一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及其中间体及中间体的合成方法

专利名称：一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及其中间体及中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种氨甲基联苯四氮唑及其盐的合成方法、及所用中间体及该 中间体的制备方法。
背景技术：
市场上较为流行的沙坦类药物，如厄贝沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦、他索沙坦、缬沙坦和洛沙坦等，均含有2-(lH-四氮唑-5-基)联苯-4'-甲基氨基的官能团。 在专利WO2007017469中，描述了 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯的盐酸 盐2与2-正丁基-3-氧代-l-氮杂螺环[4.4]壬垸-l-烯-4-酮反应制备厄贝沙坦的工 艺，其合成路线为在专利WO2005105789中，描述了利用4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯的盐酸盐2制备具有血管紧张素II的受体拮抗剂功能的新型的吡咯类衍生物， 其合成路线为专利US5187168描述了利用4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯1制备具
有血管紧张素II的受体拮抗剂功能的喹唑啉类衍生物，其合成路线为:专利US5234936描述了利用4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯1制备具 有血管紧张素II的受体拮抗剂功能的嘧啶基环烷烃衍生物，其合成路线为可见，4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯l或其盐2的用途非常广泛。至 今为止，4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯1或其盐2的合成方法有如下几种: 1、 WO2007017469其中Ri， R2可从以下基团中独立选择Cl、 Br、 (d-C4)烷烃或醇类；X 为C1、 Br、 I或三氟甲基磺酸根。该路线通过Suzuki偶联反应合成4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯1，可 能存在多种反应使得产物复杂，难以采用常规方法纯化的问题，同时存在硼酸 酯(硼酸)不易制备，反应条件苛刻的缺点。2、 WO2005105789<formula>formula see original document page 9</formula>该路线通过水解脱三苯甲基方法得到4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯 盐酸盐2，虽然路线短、收率高，但是原料需要多步反应才能合成，成本过高， 难以工业化。3、 US5336677和WO9308169该路线从2'-氰基-4-甲基联苯出发通过六步反应合成得到4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐2。存在合成线路过长，反应中需要三苯甲基保 护四氮唑基团，成本过高，难以工业化，且反应中使用了可燃、高毒、具强腐 蚀性、刺激性的水合肼。综上所述，以上文献所报道的合成路线，均存在产物难以纯化，成本较高， 制备步骤较长和生产效率较低等缺陷。因此，本领域仍需要开发操作简单、产 物易于纯化，化学收率高，制备步骤短的4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯 及其盐的合成方法。本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术产物难以纯化，成本较高， 制备步骤较长和生产效率较低等的缺陷，而提供一种操作简单，产物易于纯化， 制备步骤短，且产率较高，产物纯度高的4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯及 其盐的合成方法，以及该方法所用的中间体化合物及该中间体化合物的合成方 法。本发明制备如通式1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐的方法包括如下步骤: 有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还 原反应，即可。其中，M为H、碱金属或C3 ds的叔胺基。其中，所述的还原反应可采用在金属催化剂催化下加氢还原。所采用金属 催化剂的种类、金属催化剂的用量、反应的溶剂、氢化压力以及氢化温度以不

发明内容
破坏反应物上其它官能团为原则。优选条件为金属催化剂较佳的为Pd/C、Pt/C、 Pt(VC和Pd(OH)2/C中的一种或多种，其中Pt或Pd的质量百分比较佳的为5% 10%，最优选质量百分比10X的Pd/C。所述的金属催化剂的用量较佳的为如通 式3所示的化合物质量的5X 10X。氢化反应的绝对压力较佳的为15 150psi。氢化反应的温度较佳的为io~3crc。氢化反应的时间可以检测反应物转化率为95%或95%以上为止，较佳的为5 24小时，优选24小时。例如，本发明一较 佳实例中，所使用的催化剂为10%Pd/C;该催化剂的用量为反应物的10%重量； 反应溶剂为乙醇盐酸溶液；反应压力为20psi (绝对压力)；反应温度为室温； 反应时间为24小时。其中，所述的还原反应还可采用在其它还原试剂(如二氯化锡、三苯基磷、 锌粉和硼氢化钠等)的作用下进行还原。所采用还原剂的种类、还原剂的用量、 反应的溶剂、反应温度以不破坏反应物上其它官能团为原则。当还原剂为二氯化锡时，二氯化锡的用量较佳的为如通式3所示的化合物摩尔量的1 3倍，反 应的温度较佳的为20 8(TC;当还原剂为三苯基磷时，三苯基磷的用量较佳的为 如通式3所示的化合物摩尔量的1 5倍，反应的温度较佳的为10~30°C;当还原 剂为锌粉时，锌粉的用量较佳的为如通式3所示的化合物摩尔量的1 10倍，反 应的温度较佳的为50~100°C;当还原剂为硼氢化钠时，硼氢化钠的用量较佳的 为如通式3所示的化合物摩尔量的1~5倍，反应的温度较佳的为10 3(TC。采用 上述还原剂时，反应的时间可以检测反应物转化率为95%或95%以上为止。其中，所述的有机惰性溶剂较佳的为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、 乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选甲醇。溶 剂的用量较佳的为反应物可溶解量的10至20倍。
本发明还涉及制备如通式2所示的氨甲基联苯四氮唑盐的合成方法，其特 征在于选自下述两种方式中的任一种
(1)有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的化合物进行 还原反应，制得如通式1所示的化合物，再将该化合物盐酸、氢溴酸、硫酸、 乙酸进行酸化即可；其中，M为H、碱金属或C3 C,8的叔胺基，X为C1、 Br、 HS04或CH3C00。其中，所述的还原剂以及还原反应的条件同前述方法。其中，所述的酸化步骤中所用的酸的用量较佳的为如通式1所示的化合物摩尔量的1 5倍。所述的酸化步骤的温度较佳的为10 3(TC，时间较佳的为0.5~3小时。(2)有机惰性溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的作用下，在还原剂 的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，即可；其中，M为H、碱金属或C3 d8的叔胺基，X为C1、 Br、 HS04或CH3C00。 其中，所述的盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的用量为较佳的为如通式3所示 的化合物摩尔量的1~5倍。所述的还原剂以及还原反应的条件同前述方法。 本发明还涉及前述方法中所用的一种如通式3所示的中间体化合物。
