-吡喃半乳糖苷、α-D-吡喃甘露糖苷、α-L-吡喃岩藻糖苷、α-L-吡喃阿拉伯糖苷、β-D-吡喃葡糖苷、β-D-吡喃半乳糖苷、β-D-葡糖苷酸、β-D-吡喃乳糖苷、β-D-吡喃木糖苷、β-D-氨基葡糖苷(glucosaminide)、β-D-氨基半乳糖苷(galactosaminide)、β-D-阿洛糖苷、β-D-来苏糖苷、β-D-太罗糖苷、β-D-苏阿糖苷、β-D-核糖苷、β-D-果糖苷、β-D-鼠李糖苷和β-L-古洛糖苷基团。
本发明所包括的化合物的例子如下所示。当然应当理解的是，其中各个适宜的化合物可以为游离化合物、酸或碱加成盐、或前药的形式。

七叶苷 秦皮苷
4-甲基伞花基α-D-吡喃葡糖苷 4-甲基伞花基α-D-吡喃半乳糖苷
七叶亭-7-O-糖苷(菊苣苷)
4-甲基伞花基α-D-吡喃甘露糖苷 4-甲基伞花基α-L-吡喃岩藻糖苷
4-甲基伞花基α-L-吡喃阿拉伯糖苷 4-甲基伞花基β-D-吡喃葡糖苷
4-甲基伞花基β-D-吡喃半乳糖苷 4-甲基伞花基β-D-葡糖苷酸
4-甲基伞花基N-乙酰基-β-D- 4-甲基伞花基N-乙酰基-β-D- 氨基葡糖苷 氨基半乳糖苷 (glucosaminide) (galactosaminide)
4-甲基伞花基β-D-吡喃木糖苷 4-甲基伞花基β-D-吡喃乳糖苷
4-三氟甲基伞花基β-D-4-三氟甲基伞花基β-D- 吡喃葡糖苷 吡喃半乳糖苷
6，8-二氟-4-甲基伞花基β-D- 五羟黄酮3-β-D-葡糖苷 吡喃葡糖苷
五羟黄酮3-鼠李糖苷 五羟黄酮3-D-木糖苷 或其药学上可接受的盐或其前药。
本发明还包括卤代香豆素化合物的应用，例如氟代化合物。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或其前药
其中 R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素或包含1-30个多价原子的部分，该多价态原子选自碳、氮、氧和硫； 或R3和R4、R4和R5、R5和R6或R4、R5和R6可以与它们所连接的碳原子结合在一起从而形成环状基团，该环状基团任选地被卤素或包含1-30个多价态原子的部分所取代，所述多价态原子选自碳、氮、氧和硫； 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个或所述环状基团包含卤素或含有卤素的部分。
所述化合物可以包括一个或多个(例如一或两个)卤素或含有卤素的部分。因此，在式(I)的一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个包含卤素或含有卤素的部分。优选地，R1、R2、R3、R4、R5和R6中仅有一个包含卤素或含有卤素的部分。特别提到的化合物是其中R2、R4或R6独立地包含卤素或含有卤素的部分。
除卤素外，R1、R2、R3、R4、R5和R6可以各自独立地选自R7、-OR7、-C(O)R7以及-C(O)OR7和R8，其中 R7独立地选自氢、烃基和-(CH2)k-杂环基，所述烃基任选地被1、2、3、4或5个R8取代，而所述的-(CH2)k-杂环基任选地被1、2、3、4或5个R8取代； R8独立地选自卤素、三氟甲基、氰基、硝基、氧代、＝NR9、-OR9、-C(O)R10、-C(O)N(R9)R10、-C(O)OR9、-OC(O)R9、-S(O)iR9、-S(O)iN(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10和-N(R9)S(O)iR10；并且 R9和R10各自独立地为氢或选自烃基和-(CH2)k-杂环基，所述烃基和-(CH2)k-杂环基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中k为1-6的整数(例如1、2或3)。
在一个实施方案中，所述卤素是F。
在进一步的实施方案中，所述含有卤素的部分为C1-6的烷基(例如甲基)被一个、两个或三个卤素所取代(例如F或Cl)。含有卤素的部分可以为三氟甲基(例如7-羟基-4-(三氟甲基)香豆素)或三氯甲基。
