磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：磺酰胺衍生物的制作方法
磺酰胺衍生物
本发明涉及可以用作FBPase抑制剂的新型磺酰胺衍生物。 本发明具体涉及式(I)化合物，
<formula>formula see original document page 11</formula>射
L是-CH2-， -CH=CH-， -C三C-， -O-， -S-， -S-S-，亚环烷基或亚苯
基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代； W和W彼此独立地为
a) 苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素， 低级-烷基，环垸基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-垸氧基，低 级-垸氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-浣基， 卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，杂 环基，杂环基-低级-垸基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，
并且两个取代基在一起是-(CH2)2-4-;或
b) 杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独 立地选自卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-垸
氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低 级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，杂环基，杂 环基-低级-垸基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷
氧基；m是2， 3或4;
n是2， 3或4;或者，如果L是亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可 以任选被卤素取代，m和n也可以是l;
及其药用盐或酯，并且其中所述的化合物不是N,N'-[二硫代双(乙烷
-2，1-二基-亚氨基羰基)]双(3,4-二甲基苯磺酰胺)。
本发明涉及作为果糖-l,6-二磷酸酶(FBPase)抑制剂的新型化合物，所 述的果糖-l，6-二磷酸酶(FBPase)是一种糖质新生的限速酶，所述的糖质新 生是由AMP变构调节的，并且负责果糖-l,6-二磷酸酯至果糖-6-磷酸酯的水 解。本发明的化合物代表新型FBPase AMP位抑制剂和具有适宜于人和兽 医学的有价值药理性质。
作为？8 ^6的抑制剂和产生可逆地转化为葡萄糖-6-磷酸酯的果糖-6-磷酸酯的抑制剂，所述的葡萄糖-6-磷酸酯是一种表示用于各种基本代谢途 径的共同前体的代谢物，从而产生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷， NADPH等，本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防 止相关的大量不同指示。
作为FBPase的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾 脏或肠中的糖质新生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出用 于治疗和/或预防葡萄糖体内稳态的病症，如糖尿病，特别是II型和I型糖尿 病(NIDDM和IDDM)，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，并且 用于防止代谢综合征(MetS，也称作综合征X或胰岛素抗性综合征)病症的 发展，所述病症的最重要成分是胰岛素抗性(有或没有IGT)，肥胖，异常脂 肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。如此，本发明的化合物被指示 用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动 脉粥样硬化病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括 视网膜病，白内障，盲和肾病，神经病(周围神经病和交感神经病症)，糖 尿病性坏死，传染或抑郁，等。
此外，作为导致能够增加ATP糖酵解生产的果糖-l，6-二磷酸酯的累积 的FBPase抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作 用，并且可以用于防止局部缺血-诱导的组织损坏。因此，本发明的化合物 可以被用于组织损害的急性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中风，镰状细胞病等，并且进一步在 心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方面，在改善红血球和 肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。这样，本发明 的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化
(atheriosclerosis)等，并且被用于管理某些过量糖原贮积症如麦卡德尔病 (GSD- V型)及其它疾病。
同样作为FBPase抑制剂，及由果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯的葡 糖新生途径生产的抑制剂，其中所述的果糖-6-磷酸酯和葡萄糖-6-磷酸酯用 作用于己醣代谢的其它途径(例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺 聚糖的氨基-糖/己糖胺的合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途径，所述的葡 糖醛酸是蛋白多糖及共轭的葡糖苷酸的一种前体，等)的前体，或用于戊糖 磷酸酯途径(PPP，也称作磷酸葡萄糖酸盐途径)的前体，所述的戊糖磷酸酯 提供用于普通芳族生物合成途径(核苷和氨基酸合成)的碳源，并且产生用 于还原生物合成(脂肪生成，甾体生成)的NADPH，本发明的化合物进一步 在预防和/或管理一大组疾病方面具有功效，所述的疾病包括肥胖，动脉粥 样硬化，炎症，阿尔茨海默病，癌症或呼吸病症，如过量粘液产生和变应 性哮喘，过量表面活性物质合成，囊性纤维化等。
此外，本发明的化合物可以被用于在明显不包括FBPase上调对于确保 正常的身体功能可能有益的某些缺乏时发现与一种或另一种FBPase异型 的表达和/或活性提高有关的任何疾病、综合征、症状或器官机能失调，如 某些糖原贮积病，如GSD-O型(糖原合成酶缺乏)。
式I化合物及它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理学性 质。特别是，它们是FBPase抑制剂，并且可以被用于预防和/或治疗糖尿 病如I型，II型和III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)， 代谢综合征，胰岛素抗性，异常脂肪血症，肥胖，高血压，动脉粥样硬化， 糖尿病并发症，炎症，呼吸疾病或局部缺血。优选的是预防和/或进展性防 止和/或治疗II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)， 葡萄糖耐量减低(IGT)，代谢综合征，糖尿病并发症和局部缺血。特别优 选的是预防和/或治疗II型糖尿病和I型糖尿病。
本发明的目的在于式I化合物及它们的上述盐和酯本身；以及它们作
13为治疗活性物质的应用；制备所述化合物的方法；中间体；药用组合物； 含有所述化合物、它们的药用盐和酯的药剂；所述化合物、酯和盐在预防 和/或治疗疾病中的应用，特别是在治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病， III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发 症或局部缺血，特别是II型糖尿病和I型糖尿病中的应用。
可以将本发明的化合物与指示用于管理人和兽医学体内稳态的一种 或多种另外的活性物质以任何适宜的比率组合。这些物质可以是胰岛素敏 化剂，如过氧化物酶体增殖剂-活化的受体调节剂(PPARa、 y、 5激动剂， 特别和噻唑啉二酮类如罗西格列酮和吡格列酮)，胰岛素促分泌剂(磺酰脲 如格列本脲，格列美脲和格列吡嗪，和非-磺酰脲促分泌剂如美格列奈类瑞 格列奈和那格列奈)，胰岛素，二甲双胍，a-糖苷酶抑制剂(如，阿卡波糖， 米格列醇)，胰高血糖素样肽(GLP-l)类似物(如艾塞那肽(exenatide))， 二肽 基肽酶-IV (DPP-IV)抑制剂，糖原磷酸化酶抑制剂，糖原合酶激酶-3抑制 剂，lip-羟基类固醇脱氢酶-l抑制剂，肉碱棕榈酰转移酶-l抑制剂，糖皮
质激素受体拮抗剂，胰高血糖素受体拮抗剂，腺苷(A2B)受体激动剂，支链
淀粉激动剂(如，普兰林肽)，脂酶抑制剂(如，奥利司他)，或具有可以用于 治疗和/或预防代谢功能失调的有价值药理学性质的任何其它合成或天然 物质。
在本说明书中，术语"烷基"或"低级烷基"，单独或组合地，表示具有 1至8个碳原子的直链、支链垸基，优选具有1至6个碳原子的直链、支 链垸基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链垸基。直链或支 链CrCs垸基的实例有甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁 基，异构的戊基，异构的己基，异构的庚基和异构的辛基，优选甲基和乙 基，并且最优选甲基。
术语"环垸基"，单独或组合地，是指具有3至8个碳原子的环烷基， 并且优选具有3至6个碳原子的环垸基。C3-C8环烷基的实例是环丙基， 甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊 基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基。
术语"烷氧基"或"低级-垸氧基"，单独或组合地，表示式低级-烷基-O-的基团，其中术语"低级-垸基"具有上面给出的含义，如甲氧基，乙氧基，
14正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选 甲氧基和乙氧基，并且最优选甲氧基。
术语"硫代-烷氧基"或"硫代-低级-烷氧基"，单独或组合地，是指基团
垸基-s-或低级-垸基-s-，其中术语"垸基"或"低级-垸基"具有上面给出的含义。
术语"卤代-低级-烷基"，单独或组合地，表示如上定义的低级-烷基， 其中l至5个氢原子被卤素，优选氟取代。优选实例是五氟乙基，特别是 三氟甲基和二氟甲基。
术语"卤代-低级-垸氧基"，单独或组合地，表示式卤代-低级-烷基-o-
的基团，其中术语"卣代-低级-烷基"如上定义。
术语"羟基-低级-烷基"，单独或组合地，表示如上定义的低级-烷基， 其中1个或多个氢原子，优选1个氢原子被羟基代替。羟基烷基的实例是 羟基甲基和羟基乙基。
术语"亚环烷基"，单独或组合地，表示具有3至8个碳原子且优选4 至6个碳原子的环状亚垸基。亚环垸基的实例是亚环己基。
术语"芳基"，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选任选带有l个或 多个，优选1至3个取代基的苯基，每个取代基独立地选自卤素，三氟甲 基，三氟甲氧基，氨基，垸基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基， 烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷基氨 基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷基-S02-，氨基-S02-，环垸基 等。实例是苯基或萘基，特别是任选被1至3个，优选1或2个独立地选 自垸基，卤素，烷氧基，三氟甲氧基，硝基和三氟甲基中的取代基取代的 苯基。优选实例是苯基或被1至3个，优选1或2个独立地选自垸基，卤
素和烷氧基中的取代基取代的苯基。
术语"芳氧基"，单独或组合地，表示芳基-O-基团，其中术语"芳基" 具有上面给出的含义。