其中，M为H、碱金属或Q Cw的叔胺基。本发明还进一步涉及该中间体化合物的合成方法，该方法可选自下述三种 方式中的任一种(1)非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如通式5所示的2-氰基-4'-取代甲基联苯与金属叠氮化物反应，即可制得到如通式3-l所示化合物；其中，Y为Cl、 Br、 I、 OMs或OTs; Ms为甲磺酰基，Ts为对甲苯磺酰基。 其中，所述的金属叠氮化物较佳的为LiN3、 NaN3、 KN3、三丁基叠氮化锡 (Bu3SnN3)、叠氮三甲基硅烷(TMSN3)、 PbN3和SnN3中的一种或多种。所述 的金属叠氮化物的用量较佳的为如通式5所示的化合物的摩尔量的2-10倍，更 佳的为2~5倍。所述的路易斯酸较佳的选自氯化铵、氯化锌、无水溴化锌、二 甲基氧化锡、二丁基氧化锡、氯化锂、三乙胺盐酸盐、三乙胺乙酸盐、三氯化 铝、二异丁基氟化铵、四丁基氟化胺、四丁基溴化胺和三丁基氯化锡中的一种 或多种。所述的路易斯酸的用量为如通式5所示的化合物摩尔量的2~5倍。所 述的反应的温度较佳的为80~140°C。所述的反应的时间可以检测反应物转化率 为95%或95%以上为止，较佳的为5 30小时。所述的非质子性溶剂较佳的选自 苯类、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中一 种或多种。(2)非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如通式4所示的2-氰基-4'-叠氮甲基联苯与金属叠氮化物反应，即可制得到如通式3-l所示化合物；<formula>formula see original document page 14</formula>其中，所述的金属叠氮化物的用量较佳的为如通式4所示的化合物的摩尔 量的i-10倍，更佳的为2 5倍。其他各实验条件同前述方式(1)中的各条件。(3)有机惰性溶剂中，将如通式3-1所示的的化合物，与碱金属的碱或C3~C18 的叔胺反应，即可制得到如通式3-2所示化合物；<formula>formula see original document page 14</formula>其中，M'为碱金属或C3 ds的叔胺基。其中，所述的碱金属的碱或C3 Qs的叔胺的用量较佳的为如通式3-1所示 的化合物的摩尔量的1~5倍。所述的反应的温度较佳的为10 3(TC。所述的反应 的时间较佳的为0.5~10小时。所述的有机惰性溶剂较佳的选自苯类、醚类、醇 类、二氯甲烷、三氯甲烷、酯类和垸烃类中一种或多种。本发明中，所述室温为10~30°C。所述的检测反应物转化率的检测方法可为 本领域常规方法，如TLC (薄层层析色谱)、HPLC (高效液相色谱)和GC (气 相色谱)等。本发明中，所述的如通式5所示的2-氰基-4'-取代甲基联苯，当Y为C1， Br， I时可通过市售可得；当Y为OMs和OTs时，可由2-氰基-4'-羟甲基联苯与 1-1.5倍的甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯在10 3(TC下反应0.5~3小时制备。化合物4
合成可参见文献(Ashton， Wallace T. etc.; J. Med. Chem.; EN; 36; 5; 1993; 591-609)。其他所用试剂及原料除特别说明外均市售可得。本发明的积极进步效果在于本发明所提供的方法原料来源广泛，价格便 宜，合成步骤操作简单，反应条件温和，产物易于纯化，产物纯度可达99.5%。 所提供的合成路线总收率高，不仅适合于实验室小规模制备，也适于大规模工 业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所 述的实施例范围之中。 实施例1 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(13.0g， 0.20 mol)、氯化锂(8.48 g， 0.20mol)加入到110mL 二甲基亚砜(DMSO)中，于 108-112。C下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为95%时停止反应 (24~26h),加水100mL，加20wt^氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲 苯(2x20 mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯 (3x100 mL)萃取，加水Gx50mL)，饱和食盐水(1x50 mL)洗涤，无水MgS04 干燥、过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。NMR(300顧z, CDC13): S 8.0 - 7.19 (m, 8H), 4.39 (s, 2H); ESI-MS w/z 278.1 (M + H)+。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入150 mL四氢呋 喃，水(150ml),分批加入三苯基磷(11.60 g, 0.04mol)， l(TC下反应，以HPLC
检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为98%时停止反应，之后过 滤、滤饼用30 mL四氢呋喃洗涤，滤液浓縮去除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃 取(3xl00mL)，干燥，浓縮得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯9.0g，收率 为89.6 %，产物纯度99.5%。 实施例2 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(13.0g， 0.20 mol)、氯化锂(8.48 g， 0.20mol)加入到110mL 二甲基亚砜(DMSO)中，于 108-112。C下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为99%时停止反应 (24 26h)，加水100mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50 mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、 过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入150rnL四氢呋 喃，水(150ml),分批加入三苯基磷(23.20g,0.08mo1)， 2(TC下反应，以HPLC 检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为95%时停止反应，之后过 滤、滤饼用30 mL四氢呋喃洗涤，滤液浓缩去除四氢呋喃后，加入乙酸乙酯萃 取(3xl00mL)，干燥，浓縮得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯9.1g，收率 为90°/。，产物纯度99.5%。 实施例3 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(13.0g， 0.20 mol)、氯化锂(8.48 g， 0.20 mol)加入到110 mL 二甲基亚砜(DMSO)中，于 12(TC下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为97%时停止反应