本发明包括的化合物的例子如下所示。当然应当理解，其中各个适宜的化合物可以是游离化合物、酸或碱加成盐、或前药的形式 6-溴-3-丁酰香豆素 6-溴香豆素-3-甲酸 6-溴香豆素-3-甲酸 6，8-二溴香豆素-3-甲酸 3-氯香豆素 4-氯-3-硝基香豆素 7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素 7-氨基-4-(三氟甲基)香豆素 7-羟基-4-(三氟甲基)香豆素 2，3，6，7-四氢-9-三氟甲基-1H，5H-喹嗪并(9，1-gh)香豆素(香豆素153) 6-溴-3-(2，3-二氯苯基氨基甲酰基)-香豆素 7-乙氧基-4-(三氟甲基)香豆素 7-羟基-4-(三氟甲基)香豆素 7-甲氧基-4-(三氟甲基)香豆素 7-(苯基乙酰氨基)-4-(三氟甲基)香豆素 3-乙酰基-6-溴香豆素 L-丙氨基-7-酰氨基-4-甲基香豆素三氟乙酸酯 6-溴香豆素 6-溴-3-氰基香豆素 6-溴-3-氰基-4-甲基香豆素 6-溴-4-羟基香豆素 6-溴甲基-7-乙酰氧基香豆素 4-(溴甲基)-6，7-二甲氧基香豆素 4-(溴甲基)-7-甲氧基香豆素 6-溴-4-甲基-3-苯基香豆素 3-丁酰-6，8-二溴香豆素 6-氯香豆素 6-氯-3-氰基香豆素 6-氯-3-氰基-4，7-二甲基香豆素 6-氯-3-氰基-4-甲基香豆素 6-氯-3-氰基-4，7-二甲基-3-苯基香豆素 6-氯-4-羟基香豆素 6-氯-7-羟基-4-(甲氧基甲基)香豆素 6-氯-4-羟基-7-甲基香豆素 6-氯-4-羟基-4-(三氟甲基)香豆素 6-氯-4-甲基-7-苯基香豆素 4-氯-3-硝基香豆素 6-(3-氯丙氧基)-4-甲基香豆素 3-氰基-6，8-二溴-4-甲基香豆素 3-氰基-6，8-二氯-4-甲基香豆素 3-氰基-6，7-二氯-4-甲基香豆素 3-氰基-6-氟-4-甲基香豆素 6，8-二溴-4-羟基香豆素 6，8-二溴香豆素-3-羧酸 6，8-二溴-4-甲基-3-苯基香豆素 6，7-二氯-4-羟基香豆素 6，8-二氯-4-羟基香豆素 6，7-二氯-4-甲基-3-苯基香豆素 6，8-二氯-4-甲基-3-苯基香豆素 乙基6，8-二溴香豆素甲酸酯 6-氟-4-羟基香豆素 6-氟-4-甲基-3-苯基香豆素 7-羟基-4-(三氟甲基苯基)香豆素 如上所述，R3和R4、R4和R5、或R5和R6中的一个或多个与其所连接的碳原子结合在一起从而可以形成环状基团，该环状基团任选地被卤素或包含1-30个多价态原子的含卤素的部分所取代，所述多价态原子选自碳、氮、氧和硫。该环状基团可以是碳环(例如苯基)或杂环(例如呋喃基)基团，其中任一个可以任选地由例如R7、-OR7、-C(O)R7和-C(O)OR7中的一个或多个取代。选择性地或附加性地，如此形成的环状基团可以包括糖苷基团如糖基团。
在一个实施方案中，本发明的卤代香豆素化合物为糖苷化合物。
如果适宜，本发明的化合物可以是其药学上可接受盐的形式。本文所使用的术语“药学上可接受”是指包括这些化合物、材料、组合物和/或其药剂形式，它们在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织相接触使用，并且没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，且与合理的利益/风险率相当。该术语对于人和兽医用途上均是可接受性的。
药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物中合成。通常地，这样的盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱的形式按化学计算量与在水或有机溶剂或两者的混合物中的适当碱或酸混合；通常地，优选的非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或丙烯腈。适宜的盐的列举参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，US，1985，第1418页，其公开内容在此引入作为参考；还参见Stahl等人，Eds，＂Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties Selection and Use＂，Verlag Helvetica Chimica Acta and Wiley-VCH，2002。