术语"杂环基"，单独或组合地表示含有选自氮、氧和硫中的一个或多 个杂原子的饱和、部分不饱和或芳族5-至10-元杂环。需要时，它可以由卤 素，垸基，垸氧基，氧代等在一个或多个碳原子上取代，和/或由烷基，环 烷基，芳烷氧基羰基，烷酰基，苯基或苯基烷基在仲氮原子(即-NH-)上取
15代，或由氧在叔氮原子(即=N-)上取代，优选被卤素，垸基，环烷基和烷 氧基取代。这些杂环基的实例是吡咯垸基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，硫
代吗啉基，吡唑基(pyrazoyl)，咪唑基(例如，咪唑-4-基和l-苄基氧基羰基-咪唑_4_基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氢-嘧啶基，呋喃基， 噻吩基，噻唑基，噁唑基，n引哚基(如，2』引哚基)，喹啉基(如，2-喹啉基， 3-喹啉基和l-氧-2-喹啉基)，异喹啉基(如，l-异喹啉基和3-异喹啉基)，四 氢喹啉基，1,2,3,4-四氢异喹啉基和喹喔啉基。优选的是噁唑基，噻吩基， 吡唑基，噻唑基，1,2,3-噻二唑基和吡咯烷基，其中噁唑基，噻吩基，吡唑 基，噻唑基，1，2,3-噻二唑基和口比咯烷基任选被1至3个取代基，优选1或2 个取代基取代，所述的取代基独立地选自烷基，卤素和环垸基，特别是环 己基。
术语"杂环基-低级-垸基"，单独或组合地，表示杂环基-垸基，其中术 语"杂环基"和"低级-烷基"如上定义。 '
术语"氨基"，单独或组合地，表示通过氮原子连接的伯，仲或叔氨基， 其中仲氨基带有垸基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个类似或不同的 烷基或环垸基取代基或两个氮取代基一起形成环，如-NH"甲基氨基，乙 基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-l-基或哌啶 子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语"酰氨基"，单独或组合地，表示基团-C(O)-氨基，其中术语"氨 基"如上定义。
术语"卤素"，单独或组合地，表示氟，氯，溴或碘，优选氟，氯或溴。 术语"羰基"，单独或组合地，表示-C(O)-基团。
术语"芳基-低级-垸基"，单独或组合地，表示芳基-垸基，其中术语"芳 基"和"低级-烷基"如上定义。优选的是苄基。 术语"氧基"，单独或组合地，表示-O-基团。 术语"羟基"，单独或组合地，表示基团-OH。 术语"硝基"，单独或组合地，表示-N02基团。 术语"氰基"，单独或组合地，表示基团-CN。 术语"硫代"，单独或组合地，表示-S-基团。
术语"杂芳基"，单独或组合地，表示芳族5-至10-元单-或双环杂环，其含有1至2个选自氮、氧和硫中的杂原子。杂芳基的优选实例是呋喃基，
噻吩基和苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxyl)。此外，噻唑基，噻吩基，吡 啶基，嘧啶基，哒嗪基(pyradizinyl)，噁唑基和异噁唑基是进一步优选的杂 芳基。
术语"药用盐"是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些 盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。形成这些盐使用的 是无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和有机酸如 乙酸，丙酸，乙.醇酸，丙酮酸，草酸(oxylicacid)，马来酸，丙二酸，琥珀 酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，甲磺酸，乙 磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过 将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于 钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项 的盐伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子 交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨 酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。
式I的化合物还可以溶剂化、例如水合。可以在制备过程中进行这种 溶剂化或这种溶剂化例如可以作为式I的起始无水的化合物的吸湿特性 (水合)的结果发生。术语药用盐还包括生理上可接受的溶剂化物。
"药用酯"指的是通式(I)化合物可以在官能团处衍生而产生能够在体 内转变回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和 代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲 酯。另夕卜，与代谢上不稳定的酯相似的、能够在体内产生通式(I)的母体化 合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本发明的范 围。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物，
N H
人
(CH2)m_L—(CH2)n—N
17射
L是-012-， -CH=CH-， -CeC-， -O-， -S-， -S-S-，亚环烷基或亚苯
基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代； W和RM皮此独立地为
a) 苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素， 低级-烷基，环烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低 级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基， 卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，杂 环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-垸氧基，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，
并且两个取代基在一起是-(CH2)2-4-;或
b) 杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独
立地选自卤素，低级-垸基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-垸
氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低 级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，杂环基，杂 环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-垸基，芳氧基和卤代-低级-烷
氧基； m是2， 3或4;
n是2， 3或4;或者，如果L是亚环垸基或亚苯基，所述的亚苯基可 以任选被卤素取代，m和n也可以是l;
及其药用盐或酯，并且其中所述的化合物不是N,N'-[二硫代双(乙烷
-2,1-二基-亚氨基羰基)]双(3,4-二甲基苯磺酰胺)。
式I化合物可以含有几个不对称中心且可以以旋光纯对映体、对映体 混合物的形式存在，诸如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映 异构体混合物、非对映异构外消旋物或非对映异构外消旋物的混合物。
优选的是式I化合物及其药用盐，特别是式I化合物。
优选的如上所定义的式(I)化合物是那些化合物，其中
L是-CH2-， -CH=CH-， -CeC-， -O-， -S-， -S-S-或亚环烷基；
R1和RM皮此独立地为
18a) 苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素， 低级-垸基，羟基，低级-垸氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-垸氧基 -羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-垸基，芳氧
基和卤代-低级-烷氧基；或
b) 杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独
立地选自卤素，低级-烷基，羟基，低级-垸氧基，硫代-低级-垸
氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低 级-垸基，卤代-低级-垸基，杂环基，杂环基-低级-垸基，芳基，芳
基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-垸氧基； m是2， 3或4;
n是2， 3或4;或者，如果L是亚环烷基，m和n也可以是l。 优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中L是 -CH2-， -CH=CH-， -O-， -S-， -S-S-或亚环烷基。更优选L是-CH2-或-S-。 对于L可能的不同具体部分也单独构成优选的实施方案。
本发明其它优选的化合物是那些化合物，其中W和W彼此独立地为a) 苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素， 低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，酰氨基，氨基和硝基；或
b) 杂芳基，所述的杂芳基选自噻吩基，呋喃基和苯并二氧杂环戊 烯基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立
地选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基-羰基，氰基和羟基-低级-烷基。
更优选R'和RM皮此独立地为苯基，所述的苯基在相对于S02部分的 间位被取代基取代，所述取代基选自卤素，低级-烷基和羟基。再更优选
R'和W相同并且是3-氯-苯基，3-甲基-苯基，3-氟-苯基或3-羟基-苯基。
其它优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R"和W彼此 独立地为噻吩基，所述的噻吩基任选被低级-烷基取代。更优选W和R2 都是5-甲基-噻吩。如果R':R2，得到对称化合物，它是优选的实施方案。但是，根据本
发明优选其中R1 #R2的通常不对称的化合物。
此外，优选m是2或3。还优选n是2或3。还优选其中m和n是l 且L是亚环己基的化合物。
特别优选的是那些化合物，其中基团-(CH2)m-L-(CH2)n-表示基团 -(CH2)6- ， -(CH2)7- ， (CH2)5-或-(CH2)2-S-(CH2)2-，最优选-(CH2)6-或 -(CH2)7-。
当R1或f是苯基时，它们根据本发明在相对于S02部分的间位被取 代基取代。特别优选这样的苯基残基除了在间位的取代基外没有另外的 取代基。在其它的实施方案中，苯基残基任选可以被1至2个另外的取代 基取代。在间位的取代基和任选的l或2个另外的取代基都独立地选自 卤素， 低级-烷基，羟基，低级-垸氧基，硫代-低级-垸氧基，低级-烷氧基 -羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，^代-低级-垸基， 杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级 -烷氧基。优选另外的化合物，其中在苯基上的两个取代基与苯基残基上的 它们连接的两个碳原子一起形成环状部分。
更优选的是那些化合物，其中在苯基残基上的1个或多个取代基选 自Cl ， F ， Br ，甲基，乙基，NH2 ， N02 ， OH ， -CO-NH2 ， CN或 -0-CH3 ，或者其中两个取代基一起形成部分-0-(3(013)2-0-或-0-0^-0-。
在一个另外优选的实施方案中，W和RM皮此独立地是杂芳基，特别 是，具有一个杂原子的杂芳基，所述的杂原子特别是一个O或一个S原子。 杂芳基残基优选具有1个取代基。在存在1个或多个取代基的情况下，这 些取代基优选选自卤素，低级-烷基，低级-烷氧基羰基和羟基-低级-烷 基，特别优选选自Br， Cl，甲基，-C(0)-0-CH3和羟基乙基。在一个特 别优选的实施方案中，在杂芳基残基上的取代基是低级-垸基，特别是甲基， 或者杂芳基没有取代基。 .
