专利名称：制备三氟乙氧基甲苯的方法
技术领域：
本发明涉及制备式(I)的取代的1,4-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯的新方
法，
R
CF3, 、0
其中R是甲基。
式[II]的2,5-双(2, 2， 2-三氟乙氧基)甲苯是制药工业中有用的新型中
间体,
间
例如，其可用作合成抗心律失常药物氟卡胺[III]及其药物可接受盐的 新型中间体，
CF。、力背景技术2,5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯是1,4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯的衍生 物，其也用作合成氟卡胺(Flecainide)的中间体。已知1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯可通过1，4-二溴苯与2，2,2-三氟乙醇 在氢化钠、N,N-二甲基甲酰胺和碘化亚铜存在下的反应获得(GB 2045760 (RIKER LABORATORIES) 1980.03.18.)。使用1,4-二溴苯形成1,4-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯的严重缺点是，该方 法需要8当量的2,2,2-三氟乙醇进行反应，但理论上只需要2当量。使用 少于8当量的2,2,2-三氟乙醇导致不完全转化成1，4-双(2,2，2-三氟乙氧基) 苯，使起始原料和l-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯成为主要的杂质。从该混 合物中分离和提纯所需产物在工业生产中是不实际的。另一种方法涉及在约100-105'C的温度，于氢化钠、N,N-二甲基甲酰 胺和CuBr2存在下通过4-氟-l-溴苯与2,2,2-三氟乙醇的反应获得1,4-双 (2，2，2-三氟乙氧基)苯(III)的工艺(WO 02/066413 (NARCHEM CORPORATION) 2002.02.20.)。该方法的缺点是，NaH与N,N-二甲基甲酰胺的体系在大规模工业合 出忠A ra KA富 田4 ]^c壬出/fir玄台^敏i;f n始的卞*古&A存忍(decompnose) 。 BUCKLEY, J.. Report on thermal reaction (热反应手艮告). C/zem. iV面.1982， vol.60， no.28， p,5.， POND， D.. Sodium hydride and DMF (氧化纳禾口 DMF) . C/zem.A^ws. 1982, vol.60， no.37， p.5，43。这两种方法均涉及三个步骤以获得用于制备氟卡胺的主要中间体， 2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酸。这类多步方法的缺点是2，5-双(2,2,2-三 氟乙氧基)苯甲酸的产率低。发明内容通过本发明达到上述目标，本发明提供一种制备式[II]的2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)甲苯的新方法，5间该方法包括使式[IV]的2,5-二卤代甲苯与2,2,2-三氟乙醇在碱金属和 含铜物质的存在下进行反应同其中X,和X2是卤素，X,和X2取代基可以相同或不同，R是甲基。 通过使用2，5-二卤代甲苯作为起始原料制备2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基) 甲苯的方法具有以下优点1. 使用金属钠代替氢化钠并使用N，N-二甲基甲酰胺作为偶极非质 子溶剂是工业生产中尝试的更安全的方法；2. 以高产率产生想要的最终产物；3. 能适应大规模生产而不需要特别的设备。本发明的方法涉及2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)甲苯的新的制备方法， 其通过在碱金属和含铜物质的存在下，使2，5-二卤代甲苯与2,2,2-三氟乙 醇反应而制备。2，2,2-三氟乙醇以过量于2，5-二卤代甲苯约2-10倍摩尔的 量反应，使三氟乙氧基取代2，5-二卤代甲苯的芳香卤素取代基。能够使 反应进行的碱包括碱金属，例如金属钠。含铜物质在反应中用作催化剂， 例如硫酸铜(II)。为了进行反应，N，N-二甲基甲酰胺可用作偶极非质子溶剂。进行反应的最佳方式是在大约85X:至105'C的温度下进行反应。如上所述，2，5-双(2,2，2-三氟乙氧基)甲苯能够用作制备氟卡胺和药学 可接受盐的新型中间体(产率高达82%)。氟卡胺的制备可依次通过下 面四个工艺步骤进行，从2，5-二溴甲苯开始1. 用三氟乙氧基取代2,5-二溴甲苯的芳香溴取代基，由此制备2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)甲苯或任何中间取代产物2-溴-5-三氟乙氧基甲苯 和5-溴-2-三氟乙氧基甲苯，2. 用高锰酸钾或高锰酸钠氧化2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)甲苯，生成 2,5-双(三氟乙氧基)苯甲酸，3. 用氯甲酸酯原位活化2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)苯甲酸，用2-(氨甲 基)吡啶取代离去的碳酸酯基，以及4. 将2,5-双(2，2,2-三氟乙氧基)-N-(吡啶-2-基-甲基)苯甲酰胺氢化以 获得醋酸氟卡胺。