因此，本发明的公开内容包括所公开化合物的药学上可接受的盐，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。例如，如从无机的或有机的酸或碱中形成的常规的无毒盐或季铵盐。这样的酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基硫酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐(heptanoate)、己酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-丙酸苯酯、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱式盐包括铵盐，碱金属盐例如钠盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，有机碱的盐例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺以及氨基酸的盐例如精氨酸、赖氨酸等。还有，含氮的碱基团可以由例如低级卤代烷的试剂季铵化，例如甲基氯、甲基溴、甲基碘，乙基氯、乙基溴、乙基碘，丙基氯、丙基溴、丙基碘和丁基氯、丁基溴、丁基碘；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊硫酸盐，长链卤代物例如癸基氯、癸基溴、癸基碘，月桂基氯、月桂基溴、月桂基碘，和硬脂基氯、硬脂基溴、硬脂基碘，芳烷基卤代物例如苯甲基溴、苯乙基溴及其它。
本发明包括用于本发明的活性药物品种的前药，其中例如虽然保护或衍生出一个或多个官能团，但其在活体中还是可以转变成所述官能团，就如同羧酸酯在活体中转化成游离酸或保护的胺转化成氨基基团的情况。本文所使用的术语“前药”表示特定的化合物在活体中迅速地转化成母体化合物，例如通过血液的水解。全面的讨论提供自T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs asNovel Delivery Systems，the A.C.S.Symposium Series的第14卷；Edward B.Roche等人，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987；H Bundgaard等人，Design of Prodrugs，Elsevier，1985；以及Judkins等人，SyntheticCommunieations，26(23)，4351-4367(1996)，其各自引入本文作为参考。
因此，前药包括具有已经转化成其可逆衍生物的官能团的药物。通常地，这样的前药通过水解转化成活性药物。可以提到的实例如下所示 前药还包括通过氧化或还原反应转化成活性药物的化合物。作为可以提到的例子有氧化活化(例如N-和O-脱烷基化、氧化脱氨基化、N-氧化或环氧化)和还原活化(例如偶氮还原、亚砜还原、二硫化物还原、生物还原烷基化或硝基还原)。
也作为前药的代谢活化提到的有核苷活化、磷酸化活化和脱羧基化活化。更多的信息，参见“The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction”，R B Silverman(特别是第8章，第497-546页)，在此引入作为参考。