其它优选的如上定义的化合物是那些化合物，其中w和Fe彼此独立地
为
a)苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，环烷基，羟基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-
垸基，低级-垸基-c(o)o，或者两个取代基与它们连接的碳原子一
起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH2)3-;或 b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独
立地选自卤素，低级-烷基和低级-烷氧基-低级-烷基。 优选R1和R"皮此独立地为苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间 位被取代基取代，其中取代基选自羟基和低级-烷基-C(O)O。更优选R' 和R"相同并且是3-羟基-苯基或3-乙酰基-苯基。
其它优选的化合物是那些化合物，其中R1和R"彼此独立地为噻吩 基，所述的噻吩基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选 自低级-烷基和低级-烷氧基-低级-垸基。更优选^和112相同并且是4-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-3-基，5-甲基-噻吩-2-基或5(2-甲氧基乙 基)_4-甲基-噻吩-2-基。
优选的式(I)化合物的实例是选自下列化合物中的那些化合物
N，N'-N，N'-N,N'-N，N'-N,N'-N,N'-N,N'-
混合物，
N,N'-N，N'-N，N'-N,N'-N,N'-N,N'陽 N，N'-N,N'-
己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
二硫代双(乙垸-2，l-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
辛烷-l,8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
氧基双(丙烷-3，l-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
戊烷-l,5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
环己烷-l,4-二基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)顺式/反式
己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
(3E)-己-3-烯-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)，
己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氨基苯磺酰胺)，
己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-硝基苯磺酰胺)，
己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴噻吩-2-磺酰胺)，
己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氯噻吩-2-磺酰胺)，
硫代双(乙烷-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
21N,N'-[二硫代双(乙烷-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]二噻吩-2-磺酰胺，
N,N'-[戊烷-l,5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N'-[辛烷-l，8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酖胺)，
5,5'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(噻吩-2-羧酸甲酯)，
N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-溴苯磺酰胺)，
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯-磺酰胺)，
N，N'-[己垸-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双[(5-羟基甲基)噻吩-2-磺酰胺]，
N,N-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴呋喃-2-磺酰胺)，
N,N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基呋喃-2-磺酰胺)，
5,5'-[己垸-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(2-糠酸甲酯)，
3，3'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二苯甲酰胺，
N，N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氰基噻吩-2-磺酰胺)，
N，N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲氧基苯磺酰胺)，
N,N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-乙基苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(2,2-二甲基-l,3-苯并间二氧杂环戊
烯-5-磺酰胺)，
N，N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰 胺)，
N，N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(羟基甲基)呋喃-2-磺酰胺]，
N，N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3,4-二甲氧基苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟-4-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯-4-甲基苯磺酰胺)，
N，N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)〗双(3,5-二甲基苯磺酰胺)，禾口
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，4-二羟基苯磺酰胺)，
及其药用盐或酯。
特别优选的式(l)化合物的实例是选自下列化合物中的那些化合物 N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，N,N'-[庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)，
N,N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)，
N,N'-[硫代双(乙垸-2，l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[戊烷-l,5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N，N'-[庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，禾口
N，N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基-苯磺酰胺)，
及其药用盐或酯。
优选的式①化合物的其它实例是选自下列化合物中的那些化合物 N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-环丙基苯磺酰胺)， N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺 酰胺]，
N，N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-甲基噻吩-2-磺酰胺)，
N,N'-[l，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，
N，N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-溴噻吩-2-磺酰胺)，
N，N'-[l，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]二(2,3-二氢化茚-5-磺酰胺)，
N，N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯-4-氟苯磺酰胺)，
N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双[3-(甲氧基甲基)苯磺酰胺]，
N,N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺]，
3-甲基-N-({6-[({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]己基}氨基甲
酰基)苯磺酰胺，
N,N'-[l，3-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(4-氟-3-甲基苯磺酰胺)，
N，N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双[4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺]，
己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3， 1 -亚苯基)二乙酸酯，
N,N'-[己-3-炔-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，
N,N'-[(2-氯-l,4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺]， N,N'-[(2-氟-1,4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[庚垸-1,7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)， N,N'-廣烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺]， N,N'-[庚烷-1,7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺]， N，N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)， N，N'-[(3E)-己-3-烯-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和 庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3,l-亚苯基)二乙酸酯， 及其药用盐或酯。
特别优选的式(I)化合物的其它实例是选自下列化合物中的那些化合
N，N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺 酰胺]，
N,N'-[庚烷-l，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)， N,N'-[庚烷-l，7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)， N,N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-凍垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-^磺酰胺)，禾口 庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3,l-亚苯基)二乙酸酯， 及其药用盐或酯。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于制备如上定义的式(I)化合 物的方法，该方法包括将式(VI)的化合物
O
I II R——S—N II H O
O
^一(CH丄—L_(CH2)~NH2 (Vl)
与式(vni)的化合物反应，
24<formula>formula see original document page 25</formula>
其中R1， R2， L， m和n如上定义。
该反应优选在氢氰酸盐存在下进行，所述的氢氰酸盐优选为氰酸金属 盐，更优选为氰酸碱金属盐或碱土金属盐，更优选氰酸碱金属盐，更优选
氰酸钠。优选氰酸盐与式(vm)的化合物与叔胺如吡啶一起形成配合物。
式(VI)化合物到式(I)化合物的转变可以合宜地由本领域技术人员通过周知 的方法进行，如通过以下反应进行在叔胺碱如吡啶存在下，在惰性溶剂 如乙腈中，在-78。C至100°C，优选在-10。C至40。C，最优选在室温的温度， 与衍生自通式(VIII)的化合物与氰酸金属盐如氰酸钠的配合物反应。
本发明另一个实施方案涉及由根据如上定义的方法制备的如上定义 的化合物。
可以在顺序或会聚的合成路线中进行本发明式I化合物的制备。本发 明的合成示于下列方案中。进行反应和得到产物的纯化所需要的技能对于 本领域的技术人员是己知的。在方法的下列描述中使用的取代基和符号具 有上面给出的含义，除非有相反指示。
式I化合物可以如方案1-3中和制备实施例1-69中所示制备。原料是 已知化合物或可以由本领域周知的方法制备。在下面的方案中，部分
-(CH2)m-L-(CH2)n-表示为X。万案1
<formula>formula see original document page 26</formula>
通式(II)的对称二胺可以通过下面的反应转变成通式(IV)的单保护的 二胺，其中基团Pg表示由垸氧羰基如叔丁氧羰基，烯丙氧羰基或节氧羰
基示例的保护基团通过与通式(ni)的中间体的反应，所述通式(m)的中间
体可以现场衍生自可商购的二碳酸二烷基酯如二碳酸二叔丁酯，或通过与 氯甲酸的酯如氯甲酸烯丙酸或氯甲酸节酯与适宜量的咪唑的反应，所述的 反应在适宜的惰性溶剂如醚，优选二乙醚和四氢呋喃；酯，优选乙酸乙酯； 芳族化合物，优选甲苯；链烷烃，优选己烷和庚烷；和卤代烷烃，优选二 氯甲垸和氯仿中进行。
通式(IV)的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法转变成通式(V) 的化合物，例如通过如下方法在惰性溶剂如乙腈中，与衍生自下列化合 物的配合物反应磺酰氯如间-甲苯磺酰氯，氰酸金属盐如氰酸钠和叔胺碱 如吡啶。通式(V)的化合物可以由标准方法脱保护，所述的标准方法如 例如在叔丁氧羰基保护基团的情况下，用适宜的酸如甲酸和三氟乙酸处 理；或在例如苄氧羰基的情况下，通过氢解；或烃丙基进行钯(O)催化转化 成适宜的烯丙基受体如巴比妥酸、双甲酮或氢化三正基锡，得到通式(VI) 的化合物。通过采用用于将通式(IV)的化合物转变成通式(V)的化合物的上 述方法，可以由通式(VI)的化合物得到通式(I)的化合物。通式(I)的化合物在适宜的pH，典型地在7.00至10.00可以溶解于水中，并且由反相色谱
