专利名称：(+)-生物素及其衍生物的合成方法
技术领域：
本发明属有机化学技术领域，具体涉及如式I所示的(+)-生物素及其衍生物的合成方法。(+)-生物素(I ， a = 4)，又名维生素H或辅酶R，属于水溶性B族维生素，广泛应 用于医药、饲料、生物技术等行业。(+)-生物素的合成最早由美国专利2489235、 2489238 描述，采用双苄生物素(11， a = 4， R为一C02H)在48%氢溴酸中回流脱苄得到(+)-生物素。后来的美国专利4877882、欧洲专利2732270、英国专利3740416等均描述了类 似的脱苄方法制备(+)-生物素。但此法存在的缺点在于(+)-生物素的收率只有30~40%，有 30%左右的产物为单苄生物素，另外30%左右的产物为开环产物(2& 3& 45>5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸，这些副产物均需经过繁琐的再处理才能转化为所需的(+)-生物素，从 而造成操作繁琐，成本高昂。美国专利4537973、日本专利45077和欧洲专利36030描述 了以甲磺酸代替48%氢溴酸进行脱苄的方法，但此法反应条件要求高，副反应多，产物分 离困难。中国专利02111173.1描述了在48%氢溴酸和有机溶剂的混合体系中回流完全脱 苄、开环，再用双光气或三光气关环得到(+)-生物素的方法，此法收率达卯％左右，但存 在双光气或三光气用量大，反应时间长等缺点。本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便的高收率，高纯度的(+)-生物素及 其衍生物(I )的工业化合成方法。本发明将双苄生物素及其衍生物II在酸(脱苄/开环试剂)作用下在有机溶剂中脱苄、 开环，再在活性碳催化下在无机碱溶液和有机溶剂中关环， 一锅反应得(+)-生物素及其衍 生物I ，收率>90%。其合成路线如下HN背景技术发明内容OBnNNBn 酸<formula>formula see original document page 4</formula>H2N NH2双光气或三光气<formula>formula see original document page 4</formula>式中R为—C02H， 一C02R1， —CN， Ri为C广C6烷基，C广C6环烷基，C广C6烯基，芳 基或取代芳基，苄基或取代苄基。本发明中，脱苄/开环所用试剂为各种强酸，如氢溴酸，氢碘酸，盐酸，高氯酸等，脱节/开环反应所用的有机溶剂是各种芳香烃类，如二取代苯，三取代苯，硝基苯，或其中几种的混和物，脱苄/开环反应中，化合物II与酸的物料比为1: 4~15 (w/v)，反应温度是 120~150°C，反应时间是4 60h。本发明中，关环过程中的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲酯碳酸酯(三光气)，化合物II与环化试剂的摩尔比为1: 1.1~8。关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物II与催化剂的摩尔比为1~2: 1。关环过程中所使用的无机碱溶液为5~30% 的氢氧化钠或氢氧化钾溶液，所使用的有机溶剂是四氢呋喃，二噁垸，苯甲醚，甲苯或二 甲苯等。关环反应温度为5 50'C，反应时间为3 12小时反应即可完成。本发明反应条件温和，操作简便，总收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。 实施例1将5-[(3aS， 4& 60^)-1，3-二苄基-2-氧代六氢-1//-噻吩并[3,4-^]咪唑-5-基]戊酸 节酯(10.0g， 19.4mmo1)、 48%氢溴酸(50mL)和二甲苯(50mL)置于反应瓶中，搅拌 回流24h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓縮至20mL后，加入10%氢氧化钠 水溶液调节pHz12，将所得溶液滴加至双光气(2.28 mL， 19.4mmo1)、活性炭(O.lg) 和苯甲醚G0mL)的混合物中，于室温搅拌反应3h。过滤，减压回收苯甲醚，水层用浓 盐酸调节pH二1 2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I (a=4， 4.7g， 90%)， m.p.: 230~231°C， [a]D20=+90.7 (c 1.0， O.lMNaOH)。 IR (KBr) :v=3308， 2967， 1941， 1707， 1480， 1318， 1202， 1154， 1098cm-1. iHNMR (DMSO-t4) :5=1.30~1.63 (m， 6H， 3><CH2)， 2.20 (t， 2H， —CH2C02H)， 2.58 (d， 1H， C6。一H)， 2.82 (dd， 1H， C^—H)， 3.07~3.12 (m， 1H， C4l8—H)， 4.11~4.15 (m， 1H， C3a—H)， 4.28-4.32 (m， 1H， C6a—H)， 6.34 (s， 1H， N丄一H)， 6.41 (s， 1H，N广H), 11.96 (brs， 1 H， 一C02H) ppm。ESI國MS: 267 (M+Na+)。实施例2将5-[(3aS， 4S, 60/ )-1,3-二苄基-2-氧代六氢-1//-噻吩并[3,4-《咪唑-5-基]戊酸 (10.0g， 23.6mmo1)、 48%氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)置于反应瓶中，搅拌回流 20h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓縮至25 mL后，加入10%氢氧化钠水溶 液调节pH: 12，将所得溶液滴加至三光气(5.6 g， 18.9mmo1)、活性炭(0.1 g)和甲苯(30 mL)的混合物中，于室温搅拌反应5h。过滤，减压回收甲苯，水层用浓盐酸调节pH-l 2， 析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I (a=4， 5.3g， 92%)， m.p.: 230.5~231.5°C， [a]D20=+91 (c 1.0， O.lMNaOH)。 IR， 'HNMR和MS谱与实施例1 一致。
权利要求
1、一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法，该化合物的结构式如下式(I)所示其特征在于将双苄生物素及其衍生物(II)在作为脱苄/开环试剂的强酸作用下，在有机溶剂中脱苄、开环；再在活性碳催化下，在无机碱溶液和有机溶剂中关环，一锅反应得(+)-生物素及其衍生物(I)，化合物(II)的结构式如下所示式中R为-CO2H，-CO2R1或者-CN，R1为C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C2～C6烯基，芳基或取代芳基，或者苄基或取代苄基；其中脱苄/开环反应中，化合物(II)与强酸的物料比为1∶4～15w/v，脱苄/开环反应温度是120～150℃，反应时间是4～60h；脱苄/开环反应所用的有机溶剂是芳香烃类；关环的环化试剂为氯甲酸三氯甲酯或双三氯甲酯碳酸酯，化合物II与环化试剂的摩尔比为1∶1.1～8；关环过程中所使用的催化剂为活性炭，化合物II与催化剂的摩尔比为1～2∶1；关环反应温度为5-50℃，反应时间3-12小时。
2、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所用的强酸为氢溴酸，氢碘酸，盐酸或 高氯酸。
3、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的无机碱溶液为5~30 %的氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
4、 如权利要求1所述的合成方法，其特征在于关环过程中所使用的有机溶剂是四氢呋 喃，二噁垸，苯甲醚，甲苯或二甲苯。BnN
全文摘要
本发明属于有机化学技术领域，具体为一种(+)-生物素及其衍生物的合成方法。此方法将双苄生物素及其衍生物II在酸作用下脱苄、开环，再在活性碳催化下关环得(+)-生物素及其衍生物。本发明反应条件温和，操作简单，总收率高，适合工业化生产。
文档编号C07D495/00GK101215291SQ20081003250
公开日2008年7月9日 申请日期2008年1月10日 优先权日2008年1月10日
发明者戴惠芳, 非 熊, 陈芬儿, 建 黄 申请人:复旦大学