保护性基团的使用全面地描述于由J W F McOmie编辑的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Organic Chemistry，Pelnum Press(1973)，以及TW Greene & P G M Wutz，“Protective Groups in Organic Synthesis”，第2版，Wiley-lnterscience(1991)。
因此，本领域技术人员应当理解，虽然本发明所保护的化合物衍生物可能不具有像这样的药物活性，但是它们可以通过给药，例如通过肠胃外或口服给药，并随后在体内代谢以形成具有药物活性的本发明化合物。因此，这样的衍生物是“前药”的例子。所述化合物的所有前药都包含在本发明的范围内。
本发明的化合物可以各种同分异构或互变异构的形式存在。例如，在化合物所述香豆素环的7-位上具有羟基的情况下，该化合物可以存在如下所示的七叶苷中的6，7-或2，6-的形式。

6，7-七叶苷 2，6-七叶苷 应当理解，本发明包括所述化合物的所有这样的同分异构形式和互变异构形式。
本发明公开的化合物还可以包含一个或多个不对称的碳原子，并且因此可以存在旋光异构和/或非对映异构。所有的非对映异构体可以通过常规技术例如色谱或分级结晶来分离。各种立体异构体可以使用常规的例如分级结晶或HPLC技术通过分离外消旋化合物或化合物的其它混合物来分离。选择性地，所期望的旋光异构体可以通过在不造成外消旋化或差向表异构化的条件下利用适当的光学活性起始材料反应制得或通过衍生制得，例如利用同手型酸，随后通过常规的方式(例如HPLC、硅色谱)来分离非对映异构的衍生物。所有的立体异构体都包含在本发明公开的范围内。当公开单个的对映异构体或非对映异构体时，其公开内容也覆盖其它的对映异构体或非对映异构体和外消旋体；关于这一点，本文列举了具体的化合物作为特别参考。
几何异构体也可以存在于本发明公开的化合物中。本发明关注由于在碳-碳双键周围设置取代基而产生的各种几何异构体及其混合物。这样的异构体被定义为Z或E构象，其中术语“Z”表示取代基在碳-碳双键的同侧，而术语“E”表示取代基在碳-碳双键的异侧。
因此，本发明的公开内容包括所定义的化合物的所有变体形式，例如所定义化合物的任何互变异构体或任何药学上可接受的盐、酯、酸或所定义化合物的其它变体和它们的互变异构体以及物质，它们在给药时能够直接或间接地提供以上所定义的化合物或提供能够与这样的化合物平衡存在的物种。
合成 本发明的化合物可以是天然产生的、商业上可得到的或利用本领域技术人员公知的方法例如通过Perkin或Pechman合成法来合成的。
得到的最终产物或中间体的任何混合物可以基于组分间的物化差异通过已知的方式分离成纯的最终产物或中间体，例如通过色谱、蒸馏、分级结晶，或是通过在环境适当或可能时成盐。
给药&药物制剂 本发明的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何适宜的方式给药。根据所述障碍和被治疗的患者以及给药的方式，所述组合物可以以变化的剂量给药。
所述化合物通常局部给药。例如，本发明化合物局部给药的剂型包括粉末、喷雾和药膏。所述活性化合物可以在无菌的条件下与药学上可接受载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或可能需要的推进剂相混合。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得大量的活性化合物，该化合物对实现特定病人、组合物和给药模式所期望的治疗效应是有效的。所选择的剂量水平将依赖于特定化合物的活性、给药方式、被治疗病症的严重程度以及被治疗病人的病况和之前的病史。然而，本领域现有技术已知，化合物的初始剂量水平低于为实现所期望治疗效果的需要，并逐渐增加剂量直至获得所期望的效果。
在治疗、预防、控制、改善或减少病症危险时，需要抑制真菌的活性，适宜的剂量水平将通常约为0.1-100mg/kg每天。所述化合物可以以每天1-4次的计划来给药。可以调整所述的给药计划以提供最佳的治疗效应。
应用 本文所使用的术语“皮肤真菌感染”是指由真菌引起的真皮或指甲(手指甲、脚趾甲、或非人类的动物的臌胀症和爪)的感染。这样的真菌包括但不限于发癣菌种、表皮癣菌种和小孢子菌种。
