专利名称：2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)-n-(2-哌啶基甲基)-苯甲酰胺及其盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)
苯甲酰胺(国际非专有名称一 "氟卡胺(Flecainide)")及其盐，特别
是其药学可接受盐的改进方法。
背景技术：
氟卡胺碱、其药学可接受盐，特别是其盐酸盐形式 (hydrochloride form)，在US-A-3卯0481中有一般性的说明。如US-A-4005209所述，氟卡胺在人类治疗中用作抗心率不 齐剂的活性成分。现有技术有许多合成该化合物的方法的记载，例如 US-B-4024175描述了从1,4-二溴代苯起始制备氟卡胺，其通 过与三氟乙氧基化合物和乙酰化剂的反应转化为2，5-双(2，2，2-三氟乙氧 基)苯乙酮，其随后得到氟卡胺。 GB-A-2045760中公开了一种从2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲 酸起始制备氟卡胺的方法。2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸通过多步法制 备，包括通过每摩尔二溴苯与8当量2，2，2-三氟乙醇的反应，将l，4-二溴 苯转化为1，4-双(2,2，2-三氟乙氧基)苯，然后乙酰化1，4-双(2,2，2-三氟乙氧 基)苯以形成2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)苯乙酮。随后将2,5-双(2，2，2-三氟 乙氧基)苯乙酮氧化为相应的2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸。随后，2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸在一步中转化成其酰 氯，并与2-(氨基甲基)哌啶反应以形成氟卡胺。或者，酰氯可以与2-(氨 基甲基)吡啶反应，然后将吡啶环催化氢化，以形成氟卡胺。使用1,4-二溴苯形成1,4-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯的缺点在于， 该方法需要8当量2,2，2-三氟乙醇的反应而理论上只需要2当量。然而， 使用的2,2，2-三氟乙醇少于8当量会导致向1,4-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯的
5转化不完全，使起始原料和l-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯成为主要杂质。 —步法的另一个缺点在于，酰氯非选择性地与2-(氨基甲基) 哌啶的两个氮原子反应，导致形成两个酰化异构体的混合物。这是在现 在商业上优选通过吡啶中间体的两步法的主要原因。另一个缺点是由于 酰氯中间体是液体，其不能长期保存而必须在其制备后立刻使用。用于获得2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸的多步法还有其它 缺点。 2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸也可以从l-溴-4-氟苯(参见 WO-A-02066413)或从2-溴-5-氯苯甲酸(参见WO-A-9902498)制备。为了从2-溴-5-氯苯甲酸制备2，5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲 酸，使用氢化钠结合N，N-二甲基甲酰胺。然而，已知使用氢化钠结合N,N-二甲基甲酰胺可导致爆炸(参见BUCKLEY, J.."Report on thermal reaction (热反应^艮告)"，"Chem. Eng. News"出版，1982， vol.60， no.28, p.5.， POND, DAVID， "Sodium hydride and DMF (氢化钠和DMF) " , "Chem. Eng. News"出版，1982, vol. 60， no. 37， p. 5，43)。这是WO-A-9902498公 开的方法的主要缺点。此外，使用l-溴-4-氟苯作为起始原料相对昂贵。 WO-A-02066413中公开的方法是多步法，包括获得2，5-双 (2，2,2-三氟乙氧基)苯基乙醛酸烷基酯作为中间产物，其被氧化以形成2，5-双(2,2,2-三氟-乙氧基)苯甲酸。然而，此方法由于高成本仅具有有限的商 业应用。 WO-A-9卯2498中公开的方法从2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯 甲酸的氰基甲酯起始，其选择性地与2-(氨基甲基)哌啶反应以提供氟卡 胺。 ， ， WO-A-02066413中公开的方法从2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯 起始，其转化为2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰氯，然后与2,2，2-三氟乙 醇在合适碱的存在下反应以产生2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸酯。最 后，2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸酯与2-(氨基甲基)吡啶反应以形成 2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶基苯甲酰胺，其随后还原以形成氟卡胺。用于制备2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲 酰胺的现有技术方法具有一些缺点，它们已经通过本发明克服，艮P:1. 以前通过以下方式实现在芳香环上引入三氟乙氧基取代基