(24~26h)，加水100mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20 mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50 mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、 过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入150 mL四氢呋 喃，水(150ml)，分批加入三苯基磷(52.0g,0.2mo1)，室温(30°C)下反应， 以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为98%时停止反应， 之后过滤、滤饼用30 mL四氢呋喃洗涤，滤液浓縮去除四氢呋喃后，加入乙酸 乙酯萃取(3x100mL)，干燥，浓縮柱层析得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联 苯8.9g，收率为89%，产物纯度99.5%。 实施例4 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(1084 g, 4.0 mol)、叠氮化钠(1300 g， 20 mol)、 四丁基溴化胺(6447 g, 20 mol)加入到11.0L 二甲基甲酰胺(DMF)中，于 8(TC下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为96%时停止反应 (24~26h)，加水10.0L，用盐酸调至pH小于2，用乙酸乙酯(3xlOL)萃取， 有机层合并后，分别用水(3x5L)，饱和食盐水(lx5L)洗涤，无水MgS04干 燥，过滤，减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯1002g， 收率为90%。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(1002g， 3.6 mol)中加入30.0 L甲醇，1.0 L 36.5%盐酸，于108 g 10wt。/。的Pd/C和室温 U5。C)， 20Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四 氮唑-5-基)联苯转化率为96%时停止反应，之后过滤，滤液浓缩得4'-氨基甲基
-2-(冚-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐885 8，收率为77%，产物纯度99.5%。 实施例5 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(1084 g， 4.0 mol)、叠氮化钠(1300 g, 20 mol)、 加入到11.0LDMF中反应2h后，加入三丁基氯化锡(6515 g， 20mol)于140°C 下继续反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为97%时停止反应 (24~26h)，加水10.0L，用盐酸调至pH小于2，用乙酸乙酯(3xl0L)萃取， 有机层合并后，分别用水(3x5L)，饱和食盐水(lx5L)洗涤，无水MgS04干 燥，过滤，减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯1002g， 收率为90%。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(1002g， 3.6mol)中加入30.0L甲醇，L0L36.5。/。盐酸，于50.1 g 10wt。/。的Pd/C和室温 (15°C)， 60Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四 氮唑-5-基)联苯转化率为97%时停止反应，之后过滤，滤液浓缩得4'-氨基甲基 -2-(冚-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐885 g，收率为77%，产物纯度99.5%。 实施例6 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-氯甲基联苯(91.1 g， 0.4moD、叠氮化锂(58.8g， 1.2mol)、 氯化锌(163.6 g， 1.2 mol)加入到1.10 L 二甲基乙酰胺中，于108-112。C下反 应，以HPLC检测2-氰基-4'-氯甲基联苯转化率为98。/。时停止反应(24 26h)， 加水1.0L，加20X氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x200 mL) 萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3xl.0L)萃取， 加水(3x500 mL)，饱和食盐水(1x500 mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、 减压浓缩后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯96.5 g，收率为87 %。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(96.5g， 0.348 mol)中加入4.0 L乙醇，100 mL 36.5%盐酸，于9.65 g 10wt。/o的Pd/C和 室温(25'C)， 15Psi(绝对压力下)下氢化，以1^1^检测4'-叠氮基甲基-2-(111-四氮唑-5-基)联苯转化率为97%时停止反应，之后过滤、滤饼用50 mL乙醇洗涤， 滤液浓縮去除200mL的乙醇后降温至0-5"C，搅拌2 h，过滤，滤饼加50mL乙 醇洗涤，干燥得80.1 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐，收率 80.1%，产物纯度99.5%。实施例7 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、三丁基叠氮化锡(26.6 g， 0.08mol)、氯化铵(4.28g， 0.08mol)加入到110mL苯中，于108-112。C下反 应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为98。/。时停止反应(24 26h)， 加水100mL，加20^氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20mL) 萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃 取，加水(3x50mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、 减压浓缩后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯10.0 g，收率为 90.2%。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(10.0g， 0.036mol)中加入300mL乙酸乙酯，0.8 g5wt。/。的Pd/C在室温(25°C)， 25 Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转 化率为97%时停止反应，之后过滤，滤饼用30 mL乙酸乙酯洗涤，冰水冷却下 lOmL浓盐酸滴加到滤液中。室温下搅拌2h，过滤，滤饼加50乙酸乙酯洗涤，