本发明的化合物可以用于治疗各种局部指甲感染，特别是由皮肤真菌引起的感染。所述感染可以包括癣感染例如须癣(胡须)、头癣(头)、体癣(身体)、股癣(腹股沟)、面癣(脸)、手癣(手)、足癣(脚)、甲癣(指甲)、花斑癣(糖疹)、难辨认癣或黑癣。所述感染可以由表皮癣菌属、小孢子菌属和发癣菌属(例如红色发癣菌和趾间发癣菌)的真菌引起。
所述皮肤真菌感染可以是皮肤、神经板、角质层、指甲(手指甲和脚趾甲)或头发的感染。特别提到的是由发癣菌属、表皮菌属或小孢子菌属的皮肤真菌引起的皮肤真菌感染。皮肤真菌的例子包括絮状表皮癣菌、犬小孢子菌、头癣小孢子菌、石膏样小孢子菌、矮小孢子菌、铁锈色小孢子菌、扭曲小孢子菌(Microsporum distortum)、黄褐色小孢子菌、红色发癣菌、须癣发癣菌趾间变种(Trichophyton mentagrophytes var.interdigitale)、须癣发癣菌结节变种(Trichophyton mentagrophytes var.nodulare)、断发发癣菌、苏丹发癣菌(Trichophyton soudanese)、堇色发癣菌、梅尼尼发癣菌、舍恩莱因发癣菌、鸡发癣菌、Trichophton krajdenli、赤非发癣菌(Trichophytonyaoundei)、马发癣菌、Trichophyton erinacel和疣发癣菌。
本发明的特定的实施方案中，皮肤真菌感染为甲癣。术语“甲癣”包括，但不限于，远端侧位甲下甲癣、浅表性白色甲癣(superficial white)、近端白色甲癣(proximal white subungual)、继发性营养不良(secondary dystrophic)、原发性营养不良(primary dystrophic)、甲板内型(endonyx)、念珠菌性(candidal)(例如甲松离和慢性皮肤粘膜疾病)类型的甲癣(onychomycosis)和甲癣(Tinea ungium)。
甲癣已经显示为更加严重的临床并发症的重大危险因素，例如臂部/腿部的急性细菌蜂窝组织炎和其它继发细菌感染，因此本发明包括这些感染的治疗。甲癣可以但不限于由发癣菌种的真菌引起。例如，所述真菌可以是趾间发癣菌或红色发癣菌。
附图的简要说明

图1为显示加入β-葡糖苷酶和七叶苷对于红色发癣菌NCPF118生长的影响的柱形图。
图2为显示加入β-葡糖苷酶和七叶苷对于趾间发癣菌NCPF335生长的影响的柱形图。
图3为显示七叶亭对红色发癣菌NCPF18的剂量依赖性抗真菌作用的图。
图4为显示红色发癣菌NCPF118和趾间发癣菌NCPF335的较老培养物对七叶苷的敏感性的图。
图5为显示香豆素葡糖苷(终浓度为5mM)对红色发癣菌NCPF118的活性的图。
图6为显示卤代的香豆素糖苷配基对红色香豆素NCPF118的活性的图。
以下的实施例阐释了本发明 实施例 糖苷香豆素的合成 利用全细胞的生物催化发酵方法来合成糖苷香豆素，该方法是基于EKLim等人，(2004)，Biotech.Bioeng.87(636-637)中所述的。所选择的糖基转移酶用于将糖苷结合到以下的香豆素上 七叶亭 4-(三氟甲基)香豆素 通过本领域技术人员已知的HPLC法将所述糖苷从粗发酵提取物中提纯至95％的纯度。
香豆素-糖苷配基相对于各自糖苷的溶解度 七叶苷、七叶亭、4-(三氟甲基)香豆素、瑞香素、秦皮苷商购自Sigma-Aldrich Company Ltd.。
在RPMI1640介质中和DMSO中糖苷配基相对于各自糖苷的溶解度。结果示出于表1中。
表1所选择的香豆素和相应糖苷的溶解度 1pH＝7.0 2使用ALOGPS程序(Virtual Computational Chemistry Laboratory)计算的 3不可商业获得的化合物 表1的结果证实了香豆素糖苷在RPMI1640介质(pH7.0)中与0.0-0.4％(v/v)DMSO中比各自的糖苷配基更易于溶解，并且未测试的香豆素糖苷基于预测的分配系数(LogP)在理论上比各自糖苷配基更易于溶解。在有机化学和医药化学领域，分配系数或分布系数为，化合物于平衡状态下在互不相溶的两相溶剂中的浓度比率。因此，这些系数是测定在两种溶剂间不同的溶解度。较高值表示较低的水溶性，而较低的值包括负值表示较大的水溶性。