纯化。通式(I)的化合物可以通过下面的方法转变成它们的盐通过加入等
量的适宜碱如氢氧化金属盐，优选氢氧化钠，将它们溶解于水中，并且冻 干。
用于制备通式(IA)化合物的程序 方案2
<formula>formula see original document page 27</formula>在Rl和R2相同的特殊情况下，通式(IA)的相应化合物可以通过调节 立体化学以在原料中存在两个氨基，通过采用用于将通式(IV)化合物转变 成通式(V)化合物的上述方法，而由通式(II)的化合物得到。
方案3
0=^=N—X-N=^=0 + (II)
备选地，通式(IA)的化合物可以通过下面的方法得到在惰性溶剂如 二甲基甲酰胺中，通式(VII)的化合物与适宜的碱如氢化金属反应，优选与 氢化钠反应，接着用通式(II)的化合物以2 : 1的比率处理。通式(IA)的化合 物在适宜的pH，典型地在7.00至10.00可以溶解于水中，并且由反相色 谱纯化。通式(IA)的化合物可以通过下面的方法转变成它们的盐通过加 入等量的适宜碱如氢氧化金属盐，优选氢氧化钠，将它们溶解于水中，并 且冻干。
用作治疗活性物质的如上所述的式I化合物是本发明的另一个目的。
碱
o
R
I
i 门
I
o=s=o
27本发明的另一个目的是根据式I的化合物，所述的化合物用于制备用于预防和域治疗由与酶果糖-l,6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病的药剂，所述的疾病优选为II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。同样优选的是药物组合物，其包含所述的式I化合物和治疗惰性载体。 本发明的另一个优选实施方案是根据所述式I的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用于治疗和/或预防n型糖尿病，i型糖尿病，m型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局 部缺血，特别优选用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病。本发明的再一个目的是根据上面所述的方法中的任何一种制备的根 据式I的化合物。同样优选的是一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III 型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症 或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的所述式I化合物。优选的是 此用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖尿病的方法。分析程序 FBPase分析描述进行下列试验用于评价本发明化合物对于人肝FBPase (Swissprot数据 库索引P09467 ，条目F16P—HUMAN)的抑制活性。酶制剂人月干FBPase cDNA (NM—000507)购自Origene Technologies， Inc， 为了在大肠杆菌中表达亚克隆到载体上，并且测序。重组人肝FBPase (WFBPase)根据使用类似于由El-Maghrabi等[El-Maghrabi,M.R.等，"人肝果 糖-l,6-二磷酸酶cDNA的分离和该蛋白在大肠埃希氏菌中的表达(Isolation of a human liver fructose-1,6-bisphosphatase cDNA and expression of the protein in Escherichia coli.)" J Biol Chem 268:9466-9472， 1993.]所述的热变 性的下列方案纯化。简言之，将瞬间表达非常高水平的可溶性和活性人肝 FBPase的大肠杆菌细胞悬浮于20mMTris-HClpH7.5， lmMEDTA， 1 mM DTT中，并且由French压力机溶胞。将可溶性抽提物在65。C热变性5 min.，并且将不溶性的变性后的蛋白通过离心除去。然后将抽提物施加到用20mM Tris-HCl pH 7.5， 1 mM EDTA， 1 mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HighQ柱上，并且将流过物(具有FBPase活性)收集，并且施加至用20 mM HEPES pH 7.2， 1 mM DTT平衡的BioRad Macro-Prep HS柱上。然后，将增 大NaCl浓度的梯度应用至该HS柱上，并且收集馏分。将含有活性FBPase 的馏分汇聚在一起，并且进一步由在20 mM Tris-HCl pH 7.5， 150 mM NaCl， lmMEDTA， 1 mM DTT中平衡的Sephacryl S200柱的尺寸排阻色谱 纯化。如由质谱评价的，酶制剂的纯度>90%。体外活性:通过测量由果糖-l,6-二磷酸酯被酶的水解所导致的无机磷酸盐 的释放，分析重组人肝FBPase (hlFBPase)活性。如由Baykov A.A.等在 [Baykov A.A等,"用于正磷酸盐测定的孔雀绿方法及其在碱性磷酸酶-基酶 免疫分析中的应用(Malachite Green procedure for orthophosphate determination and its use in alkaline phosphatase-based enzyme immunoassays)". Anal. Biochem.， 171:266-270， 1988]中所述，无机磷酸盐 在与钼酸铵/孔雀绿试剂配合后可以容易地由分光光度法在620nm处定量。 用由Wright S.W.等所述的程序[Wright S.W.等，"结合到新变构位的果糖 -1,6-二磷酸酶的苯胺基喹唑啉抑制剂合成、体外表征和X射线结晶学 (Anilinoquinazoline inhibitors of Fructose-1,6-bisphophatase bind to a novel allosteric site: synthesis, in vitro characterization, and X-ray crystallography)". J.Med.Chem. 45:3865-3877， 2002〗的改良，进行酶促反应。具体地，在96 孔板中，以100)Ld的最终体积，在变构抑制剂存在或不存在下，进行反应。 将25 ng的hlFBPase加入到含有50 mM HEPES-KOH缓冲液pH 7.2， 2mM MgCl2， 2mMEDTA， lmMDTT， 50 pM果糖-l,6-二磷酸酯和1。/。 DMSO的 反应混合物中，开始反应。于室温温育50分钟之后，通过加入含有0.03% 孔雀绿，0.2%钼酸铵，0.05% Triton X-100和0.7 M H2S04水溶液的150 pl 钼酸铵/孔雀绿试剂，使释放出的磷酸盐形成有色的配合物10min.，将其于 室温搅拌30min.并且通过0.2^im过滤器过滤。在这些条件下，分析是与时 间线性的并且能够在620nm分光光度读出后检测FBPase抑制率。在使用本发明的代表性化合物作为试验化合物的上述试验中得到的29结果示于下表中:化合物FBPase分析 IC50 (nM)实施例117实施例822上述化合物的IC5。值为1.0 ^M至1 nM;优选化合物的ICso值为500 至1 nM。更优选化合物的ICso值为200至1 nM。通过使用上述试验，得 到了这些结果。体内活性:在雄性成年并且糖尿病性db/db小鼠急性处理后，证明本发明代 表性化合物的葡萄糖降低活性。db/db小鼠(12-20周龄)购自Jackson实验 室，并且使用氟计量法(Glucotrend系统(RocheAG))，由尾静脉采样测量 化合物对血糖水平的时程(time-course)效果。式(I)化合物和它们的药用盐和酯可用作药物(例如以药物制剂形式)。 所述的药物制剂可以内服给药，例如经口给药(例如，以片剂、包衣片剂、 糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式)；鼻内给药(例 如以鼻内喷剂的形式)；作为气雾剂或直肠给药(例如，以栓剂形式)。但是， 还可以肠胃外(parentally)进行给药，如肌内或静脉内进行给药(例如，以注射液形式)。式(I)化合物和它们的药用盐和酯将可以与药学上惰性的、无机或有机 辅剂一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。例如可以 使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、 糖锭剂和硬明胶胶囊的辅剂。用于软明胶胶囊的合适辅剂为，例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质 和液体多元醇等。用于制备溶液和糖浆的合适辅剂为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。用于注射液的合适辅剂为，例如水，醇类，多元醇，甘油，植物油等。 用于栓剂的合适辅剂为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、粘度增加物质、稳定剂、 湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓 冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其它的治疗有价值物质。根据本发明，式I化合物和它们的药用盐可以被例如用于预防和/或治 疗由与酶果糖-l，6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病，特别是II型糖尿病，I型糖尿病，m型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)， 糖尿病并发症或局部缺血。剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具 体病例中将和个体需求相适合。通常，在口服给药的情况下，约0.1 mg 至100 mg/kg体重，优选约0.5 mg至10 mg/kg体重(如，约300 mg/人) 的日剂量，分成优选可以例如由相同量组成的l-3个单独的剂量，应当是 适宜的。但是，显然上面给出的上限在其表明必须治疗时可以超过。本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和治疗惰性 载体。此外，本发明涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和至少一 种另外的活性成分。此外，本发明涉及用作治疗物质的如上定义的化合物，特别是用于治 疗和/或预防由与酶果糖-l,6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病，特别是II 型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减 低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血。本发明还涉及如上定义的化合物在制备药剂中的应用，所述的药剂用 于治疗和/或预防由与酶果糖-l,6-二磷酸酶相关的病症引起的疾病，特别是 n型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐 量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血，更特别是II型糖尿病或I型糖 尿病。在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防II型糖尿 病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)， 糖尿病并发症或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的如上定义的化 合物。在上述疾病中，优选n型糖尿病或i型糖尿病，特别是n型糖尿病。下面由实施例举例说明本发明，所述的实施例不具有限制性特点。31实施例 实施例1N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)向2.53 g氯苯磺酰胺在20 ml 二甲基甲酰胺中的溶液中，加入55% 在油中的0.50g氢化钠，并且将混合物在室温搅拌1.5小日t。向得到的溶 液中，加入1.0gl,6-己二异氰酸酯在10ml 二甲基甲酰胺^的溶液，并且 将混合物于室温搅拌20小时。向得到的溶液中，加入l.O ml甲醇。通过 在高真空下蒸馏除去溶剂。将剩余物溶解于100ml水中，并且用50 ml乙 酸乙酯萃取(两次)。通过加入IN盐酸，将水相的pH从约9酸化至1.2。 通过过滤收集固体，用水洗涤，从甲醇中重结晶并且在高真空下干燥至恒 重，得到2.57g的标题化合物，为白色晶体，熔化于193-195°C。实施例2N,N'-[庚烷-l，7二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺) 向1.00氰酸钠在20ml乙腈中的悬浮液中，加入0.80g吡啶和2.11g 间-氯苯基磺酰氯，并且将混合物在约40。C的超声浴中超声处理3h。通过 过滤除去固体。在搅拌下，将得到的微黄-橙色清澈母液加入到0.65 g庚 二胺在20ml乙腈中的溶液中，并且将混合物于室温搅拌lh。将产物通过过滤收集并且从甲醇中重结晶，得到标题化合物，为白色 晶体，熔化于157-165°C。实施例3N，N'-[二硫代双(乙垸-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用胱胺代替庚二胺，得到标题化 合物，为白色晶体，熔化于165-167°C， MS (ISN)M-H+= 587.2; 585.2实施例4N，N'-[辛烷-l,8-二基双(亚氮基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用辛二胺代替庚二胺，得到标题32化合物，为白色晶体，熔化于178-181°C。实施例5N，N'-[氧基双(丙烷-3，l-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用双(3-氨基丙基)醚代替庚二胺， 得到标题化合物，为白色泡沫。MS (ISN)M-H^ 565.1 (100%); 567.1 (99%)实施例6N,N'-[戊垸-l，5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用戊二胺代替庚二胺，得到标题 化合物，为白色晶体。MS:(ISP)M+H+= 537.3 (26%); 539.1 (16%)实施例7N,N'-[环己烷-l,4-二基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)顺式/ 反式混合物类似于实施例2中所述的程序，通过用1,4-环己烷双(甲基胺)代替庚 二胺，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(ISN)M-H^ 575.4 (25。/。)； 577.4 (46%)实施例8N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用间-甲苯基磺酰胺代替间-氯苯 基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于219-220°<:。实施例9N，N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用反式-3-己烯-l，6-二胺代替庚二胺，得到标题化合物，为白色固体。MS (ISN)M-H+= 547.1 (100%); 549.1(78%)33实施例10 ,