干燥得7.4 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐，收率为73%,产物纯 度99.5%。实施例8 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-碘甲基联苯(12.76 g， 0.04 mol)、叠氮三甲基硅烷(13.8 g， 0.12mol)、二甲基氧化锡(19.7 g，0.12 mol)加入到110 mLDMF中，于108-112°C 下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-碘甲基联苯转化率为98。/。时停止反应(24 26h)， 加水100mL，加20X氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20mL) 萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃 取，加水(3x50mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、 减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入300mL 乙醇，二氯化锡(7.6 g, 0.04 mol)在6(TC下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基 -2-(旧-四氮唑-5-基)联苯转化率为97。/。时(24h)停止反应，之后过滤、加入10mL 浓盐酸，室温下搅拌2.0 h，过滤、滤饼用30 mL乙醇洗涤，滤液浓縮去除250 mL 乙醇后降温至0-5。C，搅拌2h，过滤，滤饼加50乙醇洗涤，干燥得8.1g4'-氨 基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐8.5g。收率为74%，产物纯度99.5%。 实施例9 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-碘甲基联苯(12.76 g， 0.04 mol)、叠氮三甲基硅垸(13.8 g， 0.12mol)、二甲基氧化锡(19.7 g， 0.12 mol)加入到110 mL DMF中，于108-112°C 下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-碘甲基联苯转化率为98%时停止反应(24~26 h), 加水100mL，加20X氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20mL) 萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100mL)萃
取，加水(3x50mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、 减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入300mL乙醇， 二氯化锡(15.17 g， 0.08 mol)在8(TC下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-鹏J^基滩—雜4t^OT4NU24 h)停颠無一^3iM^——駄 Li3mL浓 盐酸，室温下搅拌2.0h，过滤、滤饼用30mL乙醇洗涤，滤液浓縮去除250mL 乙醇后降温至0-5。C，搅拌2h，过滤，滤饼加50乙醇洗涤，干燥得8.1g4'-氨 基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐。收率为74%，产物纯度99.5%。 实施例10 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-碘甲基联苯(12.76 g， 0.04 mol)、叠氮三甲基硅烷(13.8 g， 0.12mol)、二甲基氧化锡(19.7 g，0.12 mol)加入到110 mL DMF中，于108-112°C 下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-碘甲基联苯转化率为98。/。时停止反应(24 26h)， 加水100mL，加20X氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯(2x20 mL) 萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100mL)萃 取，加水(3x50 mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、 减压浓缩后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯C0.04mo1)中加入300mL甲醇， 二氯化锡(22.75 g, 0.12 mol)在室温20。C，加热回流下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为97Q/。时(24 h)停止反应，之后过 滤、加入10mL浓盐酸，室温下搅拌2.0h，过滤、滤饼用30mL甲醇洗涤，滤 液浓縮去除250mL甲醇后降温至0-5'C，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤， 干燥得8.1g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基滩苯盐酸盐8.5g。收率为74%，产
物纯度99.5%。实施例11 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐依次将甲磺酸(2'-氰基联苯)-4-甲基酯(11.49 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(9.8 g， 0.20 mol)、无水溴化锌(45.04 g， 0.36mol)加入到110 mL甲苯中，于108-110°C ;鹏4鹏G—翻稱 (2丄縫,-4^ 1^^ ^8%^^真 (24~26h)，加水100mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，分层，分离 得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随 后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，饱和食盐水(1x50 mL) 洗涤，无水MgS04干燥、过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮 唑-5-基)联苯。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入锌粉(26.0 g， 0.4 mol) ,30 mL冰醋酸，300mL甲醇，5(TC下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基 -2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为97。/。时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲 醇洗涤，浓縮去除大部分甲醇和乙酸后降温至0-5°。，加入100mL甲醇，搅拌 2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.6 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基) 联苯乙酸盐8.9。收率为71%，产物纯度99.5%。 