香豆素糖苷配基和各自糖苷的抗真菌活性 材料和方法 测试七叶苷、七叶亭和大量的其它香豆素以及它们的糖苷对于红色发癣菌、趾间发癣菌以及其它从指甲和皮肤分离的真菌的抗真菌活性。
真菌分生孢子和菌丝段的悬溶液被用作实验接种体，该实验接种体是通过向在30℃下已培养了7-10天的斜面培养基中加入3ml的去矿物水或0.15％(w/v)的NaCl溶液并用无菌塑料移液管探测培养基表面来制备的。在临床分离物显示缓慢或差的生长的情况下，将培养基的周期延长至18天以使得其为制备浓的孢子悬溶液而充分生长。得到的悬溶液通过双层无菌外科薄纱过滤；如果需要的话，利用3ml体积的水或0.15％(w/v)的NaCl冲洗薄纱中的任何孢子或小菌丝段。光学密度调整为500nm下0.14-0.16(相应于0.5-1.5×106繁殖体/ml)100μl这样的悬溶液，将该悬溶液加入到无菌96-孔微量滴定平板中，同时向该无菌96-孔微量滴定平板中加入100μl的2×强度RPMI1640介质(广泛用于组织培养和抗微生物抗性测试的化学限定的营养介质)。将以这种方式制备的接种体用于所有的实验；此外，对于图4所示的七叶苷的一些实验而言，将利用如上所述制备的标准接种体(图4中标有“新接种体”的)得到的结果与利用已经培养9周的接种体(图4中标有“老接种体”的)在相似的测试中得到的结果对比。适当地，将香豆素加入到盘中前先预先溶解到2×强度RPMI1640介质中。以相同的方式设置白色念珠菌酵母和克鲁氏假丝酵母细胞的实验，但在这些情况下，细胞悬溶液的过滤就不必要了。
七叶苷易溶于2×强度RPMI1640介质中。其它化合物的溶解需要DMSO的存在。七叶亭、瑞香素、4-(三氟甲基)香豆素、4-(三氟甲基)-香豆素-7-0-葡萄糖和菊苣苷以最终测试浓度的1000倍溶解于DMSO中；当使用2×强度的RPMI1640介质将该溶液稀释到实验所用的浓度时，DMSO的最终浓度为0.05％，其单独地在进行若干实验测试中对真菌是无作用的。秦皮苷需要DMSO的最终浓度为0.2％，但这对于在分离实验中测试真菌的生长也是没有影响的。
一系列香豆素溶液的稀释液是通过将贮液器中已知体积的香豆素储存溶液与新鲜的2×RPMI1640介质在平板上相混合来制备的。在三倍贮液器中研究各个浓度的香豆素。为了从国家病原性真菌收集(the NationalCollection of Pathogenic Fungi)(布里斯托尔)中得到的红色发癣菌NCPF118和趾间发癣菌NCPF335进行观察，在30℃下，在Bio-Tek Powerwave XS扫描平板读器中孵育所述平板，并以每2小时为间隔测定平板中的真菌生长直至72小时或96小时，并在具体文件中记录530nm下所述孔的吸收度(光密度)。以同样的方式对于白色念珠菌酵母和克鲁氏假丝酵母细胞进行观察，但是孵育的温度为37℃，且孵育的时间为48小时。为了对于从M.Monod收集(洛桑，瑞士)获得的临床真菌分离物进行观察，所述操作如上所述，除了适应这些分离物的相对较低的生长，在30℃静态的孵育器中进行孵育，且以每24小时为间隔在Bio-TekPowerwave XS扫描平板阅读器中人工读取数据直至168小时，在每次读取后返回到孵育器中。如上所述花斑癣菌在系统中生长较差，那么对于这样的有机体而言，将标准接种体的花斑癣菌与等体积的七叶亭溶液混合，并将混合物置于含有Sabouraud’s agar介质的Petri平板中。在37℃长达96小时的培养期间，可视地监视生长，并与无香豆素时的生长作对比。
结果 表2证实了大量的经测试香豆素糖苷配基在0.25-1mM浓度范围时对于的发癣菌种的参照菌株具有抑制作用。
表2 表3证实了皮肤真菌的临床分离物对七叶亭的敏感性 表3 表4证实了病原性真菌的其它真菌分离物对七叶亭的敏感性。
表4 图1证实了向红色发癣菌NCPF118中加入β-葡糖苷酶和七叶苷显著抑制了真菌生长。