N,N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用间-氟苯基磺酰氯代替间-氯苯 基磺酰氯，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于199-200°C。
实施例11
N,N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氨基苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用3-氨基苯磺酰胺代替间-氯苯 基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于178-180QC。
实施例12
N,N'-[己垸-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-硝基苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用3-硝基苯磺酰胺代替间-氯苯 基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于201-202。C。
实施例13
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴噻吩-2-磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-溴噻吩-2-磺酰胺代替间-氯 苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于203-204。C。
实施例14
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氯噻吩-2-磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-氯噻吩-2-磺酰胺代替间-氯 苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于189-19rC。
实施例15
N,N'-[硫代双(乙烷-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用2,2'-硫代双(乙基胺)代替庚二
胺，并且用3-甲基苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，为
白色晶体，熔化于156-159°C。实施例16
N，N'-[二硫代双(乙烷-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例3中所述的程序，通过用3-甲基苯磺酰氯代替间-氯苯 基磺酰氯，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于172-175°C。
实施例17
N,N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]二噻吩-2-磺酰胺 类似于实施例1中所述的程序，通过用噻吩-2-磺酰胺代替间-氯苯基 磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于201-202。C。
实施例18
N，N'-[戊烷-1,5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例5中所述的程序，通过用3-甲基苯磺酰氯代替间-氯苯 基磺酰氯，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于170-172°C。
实施例19
N,N'-[庚烷-1,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例8中所述的程序，通过用3-甲基苯磺酰氯代替间-氯苯 基磺酰氯，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于163-165°C。
实施例20
N，N'-[辛垸-l,8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用3-甲基苯磺酰氯代替间-氯苯 基磺酰氯，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于189-19rC。
实施例21
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-甲基噻吩-2-磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于185-187°C。
35实施例22
5,5'-[己烷-1，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰萄]二(噻吩-2-羧酸甲酯) 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-氨磺酰基-噻吩-2-羧酸甲酯 代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于170-172°C。
实施例23
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-溴苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用间-溴苯基磺酰胺代替间-氯苯 基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于178-180°C。
实施例24
N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用3-羟基-苯磺酰胺代替间-氯苯 基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于101-102°C。
实施例25
N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(羟基甲基)噻吩-2-磺酰胺] 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-羟基甲基-噻吩-2-磺酸酰胺 代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于128-130°C。
实施例25b 5-羟基甲基-噻吩-2-磺酸酰胺
原料5-羟基甲基-噻吩-2-磺酸酰胺由5-氨磺酰基-噻吩-2-羧酸甲酯如 下制备
向0.442g5-氨磺酰基-噻吩-2-羧酸甲酯在8ml四氢呋喃中的溶液中， 加入0.044 g硼氢化锂，并且将混合物于室温搅拌20h。向得到的混合物 中，加入另外的0.088 g硼氢化锂，并且将混合物于室温搅拌2h，并且于 回流搅拌20h。将得到的悬浮液在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离， 并且将有机相由用乙酸乙酯的硅胶色谱纯化，得到0.300 g的标题化合物， 为白色晶体，熔化于70-71。C。
36实施例26
N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴呋喃-2-磺酰胺)
类似于实施例1中所述的程序，通过用5-溴呋喃-2-磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，烙化于183-185°C
原料5-溴呋喃-2-磺酰胺由2，5-二溴呋喃如下制备
向8.00g2，5-二溴呋喃在80ml四氢呋喃中的溶液中，于-78。C，滴加异丙基氯化镁在二乙醚中的17.5ml的2M溶液，并且将混合物于-78。C搅拌3h。向得到的悬浮液中，滴加约6.0ml液体二氧化硫(干冰冷凝剂)，由此得到溶液。将混合物于-78。C搅拌30 min，并且于室温搅拌2h。将形成的固体通过过滤收集并且干燥至恒重，得到6.76g的白色固体。
向2.1 g此固体在20 ml水中的溶液中，加入0.90 g乙酸钠和1.24 g羟基胺-O-磺酸，并且将混合物于室温搅拌18h。通过过滤收集产物，得到1.05g的标题化合物，为白色固体，熔化于98-99°。
实施例27
N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基呋喃-2-磺酰胺)类似于实施例1中所述的程序，通过用5-甲基呋喃-2-磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于170-171°C原料5-甲基呋喃-2-磺酰胺由5-溴呋喃-2-磺酰胺如下制备向0.452 g 5-溴呋喃-2-磺酰胺在8 ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中，加入0.24g四(三苯膦)钯，0.536 g碳酸钠在3 ml水中的溶液和0.528 g三甲基环硼氧烷在0.6ml四氢呋喃和2.0mll，2-二甲氧基乙烷中的溶液，并且将混合物加热回流18h。将深色反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将有机相由使用庚烷乙酸乙酯=2:1的硅胶色谱纯化，得到0.239 g的标题化合物，为白色晶体，熔化于115-116°C。
实施例28
5,5'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(2-糠酸甲酯)类似于实施例1中所述的程序，通过用2-呋喃羧酸,5-(氨基磺酰基)-，甲酯代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于
203-204oC。实施例29
3,3'-[己垸-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二苯甲酰胺类似于实施例1中所述的程序，通过用3-氨磺酰基苯甲酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于192-194°C。
实施例30
N，N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氰基噻吩-2-磺酰胺)类似于实施例1中所述的程序，通过用5-氰基-噻吩-2-磺酸酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于192-194°C。
实施例31
N,N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲氧基苯磺酰胺)类似于实施例1中所述的程序，通过用3-甲氧基-苯磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于194-196°C。
实施例32
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-乙基苯磺酰胺)类似于实施例1中所述的程序，通过用3-乙基-苯磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于185-186°C。
实施例33
N，N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(2,2-二甲基-l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺)
类似于实施例1中所述的程序，通过用2，2-二甲基-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于210-212。C。
38实施例34
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺)
类似于实施例1中所述的程序，通过用苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-磺酸酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于197-199。C。
实施例35
N，N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(羟基甲基)呋喃-2-磺酰胺]类似于实施例1中所述的程序，通过用5-羟基甲基-呋喃-2-磺酸酰胺
代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于129-130°C。类似于实施例25b，通过用5-氨磺酰基-呋喃-2-羧酸甲酯代替5-氨磺
酰基-噻吩-2-羧酸甲酯，得到原料5-羟基甲基-呋喃-2-磺酸酰胺。
实施例36
N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3,4-二甲氧基苯磺酰胺)类似于实施例1中所述的程序，通过用3,4-二甲氧基苯磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于211-213°C。
实施例37
N,N'-[己垸-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟-4-甲基苯磺酰胺)类似于实施例1中所述的程序，通过用3-氟-4-甲基-苯磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于185-187°C。
实施例38
N,N'-[己垸-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯-4-甲基苯磺酰胺)类似于实施例1中所述的程序，通过用3-氯-4-甲基-苯磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于183-185°C。
实施例39N,N'-[己垸-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3,5-二甲基苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用3,5-二甲基苯磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于215-217。C。
实施例40
N,N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3,4-二甲基苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用3，3-二甲基苯磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体。
实施例41 .