通过采用高成本的磺酸酯离去基团，例如三氟甲磺酸酯或全氟 丁磺酸酯，或者
通过在甲基甲酰胺中在NaH的存在下用2，2,2-三氟乙醇处理 1，4-二溴苯或5-溴-2-氯苯甲酸；
2. 三氟乙氧基取代的芳香体系的衍生化以产生2，5-双(三氟乙氧基) 苯甲酸或其衍生物，所述衍生化通过Friedd-Crafts酰基化，随后氯 化进行；以及
3. 2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸转化为2,5-双(2，2,2-三氟乙氧 基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺以前需要制备酰氯或三氯苯乙酮， 处理这些中间体意味着不必要的挑战。
发明内容
技术问题本发明的目的在于克服现有技术上述缺点。特别是，本发明 的目的在于提供一种新的商业方法以制备氟卡胺醋酸盐(acetate salt)或 其盐，特别是其药学可接受盐，该方法从商购的式I表示的二卤代甲苯 起始，其中X,和X2各自为F、 Cl、 Br或I。
技术方案通过本发明的方法实现上述目的，所述方法包括下列从2,5-
二溴甲苯起始顺序组合的四个步骤
1. 以三氟乙氧基取代2，5-二溴甲苯的芳香族溴取代基，由此制备2,5-双(三氟乙氧基)甲苯或2-溴-5-三氟乙氧基甲苯与5-溴-2-三氟乙氧基甲苯 中的任何中间取代产物，
2. 氧化2，5-双(三氟乙氧基)甲苯以制备2,5-双(三氟乙氧基)苯甲酸，
3. 利用氯甲酸酯原位活化2,5-双(三氟乙氧基)苯甲酸，以2-(氨基甲 基)吡啶取代离去的碳酸酯基(carbonate group)，和
4. 氢化2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺以获 得醋酸氟卡胺(Flecainide acetate)。优点下面的反应流程1概述了本发明制备醋酸氟卡胺的方法。该 方法包括以下优点
1. 分别使用低毒性的、更环保的材料和溶剂；
2. 使用金属钠代替氢化钠并与N,N-二甲基甲酰胺组合作为更安全
的工业生产方法；
3. 以高产率生产所需的终产物；
4. 适应大规模生产，不需要专门的设备。
反应流程1
a)从式I的化合物制备式II的化合物
其中X,和X2各自为F、 Cl、 Br禾口I，
通过式I的2,5-二卤代甲苯与强碱和2,2，2-三氟乙醇在非质子溶剂中 以及催化剂的存在下反应形成式II的2，5-双(2，2,2-三氟乙氧基)甲苯， b)氧化化合物II以获得式III的2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯 甲酸；<formula>formula see original document page 11</formula>
c)利用羧酸酯活化式III的苯甲酸，其后，将式in的苯甲酸 的混合酸酐与式RCH2NH2的胺反应(其中R是2-吡P定基)，以获得式IV 的化合物； d)将式IV的化合物转化为盐，特别是转化为其药学可接受 盐，以获得式V的化合物。
AcOH本发明的主题还有制备关键的中间体2,5-双(2，2，2-三氟乙氧 基)苯甲酸的方法，该方法从式I的起始原料起始，其中X,和X2各自为F、 CI、 B禾口 I。式I的起始原料与2，2,2-三氟乙醇在碱和合适的催化剂(如铜 催化剂)的存在下反应，获得高产率(如92 %)的式II化合物。
利用高锰酸盐化合物(如高锰酸钠或高锰酸钾)氧化式II的 化合物以获得式III的化合物，其为制备式V的化合物醋酸氟卡胺的关键 中间体。利用羧酸酯活化式III的化合物，然后与2-(氨基甲基)吡啶的 伯氨基反应后获得式IV的化合物。本发明的另一主题是用于制备式V的化合物醋酸氟卡胺的中 间体2,5-二溴甲苯的制备和用途。在含有钯碳和钼碳的合适溶剂(如水)中，式IV化合物的多相 催化氢化在脂肪族羧酸(如冰醋酸)溶液中进行，获得式V的化合物醋酸 氟卡胺。
具体实施例方式如上所示，本发明方法涉及通过在强碱和含铜催化剂的存在 下使2,5-二卤代甲苯(I)与2,2，2-三氟乙醇反应，从而最初制备2,5-双 (2,2,2-三氟乙氧基)甲苯(11)。2,2,2-三氟乙醇以约2至10倍摩尔的量过量 于2,5-二卤代甲苯进行反应，用三氟乙氧基取代2,5-二卤代甲苯的芳香 族卤素取代基。可促使反应的碱包括碱金属，如金属钠。反应中使用含铜物 质作为催化剂，如硫酸铜(II)。为了进行反应，N,N-二甲基甲酰胺能够用 作非质子溶剂。进行反应的最佳方式是在约85-105。C下进行。根据一个特别优选的实施方式，2,5-二溴甲苯(1)(其中X,和 X2是Br)与2,2，2-三氟乙醇钠(通过2,2，2-三氟乙醇与钠反应制得)在约85-105°C下在含有CuS04的N,N-二甲基甲酰胺中反应。然后2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)在合适的氧化剂存在下被氧化成2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(in)。作为氧化剂，可以使用高 锰酸钾和高锰酸钠。 2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(III)通过氯甲酸乙酯被活化， 然后与2-(氨基甲基)吡啶的伯氨基反应获得2,5-双(2，2,2-三氟乙氧 基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(IV)。 2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺(IV)在 合适溶剂(如水)中于钯碳或铂碳存在条件下被氢化。还原可以在4-6大气 压下的氢气氛中进行。反应可以进行至多约3小时。残余滤液与合适的 碱(如NaOH)反应生成氟卡胺游离碱。氟卡胺游离碱然后转化为醋酸 氟卡胺(V)。该游离碱由此与冰醋酸反应形成醋酸酯。反应可以在31°C 下进行。通过参照下面的非限定性实例，本发明将更详细地得到说明。