图2证实了向趾间发癣菌NCPF335中加入β-葡糖苷酶和七叶苷显著抑制了真菌生长。
图3证实了七叶亭对红色发癣菌NCPF118的剂量依赖性抗真菌作用。
图4证实了由于在老培养物中β-葡糖苷酶产量的增加，使得红色发癣菌NCPF118和趾间发癣菌NCPF335的老培养物对七叶亭更敏感。
图5证实了香豆素糖苷对红色发癣菌NCPF118的活性。
图6证实了尽管7-羟基-4-(三氟甲基)香豆素的糖苷配基仅在低浓度下可溶，但该糖苷配基在1-2mM浓度下对红色发癣菌具有显著的抗真菌性。
权利要求
1.一种香豆素化合物或其药学上可接受的盐或其前药，所述香豆素化合物或其药学上可接受的盐或其前药用于治疗、预防患者中的皮肤真菌感染或延缓其发展。
2.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为糖苷香豆素化合物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述的感染是由发癣菌属、表皮癣菌属或小孢子菌属的皮肤真菌引起的。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中所述的皮肤真菌选自絮状表皮癣菌、犬小孢子菌、头癣小孢子菌、石膏样小孢子菌、矮小孢子菌、铁锈色小孢子菌、扭曲小孢子菌(Microsporum distortum)、黄褐色小孢子菌、红色发癣菌、须癣发癣菌趾间变种(Trichophyton mentagrophytes var.interdigitale)、须癣发癣菌结节变种(Trichophyton mentagrophytes var.nodulare)、断发发癣菌、苏丹发癣菌(Trichophyton soudanese)、堇色发癣菌、梅尼尼发癣菌、舍恩莱因发癣菌、鸡发癣菌、Trichophton krajdenli、赤非发癣菌(Trichophyton yaoundei)、马发癣菌、Trichophyton erinacel和疣发癣菌。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述的皮肤真菌为红色发癣菌。
6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述的感染为甲癣。
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中该化合物为式(I)或式(II)化合物或其药学上可接受的盐或其前药
其中
R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地为氢、卤素或包含1-30个多价态原子的部分，所述的多价态原子选自碳、氮、氧和硫；
或R3和R4、R4和R5、或是R5和R6可以和与其相连的碳原子结合在一起以形成环状基团，该环状基团任选地被卤素或包含1-30个多价态原子的部分所取代，所述的多价态原子选自碳、氮、氧和硫；
并且R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一个或是所述的环状基团中包含糖苷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R2、R4、R5或R6包含糖苷基。
9.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中所述化合物包含糖苷基，该糖苷基为单糖、二糖或多糖基团。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中所述的糖苷基选自吡喃葡糖苷、吡喃半乳糖苷、吡喃甘露糖苷、吡喃岩藻糖苷、吡喃阿拉伯糖苷、吡喃葡糖苷、吡喃半乳糖苷、葡糖苷酸、吡喃乳糖苷、吡喃木糖苷、氨基葡糖苷、氨基半乳糖苷、阿洛糖苷、来苏糖苷、太罗糖苷、苏阿糖苷、核糖苷、果糖苷、鼠李糖苷和古洛糖苷基团。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中所述的糖苷基选自α-D-吡喃葡糖苷、α-D-吡喃半乳糖苷、α-D-吡喃甘露糖苷、α-L-吡喃岩藻糖苷、α-L-吡喃阿拉伯糖苷、β-D-吡喃葡糖苷、β-D-吡喃半乳糖苷、β-D-葡糖苷酸、β-D-吡喃乳糖苷、β-D-吡喃木糖苷、β-D-氨基葡糖苷、β-D-氨基半乳糖苷、β-D-阿洛糖苷、β-D-来苏糖苷、β-D-太罗糖苷、β-D-苏阿糖苷、β-D-核糖苷、β-D-果糖苷、β-D-鼠李糖苷和β-L-古洛糖苷基团。