3-氯-N-([6-(([(3-甲基苯基)磺酰基]氮基甲酰基》氨基)己基]氨基甲酰 基}苯磺酰胺
向0.047氰酸钠在2ml乙腈中的悬浮液中，加入0.042 g吡啶和O.lll g间-氯苯基磺酰氯，并且在氩气下，将混合物在超声浴中搅拌约lh。将 悬浮液放置沉淀。将清澈的上清液用注射器(1.0 ml)收集，并且加入到 0.05g实施例41a的产物Aq(6-氨基己基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺在 2 ml乙腈中的悬浮液中，并且将混合物于室温搅拌lh，并且于室温保持 18h。蒸发混合物，并且将剩余物溶解于l M氢氧化钠中，并且由使用梯 度为0.1M氢氧化钠至0.1M氢氧化钠乙腈二7:3的MCI凝胶色谱纯化。 收集产物馏分并且浓缩至约10 ml。通过加入25%盐酸，将pH调节至2.00。 将白色沉淀物通过过滤收集并且干燥至恒重，得到0.030g的标题化合物， 为白色晶体，熔化于187-189°C。
实施例41a
A4(6-氨基己基)氨基甲酰基]-3-甲基苯磺酰胺 原料如下制备
向0.47氰酸钠在20ml乙腈中的悬浮液中，加入0.42g吡啶和0.95 g 间-甲基苯基磺酰氯，并且在氩气下，将混合物在超声浴中搅拌约lh。将 得到的悬浮液加入到0.500 gN-单-叔丁氧羰基己二胺在10 ml乙腈中的溶 液中，并且将混合物于室温搅拌2h。蒸发溶剂，并且将剩余物在二氯甲垸
40和IN氢氧化钠之间分配。进行相分离，并且将水相通过加入柠檬酸而酸 化，并且用二氯甲烷萃取。将第二有机相用半浓盐水洗涤，并且由用庚烷 乙酸乙酯=11的硅胶色谱纯化。收集产物馏分并且蒸发。将剩余物放入
5 ml三氟乙酸中，并且于室温保持4h。蒸发溶剂，并且将剩余物放入甲 醇中，且由用梯度为二氯甲烷甲醇氨=19:1:0.1至7:3:0.2的硅胶色谱 纯化。在吸气器真空下浓缩产物馏分，由此发生结晶。将产物从甲醇中重 结晶，得到0.180g的标题化合物，为白色晶体，熔化于186.7-187.4°C。
实施例42
N,N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-环丙基苯磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用3-环丙基苯磺酰胺代替间-氯 苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于190-192°C。
实施例42a 3-环丙基苯磺酰胺
向0.985g l-溴-3-环丙基-苯在5 ml四氢呋喃中的溶液中，于-78。C， 滴加正丁基锂在己烷中的2.81 ml的1.6M溶液。将混合物于-78。C搅拌 1.5h。向得到的悬浮液中，滴加过量(约1.5ml)的二氧化硫(用干冰冷却阱 冷凝)，并且将混合物温热至室温。将得到的悬浮液于室温搅拌45 min。 通过过滤收集固体，用庚垸洗涤，并且在高真空下干燥至恒重，得到0.67 g的淡黄色固体。将此物质溶解于5.0 ml水中和0.467 g乙酸钠中，并且加 入0.604 g羟基胺-O-磺酸。将反应混合物于环境温度搅拌30 min，由此形 成沉淀物。收集固体，用水洗涤，并且干燥至恒重，得到0.44g的标题化 合物，为淡黄色固体，熔化于71.5-72.9。C。
实施例43
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺〗
类似于实施例2中所述的程序，通过用5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻 吩-2-磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，并且用己二胺代替庚二胺，得到标题
41化合物，为白色固体。MS (ISN) M-H+= 637.2 实施例43a
2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩
将含有2-溴-3-甲基噻吩CAS 14282-76-9 (1.5 g， 8.5 mmol)在无水二 乙醚中的部分溶液滴加到镁(308 mg， 12.7 mmol， 1.5 equiv.)在无水二乙醚 中的悬浮液中，直到混合物开始回流。滴加余下的溶液。于室温滴加甲苯 -4-磺酸2-甲氧基-乙酯(2.9 g， 12.7 mmol， 1.5 equiv.)在无水二乙醚中的溶 液，然后将混合物回流2小时。在冷却至室温后，将混合物用饱和氯化铵 溶液猝灭，并且用叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水洗 涤，用二水合硫酸镁干燥，并且由用洗脱剂正庚烷和叔丁基甲基醚的硅胶 纯化，得到标题化合物，为淡黄色油490mg， GC-MS (EI) M=156。
实施例43b
5-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-噻吩-2-磺酰氯
于0。C，在氩气气氛下，将硫酰氯(0.26 g， 1.9mmol)滴加到无水DMF (0.14 ml， 1.9mmol)的搅拌溶液中，导致白色固体的形成。15min后，加 入2-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-噻吩(250 mg， 1.6 mmol)，并且将混合物温 热至100。C，并且将熔体再搅拌45 min。加入碎冰，并且将反应混合物用 乙酸乙酯(2x)萃取，将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，干燥(二水合 硫酸镁)，过滤，并且在减压下浓縮。将粗制固体由硅胶(乙酸乙酯/正庚 烷)纯化淡黄色油，220 mg， GC-MS (EI): M=254。
实施例44
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-甲基噻吩-2-磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替 间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，瑢化于196-197°C。
实施例45
N，N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)类似于实施例2中所述的程序，通过用4-氨基甲基-节胺代替庚二胺，
得到标题化合物，为白色固体。MS (ISN)M-H+= 570.4 实施例46
N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(S-甲基噻吩各磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-甲基噻吩-3-磺酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于169-171。C。
实施例46a
5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺
类似于实施例42a，通过用4-溴-2-甲基-噻吩代替l-溴-3-环丙基-苯， 并且使用叔丁基锂代替正丁基锂，得到标题化合物，为白色固体，熔化于 102-104.3 °C。
实施例47
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-溴噻吩-2-磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用4-溴-噻吩-2-磺酸酰胺代替间-氯苯基磺酰胺，得到标题化合物，为白色晶体，瑢化于182-183°C。
实施例48
N,N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用4-氨基甲基-苄胺代替庚二胺，
并且用3-甲基苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，为无色
固体。MS (ISN) M-H+= 529.4
实施例49
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]二(2,3-二氢化茚-5-磺酰胺) 类似于实施例1中所述的程序，通过用2,3-二氢化茚-5-磺酸酰胺代替 间-氯苯磺酰胺，得到标题化合物，为白色固体，熔化于168-169°。实施例50
N,N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯-4-氟苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用4-氨基甲基-节胺代替庚二胺，
并且用3-氯-4-氟-苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，为灰
白色固体。MS (ISN) M-H+= 605.4
实施例51
N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双[3-(甲氧基甲基)苯磺酰胺] 类似于实施例1中所述的程序，通过用3-甲氧基甲基-苯磺酰胺代替 间-氯苯磺酰胺，得到标题化合物，为白色固体，熔化于160-162°C。
实施例51a
3-甲氧基甲基-苯磺酰胺
类似于实施例42a，通过用l-溴-3-甲氧基甲基-苯代替1-溴-3-环丙基-苯，得到标题化合物，为油状物。MS (ISN)M-H+= 200.1
实施例52
N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺] 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-甲氧基甲基-噻吩-3-磺酸酰 胺代替间-氯苯磺酰胺，得到标题化合物，为白色固体，熔化于154-156°C。
实施例52 a
5-甲氧基甲基-噻吩-3-磺酸酰胺
类似于实施例42a，通过用4-溴-2-甲氧基甲基-噻吩(CAS141832-35-l) 代替l-溴-3-环丙基-苯，并且使用叔丁基锂代替正丁基锂，得到标题化合物， 为白色固体，熔化于74.2-75.7。C。
实施例53
3_甲基_>1-({6-[({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基甲酰基)氨基]己基} 氨基甲酰基)苯磺酰胺
44类似于实施例41，通过用3-三氟甲基-苯磺酰胺代替间-氯苯磺酰胺，
得到标题化合物，为白色固体。MS (ISN)M-H+= 563.2 实施例54
N，N'-[l，3-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用3-氨基甲基-苄胺代替庚二胺，
并且用3-甲基苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，为淡黄
色固体。MS (ISN) M-H+= 528.9
实施例55
N,N'-[l ,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(4-氟-3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用4-氨基甲基-苄胺代替庚二胺，
并且用3-甲基-4-氟-苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，为
灰白色固体。MS (ISN)M-H+= 673.2
实施例56
N,N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双[4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰
胺]
类似于实施例2中所述的程序，通过用4-氨基甲基-苄胺代替庚二胺， 并且用3-三氟甲基-4-氟-苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，
为淡黄色固体。
MS (ISN) M-H+= 673.2
实施例57
己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3,l-亚苯基)二乙酸酯 向0.103 g N,N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)(实 施例24)在5.0 ml乙酸酐的悬浮液中，加入0.005g N，,N，-二甲基氨基吡啶， 并且将混合物于环境温度搅拌24h。通过过滤收集得到的固体，用乙酸酐 洗涤，并且干燥至恒重，得到标题化合物，为白色晶体，熔化于180-182。C。实施例58
N,N'-[己-3-炔-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用己-3-炔-l,6-二胺代替庚二胺，
并且用3-甲基-苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，为白色
固体。MS (ISN)M-H+= 505.0
实施例59
N，N'-[(2-氯-1,4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用4-氨基甲基-3-氯-节胺代替庚
二胺，并且用3-甲基-苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，
为白色固体。MS (ISN)M-H+= 563.1
实施例59a 4-氨基甲基-3-氯-节胺
原料4-氨基甲基-3-氯-苄胺由1,4-双-溴甲基-2-氯-苯如下制备将1,4-双-溴甲基-2-氯-苯(470 mg)和叠氮化钠(225 mg)在二甲基甲酰胺(2.5 ml) 中的悬浮液于60。C搅拌2小时。然后，将反应混合物用水稀释，并且用 乙醚萃取。然后，将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2S04)并且蒸发。 将部分余下的剩余物(233 mg)溶解于甲醇(5 ml)中，并且于0°C，分批加 入氯化锡(II)(962mg)。然后，将反应混合物于室温搅拌过夜。除去溶剂， 并且将剩余物溶解于3N氢氧化钠(12 ml)中，将此溶液用氯化钠饱和， 并且用氯仿萃取。将合并的萃取物干燥(硫酸钠)并且蒸发，并且将余下的 物质由色谱(二氯甲烷/甲醇/氨19:1:0.1和9:0.9:0.1)纯化。得到4-氨基 甲基-3-氯-苄胺，为淡黄色油状物(76mg)。