实施例12 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84g， 0.04mol)、叠氮化钠(13.0g， 0.20 mol)、氯化锂(8.48 g， 0.20 mol)加入到110 mL 二甲基亚砜(DMSO)中，于 12(TC下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为98%时停止反应 (24 26h)，加水100mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20 mL)萃取,分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，加水(3x50mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、 过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入锌粉(2.60 g, 0.04 mol) ,30mL冰醋酸，300mL甲醇，IO(TC下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基 -2-( 1H- 4萄联雜麟—^7%##^^^^ ^#^04^—単 醇洗涤，浓縮去除大部分甲醇和乙酸后降温至0-5'C，加入100mL甲醇，搅拌 2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.6 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基) 联苯乙酸盐8.9。收率为71%，产物纯度99.5%。 实施例13 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯乙酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(13.0g， 0.20 mol)、氯化锂(8.48 g， 0.20 mol)加入到U0mL 二甲基亚砜(DMSO)中，于 12(TC下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为98%时停止反应 (24~26h)，加水100mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、 过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入锌粉(13.0 g， 0.2 mol) ，30mL冰醋酸，300mL甲醇，60。C下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基 -2-(111-四氮唑-5-基)联苯转化率为97%时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲 醇洗涤，浓縮去除大部分甲醇和乙酸后降温至0-5"C，加入100mL甲醇，搅拌 2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.6 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基) 联苯乙酸盐8.6。收率为70%，产物纯度99.5°/0。
实施例14 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐依次将对甲苯磺酸(2'-氰基联苯)-4-甲基酯(14.53 g， 0.04 mol)、叠氮化钠 (9.8 g， 0.20 mol)、三乙胺盐酸盐(27.5 g， 0.20 mol)加入到110 mL 二甲苯 中，于108-11(TC下反应，以TLC检测对甲苯磺酸(2'-氰基联苯)-4-甲基酯转化率 为98%时停止反应(24~26 h)，加水100 mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值 大于8，分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸 调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，饱和食 盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮 基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯中加入300 mL甲醇，15mL20X硫酸溶液，于1.0 g 10wt。/o的Pd/C和室温(25°C)， 100Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转 化率为97%时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤，滤液浓縮去除250 mL的甲醇后降温至0-5"C，搅拌2h，过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得9.9 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐，收率为71 %,产物纯度99.5%。 实施例15 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化钾(6.48 g， 0.08 mol)、三氯化铝(26.67 g， 0.20mol)加入到110 mL四氢呋喃中，于回流下反 应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为98。/。时停止反应(24~26h)， 加水100mL，加20X氢氧化钠水溶液至pH值大于8，减压浓縮掉大部分四氢 呋喃，加入50ml甲苯，分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离得 到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100mL)萃取，加水(3x50
mL)，饱和食盐水(1x50 mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、减压浓缩后得 油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮挫-5-基)联苯9.7 g,收率为87.5 %。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(9.7 g， 0.035 mol)中加入300mLN,N-二甲基乙酰胺，15mL20M硫酸溶液，于0.97 g 10wt。/。的Pt/C和室温(l(TC)， 150Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为97。/。时停止反应，之后过滤，滤饼 用30 mL N,N-二甲基乙酰胺洗涤，滤液减压浓縮去除250 mL的N，N-二甲基乙 酰胺后降温至0-5。C，搅拌2h，过滤，滤饼加50mL乙醇洗涤，干燥得8.2g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯硫酸盐10.82g。收率为88.5 %，产物纯度 99.5%。实施例16 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯氢溴酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化铅(29.88 g， 0.12 11101)、四丁基氟化胺(52.2§，0.2011101)加入到110 mL 二氧六环中，于100-102°C 下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为98%时停止反应(24 26 h)， 加水IOO mL，加20X氢氧化钾水溶液至pH值大于8，减压浓縮掉大部分二氧 六环，加入50mL甲苯。分层，分离得到得水相用20mL甲苯萃取一次，分离 得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3><50 mL)，饱和食盐水(1x50 mL)洗涤，无水MgS04干燥、过滤、减压浓縮后得 油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯9.7g，收率为87.5%。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(9.7 g， 0.035 mol)中加入300 mL乙醇，15 mL 40%氢溴酸溶液，于0.97 g 10wt。/o的 Pd(OH)2/C和室温(20°C)， 50 Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠
氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为97o/。时停止反应，之后过滤，滤饼用 30mL乙醇洗涤，滤液浓縮去除250mL的乙醇后降温至0-5t:，搅拌2h，过滤， 滤饼加50乙醇洗涤，干燥得10.3 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯氢溴酸 盐。收率为88.8%，产物纯度99.5%。 实施例17 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化锡(25.6 g， 0.16 mol)、三乙胺乙酸盐(19.34g， 0.12mol)加入到110mL甲苯中，于108-1 IO'C 下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为99。/。时停止反应G0 32h)， 加水100mL,加20。/6氢氧化钠水溶液至pH值大于8，分层，分离得到得水相 用20mL甲苯萃取一次，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙 酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，饱和食盐水(1x50 mL)洗涤，无水 MgS04干燥、过滤、减压浓缩后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联 苯9,2g，收率为83%。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(9.2g， 0.033 mol)中加入300 mL乙醇，15 mL浓盐酸酸溶液，于0.92 g 10wt。/。的Pt02/C 和室温(30。C)， 120PsK绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(111-四氮唑-5-基)联苯转化率为97%时停止反应，之后过滤，滤饼用30 mL乙醇洗涤， 滤液浓縮去除250mL的乙醇后降温至0-5。C，搅拌2 h，过滤，滤饼加50mL乙 醇洗涤,干燥得8.4 g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐，收率为88.4 %， 产物纯度99.5%。实施例18 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(9.8 g， 0.20mol)、 二丁基氧化锡(19.91 g， 0.08 mol)加入到110 mLN,N-二甲基乙酰胺中， 于108-110'C下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为％%时停止 反应(24 26h)，加水100 mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，用(3x50 mL)甲苯萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50 mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、 过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯10.5 g，收率 为94 0/0。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入50 mL甲醇，200 mL四氢呋喃。冰水冷却下，分批加入硼氢化钠(1.52g,0.04mo1),室温(l(TC) 下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为97%时 停止反应，之后过滤，50mL四氢呋喃洗涤滤饼。滤液冷却后加入30mL浓盐酸， 室温下搅拌0.5h。滤液浓縮去除溶剂后，加入70mL甲醇降温至0-5'C，搅拌2 h， 过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.4g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐 酸盐。收率为76.9%，产物纯度99.5%。 实施例19 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-溴甲基联苯(10.84 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(9.8 g， 0.20 mol)、 二丁基氧化锡(19.91 g， 0,08 mol)加入到110 mLN,N-二甲基乙酰胺中， 于108-ll(TC下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-溴甲基联苯转化率为％%时停止 反应(24~26 h)，加水100 mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，用(3x50 mL)甲苯萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3x100 mL)萃取，加水(3x50mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、 过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯10.5 g，收率