实施例1制备2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)甲苯(11)将2,2，2-三氟乙醇(55.0 g, 0.550 mol)加入到装有回流冷凝管 的玻璃容器中的二噁烷(125 ml)中。将金属钠(11.5 g， 0.500 mol)分批(2-3 克/批)加入到溶液中，导致温度从22。C升高至卯。C。溶液在85-105。C下 搅拌直到钠完全溶解，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(100ml)， 2，5-二溴甲 苯(1)(42.5 g, 0.170 mol)和无水硫酸铜(11)(2.9 g, 0.018 mol)。反应混合物在 95-100°C下搅拌4小时，然后冷却至25-30。C，将其倒入900 ml冷(5-10。C) 40%乙醇水溶液中。加入浓盐酸(-25 ml, 0.300 mol)，直到pH=l-2。结晶悬浮物在 -5-0。C下搅拌1小时，过滤固体白色沉淀，然后用50ml水洗涤反应容器 和过滤器上的产物滤饼。中间体2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(n)在室温 常压下干燥5小时，然后在22-24°C减压干燥4小时。获得白色或灰白 色粉末状2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)甲苯(45.5 g, 92%),其熔点为 370C-420C。实施例2制备2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(m)
将2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)甲苯(11) (220 g， 0.986 mol)在 18-23。C下加入到磁力搅拌下的吡啶(1550 ml)中。反应混合物在回流下搅 拌。然后，将10 % NaOH水溶液(20 ml， 0.050 mol)和硫酸铜(11)(0.27 g， 0.0017 mol)加入到反应混合物中。反应混合物在81°C下加热1小时，在此温度下，于6.5小时 内分批加入40%高锰酸钠水溶液(2290 g, 6.45 mol)。加入高锰酸钠水溶 液后，反应混合物在83-93°C下搅拌75分钟。在80-95°C下通过过滤分 离锰氧化物沉淀，用5升热水(80。C)洗涤过滤器上的锰氧化物。50分钟 后合并的滤液被冷却至9°C。过滤结晶悬浮物得到未反应的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯 (II)湿滤饼，然后将其除去。将活性碳(20.0 g)与反应混合物滤液混合，搅拌75分钟；通 过过滤分离碳沉淀，用浓HCl酸化液体相使pI^l-2。过滤结晶溶液，用 200 ml水洗涤过滤器上的产物滤饼。中间体2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸(ni)在减压下干燥18 小。获得灰白色粉末状2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(210.2 g, 81.6%)， 其熔点为121°C-125°C。实施例3在1升圆底烧瓶中混合吡啶(310 ml)、水(175 ml)和2，5-双 (2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(44.4 g, 0.154 mol)，用氢氧化钠将pH调节为 11-12。将混合物加热至S5。C，用分成6份(各34克)的高锰酸钾(共 204克，1.29mol)处理。高锰酸盐的加入速度使温度维持在90-100。C。将 反应混合物的温度维持在85-95°C 1小时，进行热过滤。用水洗涤锰氧化 物沉淀，将洗涤液与吡啶-水滤液合并，然后冷却至5-10。C，过滤以除去 未反应的起始原料。通过浓盐酸将滤液酸化使pH=l-2，且通过过滤移出白色沉 淀，从而分离出产物。用水在过滤器上进行洗涤并减压干燥后，获得37.2 g (0.116 mol， 75.2%)白色粉末状2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸，其熔点为1210C-1250C。实施例4制备2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)-^(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺
(IV)在装有温度计、滴液漏斗和氯化钙干燥管的4升的3颈圆底 烧瓶中混合2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸(111) (100 g, 0.314 mol)、三乙 胺(50.2ml)和醋酸乙酯(630 ml)。搅拌并冷却反应混合物至5-10。C。氯甲 酸乙酯(33.0 ml， 0.345 mol)的醋酸乙酯(315 ml)溶液滴加到反应混合物 中。然后，反应混合物在5-10。C下搅拌30分钟。2-(氨基甲基)卩比啶(36.0 ml, 0.350 mol)的醋酸乙酯(315 ml)溶液滴加到混合物中。反应混合物在 15-25。C下搅拌l小时。加入水(600 ml)，分离出水层并用醋酸乙酯(300 ml) 进行萃取。真空下浓縮有机层，使体积为原来体积的三分之二，加入己 垸(750 ml)。所得悬浮液在5-10。C下搅拌1小时。通过过滤分离沉淀，用己垸(250 ml)洗涤。获得116.4 g (91.7%) 2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-仏(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺(IV)，其熔点为 101oC -106。C。实施例5制备醋酸2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰 胺(V)在10升高压釜中混合2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺(1205 g，2.88mo1)、冰醋酸(4000 ml)、含水量为61%的 5%铂碳(105.5 g)和含水量为60%的10%钯碳(28.7 g)。将含有反应混合物的高压釜加热至70°C，在0.39xl06 Pa氢 气压下快速搅拌20-30分钟。5分钟后压力升高至0.59x106 Pa。在69-72°C 下3个小时内氢气吸收停止，但氢化反应仍继续2个小时。过滤反应混 合物，以除去催化剂。通过减压蒸馏除去约60。/。的溶剂。将水(35L)加入到蒸馏残余 物中，然后用NaOH水溶液处理混合物，使pKN13-14。过滤固体白色沉
15淀，减压下进行干燥，然后将其溶解在醋酸乙酯(12L)中。将溶液加热至 73°C达5分钟，进行过滤，在31。C下向滤液加入冰醋酸(175ml)。通过过滤分离沉淀，然后用醋酸乙酯(500ml)洗涤。20°C下 减压干燥湿滤饼14小时，获得醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶 基甲基)苯甲酰胺白色固体(1173g， 86%)，其熔点为146-152°C。
权利要求
1.制备式VI的化合物或其药学可接受的盐的方法其中，R是2-哌啶基或2-吡啶基，所述方法包括以下步骤a)式(I)的2，5-二卤代甲苯与强碱和2，2，2-三氟乙醇在非质子溶剂中以及催化剂的存在下反应形成式(II)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯，其中X1和X2为卤素，b)氧化式(II)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯以获得式(III)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸；c)利用碳酸酯活化式(III)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酸，将苯甲酸的混合酸酐与其中R是2-吡啶基的式RCH2NH2的胺反应以获得式(IV)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺；d)将式(IV)的2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲酰胺转化为其药学可接受盐，以获得式V的醋酸2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(哌啶基甲基)苯甲酰胺
2. 如权利要求1所述的方法，以金属钠作为强碱、以铜型催化剂如 硫酸铜作为催化剂，步骤a)在合适的非质子溶剂中进行。
3. 如权利要求2所述的方法，其中N，N-二甲基甲酰胺用作步骤a) 中的合适的非质子溶剂。
4. 如权利要求1所述的方法，以高锰酸钾或高锰酸钠作为步骤b)中 的氧化剂。
5. 如权利要求1所述的方法，以氯甲酸乙酯作为步骤c)中的碳酸酯。
6. 如权利要求1所述的方法，以2-(氨基甲基)吡啶作为步骤C)中的胺，在碳酸酯中获得2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)-苯甲酰胺。
7. 如权利要求l所述的方法，其中R是2-吡啶基，在步骤d)中获得 醋酸2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺。
8. 如权利要求l所述的方法，其中式1中Xi和X2是Cl、 Br、 J和Cl。
9. 如权利要求8所述的方法，其中式l中X,和X2是Br。
10. 如权利要求l所述的方法，其中式I为2，5-二溴甲苯。
全文摘要
本发明提供制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)-N-(2-哌啶基甲基)苯甲酰胺、其药学可接受盐及其重要中间体的方法，该方法涉及1，4-二卤代甲苯作为起始原料。该方法涉及通过将1，4-二溴甲苯与2，2，2-三氟乙醇在碱和含铜催化剂的存在下反应，以高产率制备起始原料2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯的技术。
文档编号C07D211/26GK101516845SQ200780035853
公开日2009年8月26日 申请日期2007年11月2日 优先权日2006年11月6日
发明者亚尼斯·若博格斯, 代娜·齐卡内 申请人:格林代克斯联合股份公司