实施例60
N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺] 类似于实施例1中所述的程序，通过用5-甲氧基甲基-呋喃-3-磺酸酰 胺代替间-氯苯磺酰胺，得到标题化合物，为白色固体，熔化于149-150°C。实施例60 a
5-甲氧基甲基-呋喃-3-磺酸酰胺
类似于实施例42a，通过用4-溴-2-甲氧基甲基-呋喃代替1-溴-3-环丙基-苯，并且使用叔丁基锂代替正丁基锂，得到标题化合物，为白色固体，熔 化于73.2-75.3。C。
实施例60 b
4-溴-2-甲氧基甲基-呋喃
向1.062g(4-溴-呋喃-2-基)-甲醇在10ml 二甲亚砜中的溶液中，加入 0.288在油中的氢化钠(55。/。)和0.56ml碘代甲烷，并且将反应混合物于室 温搅拌18h。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。进行相分离；将有 机相用柠檬酸(10%水溶液)，水，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，并且在减压下蒸发。将剩余物由硅胶色谱纯化，得到0.731 g的淡黄 色液体。
实施例61
N，N'-[(2-氟-1,4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例2中所述的程序，通过用4-氨基甲基-3-氟-苄胺代替庚
二胺，并且用3-甲基-苯磺酰氯代替间-氯苯基磺酰氯，得到标题化合物，
为灰白色固体。MS (ISN) M-H+= 547.0
实施例61a
4-氨基甲基-3-氟-苄胺
如对于实施例5%中的4-氨基甲基-3-氯-苄胺所述，原料4-氨基甲基 -3-氟-苄胺由1,4双-溴甲基-2-氟-苯制备。
实施例62
N,N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺) 向0.35 g 5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺(实施例46a)在10 ml 二甲基甲酰 胺中的溶液中，加入55%在油中的0.080 g氢化钠，并且将混合物于室温搅拌30 min。向得到的溶液中，滴加0.180g 1,7-庚二异氰酸酯(CAS 18020-78-5)，并且将混合物于室温搅拌2h。蒸发溶剂，并且将剩余物在水 和乙酸乙酯之间分配。进行相分离，并且将水相用乙酸乙酯洗涤，且由用 梯度(水0-50%乙腈)的100mlMCI凝胶色谱纯化。收集产物馏分，并且 通过加入1N盐酸调节pH至2.00，沉淀产物。通过过滤收集固体，用水 洗涤，并且干燥至恒重，得到0.24g的标题化合物，为白色粉末。MS(ISN) M-H+= 536.0
实施例63
N，N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰酌 类似于实施例62中所述的程序，通过用5-甲氧基甲基-噻吩-3-磺酸酰
胺(实施例52 a)代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，得到标题化合物，为白色
固体，熔化于130-131。C。
实施例64
>^'-[庚垸-1,7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺〗 类似于实施例62中所述的程序，通过用5-甲氧基甲基-呋喃-3-磺酸酰
胺(实施例60 a)代替5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，得到标题化合物，为白色
固体，熔化于138-139°C。
实施例65
N，N'-廣垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双P-羟基苯磺酰胺) 类似于实施例62中所述的程序，通过用3-羟基-苯磺酰胺代替5-甲基 -噻吩-3-磺酸酰胺，得到标题化合物，为白色固体，熔化于162-163°C。
实施例66
N，N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例9中所述的程序，通过用间-甲苯基磺酰胺代替间-氯苯 基磺酰胺，得到标题化合物，为白色固体。MS (ISN)M-H+= 507.0
48实施例67
N,N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺) 类似于实施例62中所述的程序，通过用4-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替 5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，得到标题化合物，为白色固体，熔化于172-173。C。
实施例68
N,N'-[庚烷-1 ，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺) 类似于实施例62中所述的程序，通过用5-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺代替 5-甲基-噻吩-3-磺酸酰胺，得到标题化合物，为白色固体，熔化于192-193°C。
实施例69
庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3,l-亚苯基)二乙酸酯 类似于实施例57中所述的程序，通过用N,N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨 基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)(实施例65)代替N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨 基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)(实施例24)，得到标题化合物，为白色固体， 烙化于170-171°C
实施例A
式I化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备下列组成的
片剂
活性成分 微晶纤维素 玉米淀粉 滑石
羟丙基甲基纤维素
每片 200 mg 155 mg "mg 25 mg 20 mg 425 mg
实施例B
式I化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备下列组成的每个胶囊
活性成分100.0 mg
玉米淀粉20.0 mg
乳糖95.0 mg
滑石《5 mg
硬脂酸镁0.5 mg
220.0 mg
权利要求
1.式(I)化合物，其中L是-CH2-，-CH＝CH-，-C≡C-，-O-，-S-，-S-S-，亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代；R1和R2彼此独立地为a)苯基，所述的苯基在相对于SO2部分的间位被取代基取代，并且任选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，环烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基，或者两个取代基与它们连接的碳原子一起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH2)2-4-；或b)杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；m是2，3或4；n是2，3或4；或者，如果L是亚环烷基或亚苯基，所述的亚苯基可以任选被卤素取代，m和n也可以是1；及其药用盐或酯，并且其中所述的化合物不是N，N′-[二硫代双(乙烷-2，1-二基-亚氨基羰基)]双(3，4-二甲基苯磺酰胺)。
2. 根据权利要求1的化合物，其中L是-CH2-， -CH=CH-， -C三C-， -O-， -S-， -S-S-或亚环烷基； R1和R"彼此独立地为a) 苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素， 低级-烷基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-垸氧基，低级-烷氧基 -羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低级-烷基，卤代-低级-烷基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳基-低级-垸基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；或b) 杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独 立地选自卤素，低级-垸基，羟基，低级-烷氧基，硫代-低级-烷 氧基，低级-垸氧基-羰基，酰氨基，氨基，硝基，氰基，羟基-低 级-烷基，卤代-低级-垸基，杂环基，杂环基-低级-烷基，芳基，芳 基-低级-烷基，芳氧基和卤代-低级-烷氧基；m是2， 3或4;n是2， 3或4;或者，如果L是亚环垸基，m和n也可以是l。
3. 根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中L是-CH2-， -CH=CH-， -O-， -S-， -S-S-或亚环垸基。
4. 根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中L是-CH2-或-S-。
5. 根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R'和112彼此独立地 为a)苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-垸基，羟基，低级-烷氧基，酰氨基，氨基和硝基；或 b)杂芳基，所述的杂芳基选自噻吩基，呋喃基和苯并二氧杂环戊 烯基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立 地选自卤素，低级-垸基，低级-烷氧基-羰基，氰基和羟基-低级-烷基o
6. 根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中W和W彼此独立地为苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，所述取 代基选自卤素，低级-烷基和羟基。
7. 根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R'和Fe相同并且是 3-氯-苯基，3-甲基-苯基，3-氟-苯基或3-羟基-苯基。
8. 根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R1和RM皮此独立地 为噻吩基，所述的噻吩基任选被低级-烷基取代。
9. 根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R1和W都是5-甲基 -噻吩。
10. 根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R1和RM皮此独立地 为a) 苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，并且任 选被1至2个另外的取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素， 低级-烷基，环烷基，羟基，卤代-低级-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷基-C(O)O，或者两个取代基与它们连接的碳原子一 起形成环，并且两个取代基在一起是-(CH2)3-;或b) 杂芳基，所述杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素，低级-烷基和低级-垸氧基-低级-垸基。
11. 根据权利要求10的化合物，其中R)和RM皮此独立地为苯基，所述的苯基在相对于S02部分的间位被取代基取代，所述取代基选自羟基和低级-烷基-c(o)o。
12. 根据权利要求11的化合物，其中R'和R 相同并且是3-羟基-苯基或 3-乙酰基-苯基。
13. 根据权利要求10的化合物，其中R'和I^彼此独立地为噻吩基，所述的噻吩基任选被1至2个取代基取代，所述的取代基独立地选自低级-烷基和低级-烷氧基-低级-垸基。
14. 根据权利要求13的化合物，其中111和112相同并且是4-甲基-噻吩-2-基，5-甲基-噻吩-3-基，5-甲基-噻吩-2-基或5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基-噻吩-2-基。
15. 根据权利要求1至14中任何一项的化合物，其中m是2或3。
16. 根据权利要求1至15中任何一项的化合物，其中n是2或3。
17. 根据权利要求1至14中任何一项的化合物，其中m和n是l，并且L是亚环己基。