具体实施方式
通过以下实施例，将更为详细地描述本发明，实施例仅用于举例说 明的目的，而并非用于限制本发明的范围。从2，5-二溴甲苯制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯将2,2,2-三氟乙醇(55.0 g， 0.550 mol)加入到配置了回流冷凝器的玻 璃瓶中的二噁垸(125 mL)中。将钠金属(11.5 g， 0.500 mol)以每批2-3 克分批加入溶液，温度因此从22。C升高至9(TC。溶液在85-105'C下搅拌 直到钠完全溶解，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，接着加入2，5-二溴甲苯(I) (42.5 g, 0.170 mol)和无水硫酸铜(II) (2.9 g, 0.018 mol)。 反应混合物在95-100。C下搅拌4小时，然后冷却到25-30。C并倒入900 ml 冷的(5-10°C) 40%甲醇水溶液中。加入浓盐酸(~25 mL, 0.300 mol)，直到pH=l-2。在-5至0。C下搅 拌结晶悬浮液l小时，过滤固体白色沉淀，随后用50 mL水冲洗反应瓶 和过滤器上的产品滤饼。在室温和常压下干燥中间体2，5-双(2，2，2-三氟乙 氧基)甲苯(II) 5小时，然后在22至24。C和减压下干燥4小时。获得白 色或灰白色粉末状的2,5-双(2,2，2-三氟乙氧基)甲苯，熔点为37。C至42。C。工业应用性
2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)甲苯[II]可用作制药工业中的中间体。例如， 可用作用于获得氟卡胺[ni]和药学可接受盐的有用中间体。通过使用2,5-双(2,2,2-三氟乙氧基)甲苯作为中间体，氟卡胺[III]和药学可接受盐的产率 可提高至86%。
权利要求
1.一种式(I)的取代的1，4-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯，其中R为甲基。
2. 如权利要求1所述的化合物，其为2，5-双(2,2,2-三氟乙氧基)甲苯。
3. —种制备式[II]的2，5-双(2,2，2-三氟乙氧基)甲苯的方法，<formula>formula see original document page 2</formula>所述方法包括在碱金属和含铜物质的存在下，使式[IV]的2,5-二卤代 甲苯与2,2，2-三氟乙醇进行反应，其中X,和X2是卤素，Xi和X2取代基可以相同或不同，R是甲基。
4. 如权利要求3所述的方法，其中X,和X2优选是Br，即式[IV]的 化合物是2，5-二溴甲苯。
5. 如权利要求3所述的方法，其中反应在硫酸铜(II)的存在下进行。
6. 如权利要求3所述的方法，其中在第一步骤中2,2，2-三氟乙醇与 强碱反应形成2,2，2-三氟乙醇盐，在第二步中2,2,2-三氟乙醇盐再在含铜物质的存在下与式[IV]的2,5-二卤代甲苯反应。
7. 如权利要求3所述的方法，其中所述碱金属是金属钠。
8. 如权利要求3所述的方法，其中所述反应在非质子溶剂中进行。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述非质子溶剂是偶极非质子溶 剂或含N杂环或其混合物。
10. 如权利要求9所述的方法，其中所述偶极非质子溶剂是N,N-二 甲基甲酰胺。
11. 如权利要求3所述的方法，其中2,5-二卤代甲苯与2，2，2-三氟乙 醇之间的摩尔比包括从1:2至1:10，摩尔比优选是1:6。
全文摘要
本发明涉及制备2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯(II)的方法。化合物2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)甲苯是制药工业中有用的中间体，特别是可用作制备氟卡胺(Flecainide)和药学可接受盐的中间体。
文档编号C07C41/01GK101516817SQ200780035810
公开日2009年8月26日 申请日期2007年11月2日 优先权日2006年11月6日
发明者亚尼斯·若博格斯, 代娜·齐卡内 申请人:格林代克斯联合股份公司