为94%。在4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(0.04mol)中加入50mL甲醇， 200mL四氢呋喃。冰水冷却下，分批加入硼氢化钠(7.6g,0.2mo1)，室温(30°C) 下反应，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯转化率为97%时 停止反应，之过滤，50mL四氢呋喃洗涤滤饼。滤液冷却后加入30mL浓盐酸， 室温下搅拌0.5h。滤液浓縮去除溶剂后，加入70mL甲醇降温至0-5°C，搅拌2 h， 过滤，滤饼加50甲醇洗涤，干燥得8.5g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐 酸盐。收率为77%，产物纯度99.5%。 实施例20 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-氰基-4'-叠氮基甲基联苯(9.36 g， 0.04 mol)、叠氮化钠(5.2 g， 0.08 mol)、二异丁基氟化铵(11.92g，0.08 mol)加入到110mL苯中，于108-112°C 下反应，以HPLC检测2-氰基-4'-叠氮基甲基联苯转化率为96%时停止反应 (24~26h)，加水100mL，加20%氢氧化钠水溶液至pH值大于8，之后用甲苯 (2x20 mL)萃取，分离得到的水相用盐酸调至pH小于2，随后用乙酸乙酯(3xl00 mL)萃取，加水(3x50mL)，饱和食盐水(lx50mL)洗涤，无水MgS04干燥、 过滤、减压浓縮后得油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯10.5g，收率 为94.0%。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯(10.5 g， 0.038 mol)中加入300mL乙酸乙酯，0.8 g 5wt。/。的Pd/C在室温(25°C)， 25 Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基滩苯转 化率为97%时停止反应，之后过滤，滤饼用30 mL乙酸乙酯洗涤，冰水冷却下 lOmL浓盐酸滴加到滤液中。室温下搅拌2h，过滤，滤饼加50mL乙酸乙酯洗
涤，干燥得7.4 g4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐7.4 g。收率为72%， 产物纯度99.5%。实施例21 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯三甲胺盐依次将2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯(11.09 g， 0.04 mol)、三甲胺 (5.72 g, 0.08 mol)、加入到100 mL苯中，于10。C下反应，以HPLC检测2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯转化率为 96%时停止反应 (2h)，减压浓縮后得 油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯三甲胺盐12.78 g，收率为95.0%。^ NMR(300 MHz, CDC13): S 7.7 - 7.11 (m, 8H), 4.26 (s， 2H), 2.3 (s, 9H); ESI-MS w/z 278.1 (M + H—Me3N)+。在上述制备得到的油状物4'-叠氮基甲基-2-(lH-四氮挫-5-基)联苯三甲胺 (12.78 g， 0,038 mol)中加入300 mL乙酸乙酯，0.8 g 5wt。/o的Pd/C在室温 (25°C)， 80Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测4'-叠氮基甲基-2-(lH-四 氮唑-5-基)联苯三甲胺转化率为97%时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙酸 乙酯洗涤，滤液浓縮至干得7.4 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯三甲胺盐 8.55 g。收率为73%，产物纯度99.5%。JH雨R(300 MHz， CDC13): 5 8,2 - 7.1 (m, 8H), 4.37 (s， 2H)， 3.2 (brs, 2H)， 2.3 (s， 9H); ESI掘附/z 252.1 (M + H—Me3N)+。 实施例22 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯(11.09 g， 0.04 mol)、氢氧化 钠(1.6 g， 0.04 mol)、加入到200mL乙醇中，于20。C下反应，以HPLC检测 2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯转化率为99%时停止反应，制得2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯钠盐。NMR(300 MHz, D20): S 7.8 - 7.14 (m， 8H), 4.27 (s， 2H); ESI-MS附/z 300.1
(M + Na)十。在上述钠盐中加入1.1g5。/。的Pd/C在室温(25°C)， 25Psi (绝对压力下) 下氢化，以HPLC检测2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯钠盐转化率为99% 时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL乙醇洗涤。冰水冷却下10mL浓盐酸滴 加到滤液中。室温下搅拌2h，冷却到0'C析晶lh，过滤，滤饼加50mL乙醇洗 涤，干燥得4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐9.2 g，收率为80%，产 物纯度99.6%。实施例23 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐依次将2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯(11.09 g， 0.04 mol)、三乙基 胺(37g， 0.20mol)、加入到150mL 二氯甲烷中，于3(TC下反应，以HPLC检 测2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯转化率为97%时停止反应，浓縮至干得 到2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯三乙基胺盐。JH丽R(300 MHz, CDC13): S 7.7 — 7.11 (m, 8H)， 4.26 (s, 2H)， 2.95 (m， 6H)， 1.11 (m, 9H); ESI-MS附/z 278.1 (M + H_Et3N)+。再加入180mL甲醇，30mL浓盐酸，1.1 g 5wty。的Pd/C在室温(30。C)， 50Psi (绝对压力下)下氢化，以HPLC检测2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基 联苯三丁基胺盐转化率为97%时停止反应，之后过滤，滤饼用30mL甲醇洗涤， 滤液浓縮得7.4 g 4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯盐酸盐9.5 g，收率为83%， 产物纯度99.7%。实施例24 4，-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯三环己基胺盐依次将2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯(11.09 g， 0.04 mol)、三环己 基胺(21.1g， 0.08 mol)、加入到150mL乙酸乙酯中，于30。C下反应，以HPLC
检测2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯转化率为95%时停止反应，制得 2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯三环己基胺盐。lH NMR(300 MHz, CDC13): S 7.8 - 7,14 (m, 8H)， 4.27 (s， 2H)， 2.56 (m， 3H)， 1.32-1.78 (m， 30H); ESI-MS m/z 278.1 (M + H—Cy3N)+。加入UglOwt。/。的Pd/C在室温GO。C)， 40Psi (绝对压力下)下氢化，以 HPLC检测2-(lH-四氮唑-5-基)-4'-叠氮基甲基联苯三环己基胺盐转化率为95%时 停止反应，之后过滤，滤饼用2*3011^乙酸乙酯洗涤两次，滤液浓缩得7.4§4'-氨基甲基-2-(lH-四氮唑-5-基)联苯三环己基胺盐15.5g，收率为75%，产物纯度 99.8%。