18. 根据权利要求1至17中任何一项的化合物，选自 N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)， N,N'-廣烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)， N，N'-[二硫代双(乙垸-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)， N，N'-[辛垸-l,8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)， N,N'-[氧基双(丙垸-3,l-二基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)， N,N'-[戊烷-l,5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)， N，N'-[环己垸-l，4-二基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)顺式/ 反式混合物，N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N，N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，N,N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)，N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氨基苯磺酰胺)，N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-硝基苯磺酰胺)，N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴噻吩-2-磺酰胺)，N,N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氯噻吩-2-磺酰胺)，N，N'-[硫代双(乙烷-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N,N'-[二硫代双(乙烷-2，l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]二噻吩-2-磺酰胺，N,N'-[戊垸-l,5-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N，N'-[庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N，N'-[辛烷-l,8-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，5,5'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(噻吩-2-羧酸甲酯)，N，N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-溴苯磺酰胺)，N,N'-[己垸-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯-磺酰胺)，N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[(5-羟基甲基)噻吩-2-磺酰胺]，N,N-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-溴呋喃-2-磺酰胺)，N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基呋喃-2-磺酰胺)，5,5'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二(2-糠酸甲酯)，3，3'-[己垸-1,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基)]二苯甲酰胺，N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-氰基噻吩-2-磺酰胺)，N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲氧基苯磺酰胺)，N,N'-[己垸-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-乙基苯磺酰胺)，N,N'-[己烷-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双(2,2-二甲基-l,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺酰胺)，N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-磺 酰胺)，N，N'-[己院-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(羟基甲基)呋喃-2-磺酰胺]，N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，4-二甲氧基苯磺酰胺)，N，N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟-4-甲基苯磺酰胺)，N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯-4-甲基苯磺酰胺)，N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3，5-二甲基苯磺酰胺)，禾口N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3,4-二羟基苯磺酰胺)，及其药用盐或酯。
19. 根据权利要求1至18中任何一项的化合物，选自 N,N'-[己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)， N,N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氯苯-磺酰胺)， N,N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-氟苯磺酰胺)， N，N'-[硫代双(乙垸-2,l-二基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[戊烷-l，5二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，禾口 N,N'-[己烷-1,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基-苯磺酰胺)， 及其药用盐或酯。
20. 根据权利要求1至17中任何一项的化合物，选自 N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-环丙基苯磺酰胺)， N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩 -2-磺酰胺]，N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-甲基噻吩-2-磺酰胺)，N，N'-[l，4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯苯磺酰胺)，N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，N，N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(4-溴噻吩-2-磺酰胺)，N，N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]二(2,3-二氢化茚-5-磺酰胺)，N,N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-氯-4-氟苯磺酰胺)， N,N'-[己烷-1 ，6-二基双(亚氨基羰基)]双[3-(甲氧基甲基)苯磺酰胺]， N,N'-[己垸-l，6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰 胺]，3_甲基_^({6-[({[3—(三氟甲基)苯基]磺酰基》氨基甲酰基)氨基]己基》 氨基甲酰基)苯磺酰胺，N，N'-[l,3-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双(4-氟-3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[l,4-亚苯基双(亚甲基亚氨基羰基)]双[4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰 胺]，己垸-l,6-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3,l-亚苯基)二乙酸酯， N,N'-[己-3-炔-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[(2-氯-l ，4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰胺]，N,N'-[(2-氟-1,4-亚苯基)双(亚甲基亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)，N，N'-廣烷-l，7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)，N,N'-[庚烷-l，7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)噻吩-3-磺酰胺]，N,N'-[庚垸-l，7-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(甲氧基甲基)呋喃-3-磺酰 胺]，N，N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)， N,N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N，N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N,N'-[庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和 庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3，l-亚苯基)二乙酸酯， 及其药用盐或酯。
21.根据权利要求1至17中任何一项的化合物，选自N,N'-[己烷-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双[5-(2-甲氧基乙基)-4-甲基噻吩-2-磺酰胺]，N,N'-[庚烷-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-3-磺酰胺)， N,N'-[庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(3-羟基苯磺酰胺)， N,N'-[(3E)-己-3-烯-l,6-二基双(亚氨基羰基)]双(3-甲基苯磺酰胺)， N，N'-[庚垸-l,7-二基双(亚氨基羰基)]双(5-甲基噻吩-2-磺酰胺)，和 庚烷-1,7-二基双(亚氨基羰基亚氨基磺酰基-3， 1 -亚苯基)二乙酸酯， 及其药用盐或酯。
22. —种用于制备根据权利要求1至21中任何一项的式(I)化合物的方 法，该方法包括将式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 9</formula> (VI) 与式(vm)的化合物反应，其中R1， R2， L， m和n如权利要求l至21中任何一项所定义。
23. 由权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任何一项的化合 物。
24. 药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物和治 疗惰性载体。
25. 药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物和至 少一种另外的活性成分。
26. 根据权利要求1至21中任何一项的化合物，其用作治疗活性物质。
27. 根据权利要求1至21中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所 述的药物用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，in型糖尿病， 空腹血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血o
28. 权利要求27的应用，其用于制备用于治疗和/或预防II型糖尿病或I 型糖尿病的药物。
29. —种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹 血糖受损(IFG)，葡萄糖耐量减低(IGT)，糖尿病并发症或局部缺血 的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至21中任何一项所 定义的化合物。
30. 权利要求30的方法，该方法用于治疗和/或预防II型糖尿病或I型糖 尿病。
31. 如上所述的本发明。
全文摘要
式(I)化合物及其药用盐和酯，其中L，R¹，R²，m和n具有权利要求1中给出的含义，并且所述的化合物及其药用盐和酯可以以药物组合物的形式使用。
文档编号C07D333/10GK101516837SQ200780035868
公开日2009年8月26日 申请日期2007年9月18日 优先权日2006年9月29日
发明者保罗·哈贝森, 埃里克·A·基塔斯, 沃尔夫冈·哈普, 菲利普·克里斯托夫·克勒, 豪格·屈内, 阿明·鲁夫 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司