12.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物选自以下化合物或其药学上可接受的盐或其前药
七叶苷秦皮苷
4-甲基伞花基α-D-吡喃葡糖苷 4-甲基伞花基α-D-吡喃半乳糖苷
4-甲基伞花基α-D-吡喃甘露糖苷 4-甲基伞花基α-L-吡喃岩藻糖苷
4-甲基伞花基α-L-吡喃阿拉伯糖苷 4-甲基伞花基β-D-吡喃葡糖苷
4-甲基伞花基β-D-吡喃半乳糖苷4-甲基伞花基β-D-葡糖苷酸
4-甲基伞花基N-乙酰基-β-D-4-甲基伞花基N-乙酰基-β-D-
氨基葡糖苷 氨基半乳糖苷
4-甲基伞花基β-D-吡喃木糖苷 4-甲基伞花基β-D-吡喃乳糖苷
4-三氟甲基伞花基β-D- 4-三氟甲基伞花基β-D-
吡喃葡糖苷 吡喃半乳糖苷
6，8-二氟-4-甲基伞花基β-D- 五羟黄酮3-β-D-葡糖苷
吡喃葡糖苷
五羟黄酮3-鼠李糖苷 五羟黄酮3-D-木糖苷。
13.根据权利要求12所述的化合物，该化合物为七叶苷或其前药。
14.根据权利要求1所述的化合物，该化合物为卤代的香豆素化合物。
15.一种药物制剂，所述药物制剂包含香豆素化合物或其药学上可接受的盐或其前药，该药物制剂用于在患者中治疗、预防皮肤真菌感染或延迟其发展。
16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述的香豆素化合物为糖苷香豆素化合物。
17.根据权利要求15或16所述的制剂，其中所述的感染如权利要求3-6任一项中所定义。
18.根据权利要求16或17所述的制剂，其中所述的化合物如权利要求7-13任一项中所定义。
19.根据权利要求15-18中任一项所述的制剂，其中所述的制剂还包括药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
20.香豆素化合物或其药学上可接受的盐或其前药在制备用于治疗、预防皮肤真菌感染或延缓其发展的药物中的应用。
21.根据权利要求20所述的应用，其中所述的香豆素化合物为糖苷香豆素化合物。
22.根据权利要求21所述的应用，其中所述的化合物如权利要求7-13任一项中所定义。
23.根据权利要求20所述的应用，其中所述的化合物为卤代的香豆素化合物。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的应用，其中所述的感染如权利要求3-6任一项中所定义。
25.一种用于治疗、预防皮肤真菌感染或延迟其发展的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的香豆素化合物或其药学上可接受的盐或其前药。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述的化合物为糖苷香豆素化合物。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述的化合物为卤代的香豆素化合物。
28.根据权利要求26所述的方法，其中所述的化合物如权利要求6-12任一项中所定义。
29.根据权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述的感染如权利要求2-5任一项中所定义。
全文摘要
本发明提供了香豆素化合物，尤其是糖苷香豆素化合物，其在治疗皮肤真菌感染中有用。
文档编号C07D311/18GK101501015SQ200780029384
公开日2009年8月5日 申请日期2007年6月5日 优先权日2006年6月6日
发明者C·S·斯图尔特 申请人:诺瓦生命科学有限公司