权利要求
1、一种如通式1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐的合成方法，其特征在于包括如下步骤有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，即可；其中，M为H、碱金属或C3～C18的叔胺基。
2、 一种如通式2所示的氨甲基联苯四氮唑盐的合成方法，其特征在于选自 下述两种方式中的任一种(1)有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的化合物进行 还原反应，制得如通式1所示的化合物，再将该化合物用盐酸、氢溴酸、硫 酸或乙酸进行酸化即可；<formula>formula see original document page 2</formula> 2(2)有机惰性溶剂中，在盐酸、氢溴酸、硫酸或乙酸的作用下，在还原剂 的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，即可；<formula>formula see original document page 2</formula>其中，M为H、碱金属或C3 ds的叔胺基，X为Cl、 Br、 HS04或CH3COO。
3、如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的还原剂为氢气、 二氯化锡、三苯基磷、锌粉或硼氢化钠。
4、 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于当还原剂为氢气时， 反应物中还加入金属催化剂；所述的金属催化剂为Pd/C、 Pt/C、 Pt02/C和 Pd(OH)2/C中的一种或多种。
5、 如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述的金属催化剂的用量 为如通式3所示的化合物质量的5% 10%。
6、 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于当还原剂为氢气时， 所述的还原反应的绝对压力为15 150psi。
7、 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于当还原剂为氢气时， 所述的还原反应的温度为10~30°C。
8、 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于-当还原剂为二氯化锡时，二氯化锡的用量为如通式3所示的化合物摩尔量的 1~3倍，反应的温度为20 80'C;当还原剂为三苯基磷时，三苯基磷的用量为如通式3所示的化合物摩尔量的 1~5倍，反应的温度为10~30°C;当还原剂为锌粉时，锌粉的用量为如通式3所示的化合物摩尔量的1~10 倍，反应的温度为50 10(TC;当还原剂为硼氢化钠时，硼氢化钠的用量为如通式3所示的化合物摩尔量的 1 5倍，反应的温度为10~30°C。
9、 如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于所述的有机惰性溶剂 溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种。
10、 如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的盐酸、氢溴酸、　硫酸或乙酸的用量为较佳的为如通式1或3所示的化合物摩尔量的1~5倍。
11、 一种如通式3所示的中间体化合物；其中，M为H、碱金属或C3 Q8的叔胺基。
12、 一种如权利要求11所述的如通式3所示化合物的合成方法，其特征在 于选自下述三种方式中的任一种(1)非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如通式5所示的2-氰基-4'-取代甲基联苯与金属叠氮化物反应，即可制得到如通式3-l所示化合物；其中，Y为C1、 Br、 I、 OMs或OTs; Ms为甲磺酰基，Ts为对甲苯磺酰基； (2)非质子性溶剂中，在路易斯酸的作用下，将如通式4所示的2-氰基-4'-叠氮甲基联苯与金属叠氮化物反应，即可制得到如通式3-l所示化合物；(3)有机惰性溶剂中，将如通式3-l所示的的化合物，与碱金属的碱或C3~C18 的叔胺反应，即可制得到如通式3-2所示化合物；其中，M'为碱金属或Q d8的叔胺基。
13、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的金属叠氮化物为LiN3、 NaN3、 KN3、 PbN3、三丁基叠氮化锡、叠氮三甲 基硅烷、SnNg中的一种或多种。
14、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的金属叠氮化物的用量为如通式5或4所示的化合物的摩尔量的2 5倍。
15、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的路易斯酸选自氯化铵、氯化锌、无水溴化锌、二甲基氧化锡、二丁基氧 化锡、氯化锂、三乙胺盐酸盐、三乙胺乙酸盐、三氯化铝、二异丁基氟化铵、 四丁基氟化胺、四丁基溴化胺和三丁基氯化锡中的一种或多种。
16、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的路易斯酸的用量为如通式5或4所示的化合物摩尔量的2~5倍。
17、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的反应的温度为80~140°C。
18、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(1)或(2)中， 所述的非质子性溶剂选自苯类、四氢呋喃、二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲 酰胺和二甲基乙酰胺中一种或多种。
19、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(3)中，所述的 碱金属的碱或C3 Q8的叔胺的用量为如通式3-1所示的化合物的摩尔量的1 5 倍。
20、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(3)中，所述的 反应的温度为10 30°C。
21、 如权利要求12所述的合成方法，其特征在于方式(3)中，所述的有机惰性溶剂选自苯类、醚类、醇类、二氯甲垸、三氯甲烷、酯类和烷烃类中 一种或多种。
22、 如权利要求1、 2和12中任一项所述的合成方法，其特征在于所述 的反应的时间以检测反应物转化率为95%或95%以上为止。
全文摘要
本发明公开了一种如通式1所示的氨甲基联苯四氮唑或其盐，以及如通式2所示的盐的合成方法有机惰性溶剂中，在还原剂的作用下，将如通式3所示的中间体化合物进行还原反应，即可制得氨甲基联苯四氮唑或其盐(通式1)，之后进行酸化，即可制得其盐(通式2)；或者将如通式3所示的中间体化合物在酸性条件下进行还原反应即可直接制得其盐(通式2)；其中，M为H、碱金属或C₃～C₁₈的叔胺盐，X为Cl、Br、HSO₄或CH₃COO。本发明还公开了如通式3所示的中间体化合物及其制备方法。本发明的方法原料来源广泛，价格便宜，合成步骤操作简单，反应条件温和，产物易于纯化，产物纯度可达99.5％，总收率高，不仅适合于实验室小规模制备，也适于大规模工业化生产。
文档编号C07D257/00GK101397277SQ20081003253
公开日2009年4月1日 申请日期2008年1月10日 优先权日2008年1月10日
发明者包美君, 彭烨城, 潘强彪, 萍 王, 邹本立 申请人:联化科技股份有限公司